近年来，随着人类生活环境的变化，呼吸道过敏性疾病，如过敏性鼻炎、婴幼儿喘息、过敏性哮喘等的发病率不断上升，影响儿童的生活质量，为家庭、社会带来沉重的负担。微生物感染，如病毒、细菌、支原体/衣原体、真菌、寄生虫等感染，均能通过免疫机制来调节呼吸道过敏性疾病的发生、发展。为加强理解呼吸道过敏与微生物感染之间的关系及其相关机制，现就呼吸道过敏与微生物感染之间的关系研究进展进行阐述。
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人类呼吸道过敏性疾病的特征是嗜酸性炎症，产生黏液和IgE，组织重塑，以及包括白细胞介素(IL)-4、IL-5、IL-9和IL-13在内的独特的细胞因子谱。研究表明，宿主免疫反应的性质在很大程度上取决于上皮的发育状态及与吸入过敏原接触的时间等因素[1]。气道上皮是协调过敏性免疫反应的关键因素，除了通过在邻近的气道上皮细胞(AEC)之间建立细胞间顶端连接复合体作为选择性和高度调节的物理屏障的作用外，气道上皮还通过分泌物作为呼吸道免疫反应的关键协调器。上皮功能异常与呼吸道炎症性疾病之间存在关联，过敏情况下，肺上皮屏障作为免疫反应调节剂会影响气道功能，如过敏性哮喘通常表现出上皮功能缺陷。
根据细胞因子产生的不同和下游效应功能的不同，Th可以分为2大亚群：Th1和Th2。Th1反应产生干扰素(INF)并促进细胞免疫，诱导多种细胞因子分泌，抑制病毒转录。Th2反应则产生IL-4、IL-5、IL-9和IL-13等，启动促进B淋巴细胞增殖、分化和产生抗体。其中IL-4介导Th2细胞的分化和IgE抗体亚类转换，IL-5诱导嗜酸性组织浸润，IL-9促进黏液产生和肥大细胞(MC)积聚，IL-13在气道高反应性(AHR)、气道重塑和炎症中具有多效性功能。
Th1和Th2反应分泌的细胞因子促进Th细胞向同一Th型分化并相互抑制。病原体的类型决定Th细胞向Th1或Th2分化。Th1反应主要清除细胞内病原体(如病毒)，而Th2反应则负责对抗细胞外病原体(如寄生虫)。呼吸道过敏的特征为占主导地位的Th2型免疫应答，并产生高水平的针对称为气源性过敏原抗原的特异性IgE。哮喘患者血清中Th2型细胞因子水平较高，如Th2产生的IL-4和IL-13是过敏性哮喘发病机制中最重要的细胞因子，其水平与哮喘的严重程度有关[2]。对于病毒，有效控制和清除病毒往往需要通过Th1反应进行，而过敏性炎症对Th2反应的免疫偏倚可能会干扰机体对病毒感染时Th1免疫反应的发生。动物实验表明，过敏性动物模型中INF产生减少或缺失、病毒清除延迟都可能是Th细胞反应偏倚所产生的结果[3]。
最初，人们认为AEC的主要功能是在各种环境、微生物刺激下为机体组织提供物理屏障。随着人们对固有免疫细胞功能和适应性免疫诱导之间的平衡关系更深入的了解，发现AEC可以对各种刺激物，如过敏原、病原体(病毒、细菌、寄生虫、真菌等，特别是病毒)、空气污染物等做出反应，通过产生各种细胞因子启动固有免疫[4]。气道上皮组织受损本身也可能通过Toll样受体(TLR)发出有害信号并诱发炎症，进一步促进免疫激活，对同一局部环境下的过敏原致敏。
目前新的证据发现，固有免疫中的固有淋巴细胞(ILCs)在过敏性疾病，如哮喘及呼吸道感染的免疫病理过程中发挥重要作用。ILCs定植在黏膜组织内，在功能上类似于适应性淋巴细胞，是连接固有免疫和适应性免疫的桥梁，通过产生不同的细胞因子而发挥作用。ILC2在促进过敏炎症反应中起重要作用，有时甚至占主导地位[5]。ILC2是包括ILC1、ILC2和ILC3在内的更广泛的ILCs成员，ILC2s激活后会迅速在组织中产生大量Th2细胞因子，这些细胞因子参与对蠕虫、过敏原和某些病毒的反应。病原体感染呼吸道后可导致AEC受损，诱导AEC分泌胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、IL-33和IL-25等[3,6]，它们被称为"AEC衍生细胞因子三联体"。AEC衍生细胞因子三联体在经典的Th2细胞因子(IL-4、IL-5和IL-13)的上游起作用，在变态反应中起关键作用，在黏膜表面，三联体来源的AEC细胞因子是维持免疫稳态、诱导保护性和炎症性Th2型免疫反应的重要调节剂[7]。TSLP、IL-33与IL-25均可激活ILC2，进一步扩大Th2相关炎症反应，促使嗜酸性粒细胞增多、抗体分泌及过敏反应的发生[6]。TSLP可以激活树突状细胞(DC)，激活的DC可促进Th2反应。TSLP与IL-33和IL-25结合后，还参与肺部ILC2的募集和增殖，从而导致促Th2分子(如IL-4、IL-5、IL-9、IL-13)释放。IL-33还可刺激MC脱颗粒并释放IL -8、IL-1B、IL-6、肿瘤坏死因子-α( TNF-α)和趋化因子(C-C基序)配体(CCL)2，增强肺部的炎症环境[8]。此外，还有研究发现甲型流感病毒(FA)感染可直接激活NOD样受体家族3(NLRP3)炎症小体，导致肺泡巨噬细胞分泌IL-33，进而激活ILCs产生大量的IL-13诱发AHR，IL-13会引起黏液过度产生，使平滑肌增厚和上皮纤维化[9]。IL-25则由Th2细胞、MC、肺泡巨噬细胞和具有过敏反应的上皮细胞产生，其也可通过激活DCs诱导Th2反应分泌各种细胞因子，并参与ILC2s亚群的增殖，引起过敏诱发的炎症反应[10]。同时，IL-33和IL-25在过敏性哮喘患者中也可增加嗜碱性粒细胞的活化和迁移，AEC递送的嗜酸性粒细胞趋化因子1、2和3也能诱导哮喘中嗜酸性粒细胞和Th2的活化[11]。接触过过敏原的ILC2细胞还可能具有记忆样特性，能在炎症消退后持续存在，并对其他类型的过敏原更易产生强的免疫应答，使过敏体质人群总是对多种过敏原致敏。
呼吸道过敏诱发的炎症反应由IgE介导，可分为2个阶段：第1阶段是致敏阶段。在这一阶段，抗原提呈细胞(APC)将部分过敏原提呈至T淋巴细胞，促进Th2细胞的分化及细胞因子的分泌(特别是IL-4和IL-13)，启动B淋巴细胞促进过敏原特异性IgE(sIgE)的产生，sIgE与MC结合，使MC处于致敏状态。临床上，具有这些"致敏"MC并有遗传背景的机体为具有"特应性体质"人群。第2阶段是再暴露阶段。在这一阶段，当"致敏"的MC再次遇到相同过敏原时，MC会被激活并释放多种炎症介质，如组胺、蛋白酶，此时可发生过敏性炎症，临床可表现为过敏性鼻炎、喘息性疾病及哮喘等。当正常个体暴露于常见和无害的过敏原时会自身产生免疫耐受，从而防止不必要或有害的免疫炎症反应。但当机体遇到有害的过敏原或微生物反复刺激后，可导致AEC受损，从而引发免疫反应，导致刺激物过度暴露，这种过度暴露会引起机体会发生免疫耐受诱导或维持失败，致敏过程引起的变态炎症反应均能导致AEC损伤进一步加重。过敏原如何破坏耐受性尚不清楚。致敏可能涉及过敏原的特殊性质，许多过敏原，如尘螨过敏原Der p1和Der p3均具有蛋白酶活性[12]，蛋白酶可能会破坏气道上皮的紧密连接，损害其屏障功能，并使过敏原进入局部免疫系统。据报道，患有过敏性疾病患者较非过敏性疾病的患者更易发生严重感染[13]。
病毒感染是诱发儿童喘息性疾病的常见原因，常见的有呼吸道合胞病毒(RSV)、人鼻病毒(HRV)、偏肺病毒、博卡病毒、流感及副流感病毒等。病毒感染可启动、维持甚至过度激活呼吸道的过敏状态[14]。同时，有研究表明过敏状态会使病毒受体在黏膜上皮细胞上的表达水平增高，从而增加病毒的感染风险[15,16]。病毒感染和呼吸道过敏均能引起AEC损伤，导致喘息性疾病，甚至哮喘的发生。呼吸道过敏状态、呼吸道病毒感染及喘息性疾病之间存在既复杂又相互影响的关系。
目前提出了2种假说来解释病毒感染对过敏性致敏的影响：卫生假说，其将病毒感染视为过敏性致敏的抑制剂；另一种观点认为某些病毒感染可以增强过敏致敏状态。卫生假说认为病毒感染是过敏致敏的抑制剂，儿童早期的感染越少，日后发展成过敏性疾病的概率越大[17]。早期微生物抗原环境的暴露可能对过敏性疾病的发病起保护作用，其核心原理是机体内抗感染的免疫反应和变态反应之间存在一定的拮抗关系，与效应T淋巴细胞密切相关，病毒感染时，可引起特定的免疫反应并向Th1反应偏移，而需要由Th2反应介导的过敏反应则不易发生[18]。卫生假说认为如果缺少环境中微生物抗原的刺激，特应性个体将继续抑制Th免疫反应，导致Th2表型持续存在，从而引发呼吸道过敏性疾病的发生。
但近年来的流行病学研究发现，80%的病毒感染患者同时存在特应性(或称过敏体质)，病毒感染可增强过敏致敏状态[19]。呼吸道感染性疾病大多由病毒引起，病毒会损害正在发育的气道黏膜，导致气道重塑、气道狭窄、气流受限和喘息。病毒感染可导致肺部DC数量增加，从而增加DC的过敏原表达和过敏致敏的机会，使气道对外界刺激更敏感[20]。如RSV和鼻病毒(RV)感染能破坏气道上皮屏障，增加气道对其他过敏原的敏感性，打破免疫耐受，导致哮喘AHR。还有文献报道，在RV感染的新生小鼠模型中发现RV可通过上调IL-25，激活ILC2的释放，促进过敏性炎症反应[21]。Krishnamoorthy等[22]在小鼠模型中发现，早期RSV感染可破坏介导调节性T淋巴细胞(regulatory T cell，Treg)的功能，进而打破其维持的免疫耐受，增加小鼠对过敏性哮喘的易感性，即RSV可介导Treg细胞产生Th2样效应，从而削弱或消除Treg细胞对其他过敏原的免疫耐受，导致机体感染后易发生哮喘。
当机体被病毒感染时，INF在机体固有的抗病毒反应中起重要作用。INF能诱导多种细胞因子(如蛋白激酶R和寡-A-合成酶)分泌，抑制病毒的转录从而抑制病毒感染。呼吸道过敏引起的炎症会损害机体对抗病毒的固有反应，增加呼吸道病毒感染的易感性及其严重程度，早期的过敏致敏也可能改变儿童呼吸道内微生物的定植情况[13]。有研究表明，受病毒感染刺激后，特应质人群和特应性哮喘患者外周血白细胞产生的INF较健康人群少[23]。以哮喘患者的支气管上皮细胞为模型，感染RV后可观察到Ⅰ型INF(α，β)和Ⅲ型INF-λ分泌缺失[15]。由此可见，呼吸道过敏可能会导致特应质人群的INF功能缺失或减弱，从而增加病毒感染的易感性。此外，有研究发现[15,16]，哮喘患者的支气管上皮细胞中RV受体细胞间黏附分子-1(ICAM-1)明显上调；鼻息肉上皮细胞中禽流感和人类流感病毒受体上调。这表明呼吸道过敏患者呼病毒感染易感性较高的原因也可能与呼吸道上皮细胞病毒受体上调有关。
Martinati和Boner[24]发现，结核菌素试验阳性的学龄儿童与阴性者相比，发生变应性疾病的概率降低，血清INF升高而IgE、IL-4、IL-10、IL-13等降低。Smit等[25]也发现给予过敏性疾病小鼠模型灭活的分枝杆菌疫苗，在致敏和激发阶段均能减轻卵清蛋白(OVA)致敏的哮喘小鼠AHR和嗜酸粒细胞浸润，降低OVA特异性IgE和Th2细胞因子IL-4的水平。Qiu等[26]发现感染了鲍曼不动杆菌的过敏性哮喘小鼠气道和肺组织嗜酸粒细胞浸润减少，肺组织Th2细胞因子和趋化因子显著降低。Thorbum等[27]发现，给予哮喘小鼠鼻腔肺炎链球菌结合疫苗，可抑制其AHR，降低血清IgE，还可使Treg细胞数量显著上升；应用CD25抗体拮抗Treg细胞后，该调节作用消失，提示Treg可能具有调节过敏性炎症反应和抑制哮喘的作用。这提示某些特殊细菌感染可直接诱导增强Th1免疫反应，抑制Th2免疫反应，从而抑制呼吸道过敏性疾病的发生。
然而，最近一项前瞻性研究发现，在学龄儿童中，疾病相关的致病菌在气道中定植及早期的过敏致敏与持续性喘息有关，同时，这些致病菌属也与非致敏婴幼儿3岁后消退的"一过性喘息"密切相关。研究中指出，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌在上气道的无症状定植会增加儿童5岁前喘息性疾病的风险，而婴幼儿时期的过敏致敏则加剧这种喘息/哮喘的发生。研究中还指出，致病性细菌微生物群是儿童急性呼吸道感染易感频率和严重程度的重要决定因素，也是学龄儿童喘息的重要危险因素[28]。由此可见，致病性细菌在呼吸道过敏性疾病中起非常重要的作用，在一定情况下可诱发、加重喘息的发生发展。
目前公认的是，支原体感染是哮喘恶化的重要因素，约20%的哮喘恶化与支原体感染相关[29]，也有文献提出支原体感染也可能是导致哮喘发作的直接原因，支原体感染引起哮喘加重和哮喘发作的机制主要包括气道上皮损伤、固有免疫激活及Th2主导的免疫反应增强[30]。支原体感染主要通过诱导Th2主导的免疫反应促进过敏反应。这种由支原体感染引起的Th2型免疫反应不仅会导致特应性易感性患者发生哮喘，而且会导致无特应质的健康人群发生哮喘[31]。
与支原体感染类似，早期呼吸道衣原体感染与迟发性喘息/哮喘的发生、发展也密切相关。动物实验发现[32]，早期小鼠呼吸道感染衣原体诱导的AHR可持续到成年小鼠，早期的衣原体感染也会增加成年小鼠由OVA诱导的过敏性呼吸道疾病的严重程度、IL-13的水平。在这个免疫过程中，IL-13诱饵受体(IL-13Rα)可减轻气道炎症和AHR的发生，IL-13Rα是一种高亲和力的IL-13受体，其优先结合IL-13，可阻止IL-13的信号传递，从而发挥免疫调节作用[33]。随着研究的深入，发现OVA致呼吸道过敏的小鼠体内，衣原体感染后IL-13水平增加，衣原体感染可诱导程序死亡因子1(PD-1)及其配体(PD-L1)的表达上调，而PD-L1可抑制IL-13Rα水平，从而消除控制IL-13信号的重要免疫调节机制[34]。因此可尝试通过在感染早期抑制PD-L1表达，从而降低IL-13水平，减少气道黏液及AHR的发生，防止衣原体感染后引起的严重迟发性过敏性呼吸道疾病。
据文献报道，多达80多种真菌与过敏性疾病有关[35]，目前真菌感染导致过敏性疾病的患病率尚不清楚，普通人群中3%～10%对真菌过敏，特应质人群12%～42%对真菌过敏，而在严重哮喘患者中则高达66%[36]。目前国内外学者认为，引起变应性真菌性鼻窦炎和真菌过敏性哮喘的真菌，实际上像花粉、尘螨一样仅是作为变应原而不是感染因子在起作用，进入呼吸道内的真菌，与特应质个体的鼻窦黏膜接触后引发IgE介导的Ⅰ型和免疫复合物介导的Ⅲ型变态反应。有研究发现，在中重度哮喘患者中，由IgE介导的过敏性哮喘患者烟曲霉菌阳性率(63%)明显高于非过敏性哮喘患者(31%)[37]，这表明真菌定植可能起持续的过敏刺激作用。曲霉菌和青霉菌可在肺部定植，产生更持久的致敏刺激，当定植量进一步富集时会产生更多感染成分，导致进行性肺损伤，对真菌敏感的呼吸道过敏患者，如喘息性疾病或哮喘患者，均会有发生肺部损伤的风险[38]。但也有研究发现，有的真菌孢子具有保护作用，暴露于枝孢霉菌的婴幼儿呈较少的变应原阳性反应，同时还指出过敏状态与真菌总数量并不存在关联[39]。
在寄生虫广泛暴露接触的地方，变应性疾病是较少见的。如在非洲农村，钩虫感染非常普遍，但研究发现寄生虫感染所建立的免疫反应可保护具有特应质的个体免于发生哮喘[40]。一些研究发现，早期严重的鞭虫感染可显著降低儿童时期变应原皮肤试验的阳性率；在长期蠕虫感染的个体中，抗炎细胞因子如IL-10明显升高，其能诱发全身免疫调节，与过敏性疾病呈负相关[41,42]。但也有研究发现，蛔虫幼虫感染可引起严重的呼吸道过敏性疾病。一项前瞻性研究指出，蛔虫感染可能是流行地区呼吸道过敏性疾病发生的一个重要原因；蛔虫幼虫的入侵机体，不仅对肺黏膜造成严重损伤，同时在肺组织内激活Ⅱ型炎症级联反应，这些变化与宿主IL-4、IL-5和IL-13分泌增多、早期气道重塑以及在蛔虫感染消失后持续存在AHR有关[43]。
总之，微生物感染对于呼吸道过敏性疾病是一把双刃剑，在介导机体调节免疫平衡的同时，也会引起炎症反应造成一定的机体损伤。不同的病原体感染在呼吸道过敏性疾病中发挥不同的免疫调节作用，呼吸道过敏也会介导呼吸道病原体感染的发生、发展。二者相互作用机制和影响因素较为复杂，需进一步研究来探讨。
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