了解儿童皮肤单器官受累的朗格罕细胞组织细胞增生症(LCH)的临床特点及预后。
回顾性分析2013年12月至2018年6月首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心收治的16例皮肤单器官受累LCH患儿的临床特点及预后。
共收治578例LCH患儿，16例(2.7%)为皮肤单器官受累LCH。男女比例为1.28∶1.00，出现皮疹的中位年龄为3.5个月(3 d～2岁5个月)，诊断时中位年龄6个月(2个月14 d～2岁8个月)。16例中脂溢性皮炎样病变最常见，为68.7%(11例)；躯干部位最常受累，为75.0%(12例)。10例患儿检测病理组织中编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的基因V600E位点[BRAF (p.V600E)]突变情况，9例呈阳性；其中5例接受血浆BRAF (p.V600E )突变检测，4例呈阳性。11例(68.7%)接受治疗，其中6例(37.5%)接受LCH-2009一线方案治疗25周；3例(18.8%)接受局部外用类固醇药物治疗3个月，均在3～6个月达到疾病无活动；2例(12.5%)单发皮损患儿均接受局部病灶切除活检，术后疾病无活动。余5例(31.3%)未接受任何治疗，仅观察及定期疾病评估，均在3～6个月达到疾病无活动，但1例血浆BRAF (p.V600E )突变检测持续阳性患儿，于第24个月出现骨受累，接受LCH-2009一线方案治疗，至末次随诊，无进一步疾病进展的临床或影像学证据。至随访截止日期，中位随访时间为32.8个月(2.9～63.9个月)，所有患儿存活，仅1例出现疾病活动，余为疾病无活动状态，2年无事件生存率为(92.3±7.4)%，治疗组和观察组无事件生存率比较差异无统计学意义(χ2＝1.250，P＝0.264)。
皮肤单器官受累LCH常发生在婴幼儿时期，具有较强的异质性，脂溢性皮炎样病变是最常见的皮损类型。患儿预后通常良好，少数进展为多系统受累。
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朗格罕细胞组织细胞增生症(LCH)是一类少见的特殊类型的组织细胞疾病，以CD1a和CD207阳性的树突状细胞异常克隆增生后浸润某些组织或器官为特征，这些增殖的细胞周围常伴各种炎症细胞，产生细胞因子和趋化因子[1,2,3]。近年来，因LCH具有炎症和肿瘤的双重特征[4]，被称为"炎性髓样肿瘤"。单系统受累的LCH患儿预后较好，如单纯骨受累患儿的生存率可接近100%[5]。然而，皮肤单器官受累则有所不同，有可能进展成多系统受累。在一项<18岁患儿的多中心试验中，皮肤单器官受累LCH进展至多系统受累的发生率为30%[5]，而另一报道则达到56%[6]。皮肤损害虽是易引起注意的临床表现，但LCH皮肤病变可表现为湿疹、脂溢性皮炎、丘疹、水疱、糜烂、溃疡、结节、结痂或紫癜等，常易与儿童其他皮肤疾病混淆，因此常导致LCH相关检查和诊断被延迟。目前少有描述皮肤单器官受累LCH的临床表现及预后。本研究总结16例皮肤单器官受累LCH患儿的临床资料，对其临床表现及治疗结果进行回顾性分析，以期揭示该类型LCH的临床特点。
收集2013年12月至2018年6月在首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心确诊LCH患儿的资料，筛选出皮肤单器官受累LCH患儿。均根据病理检查、CD1a和/或CD207(langerin)免疫组织化学染色阳性[7]确定LCH的诊断。本研究经医院医学伦理委员会批准[批准文号：(2021)-E-049-R]，患儿监护人均签署知情同意书。
所有患儿在初诊入院时接受全面体格检查、实验室检查(全血计数、肝功能、凝血功能等)、影像学检查(骨骼、垂体、肺等)、腹部超声、骨髓活检及细胞学检查。随后定期进行疾病状态评估。对10例患儿初诊皮疹标本和其中5例患儿的血浆进行DNA提取，采用二代测序法进行编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的基因V600E位点[BRAF (p.V600E)]突变分析。对于血浆BRAF (p.V600E )突变阳性患儿，在定期疾病评估时，取外周血样本分离血浆，检测该突变的水平。
分组及疾病评估参照国际组织细胞协会LCH-2009方案[7]。
疾病受累程度分组为单系统受累组(SS)、多系统不含危险器官受累组(MS RO-)、多系统含危险器官受累组(MS RO+)。皮肤单器官受累LCH属于SS组。"危险器官"包括肝、脾、造血系统。造血系统受累定义为伴或不伴骨髓受累(即骨髓活检CD1a阳性和/或CD207阳性。低增生、噬血细胞增多、骨髓病态造血和/或骨纤维化属于继发现象)，以下3项中至少符合2项：(1)贫血，血红蛋白<100 g/L，婴儿血红蛋白<90 g/L(除外缺铁性贫血)；(2)白细胞下降，<4.0×109/L；(3)血小板下降，<100×109/L。脾受累定义为脾肋下>2 cm(查体或影像学发现)。肝受累定义为肝肋下>3 cm(查体或影像学发现)和/或肝功能不良(高胆红素、低蛋白、高谷氨酰转肽酶/碱性磷酸酶、腹水、水肿和/或肝组织病理诊断)。
对于皮肤单器官受累LCH的初始治疗无标准方案。治疗方法包括观察、局部外用类固醇、孤立病灶的手术切除，LCH-2009方案化疗[7]。本中心建议单发溃疡肿物行手术切除，多灶性病变、脂溢性皮炎样皮损或间擦疹予外用类固醇治疗或全身化疗[8,9,10]。按治疗方法主要分为化疗组和观察组，其他少数病例使用外用类固醇、病灶切除治疗。
未接受化疗患儿于确诊后3个月、6个月、1年、2年、3年行疾病状态评估。接受化疗患儿于化疗6周、12周、25周，停药3个月、6个月、1年、2年、3年行疾病状态评估。评估结果分为：疾病无活动(所有症状、体征完全消退)，疾病好转(症状、体征好转，无新发病灶)，疾病稳定(原有症状、体征持续存在，无新发病灶)，疾病进展(原有症状、体征进展和/或出现新发病灶)。
应用SPSS 21.0软件进行统计学分析。定量数据呈偏态分布，采用中位数(最小值～最大值)表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。定性数据用频率(%)表示，组间比较采用χ2检验。无事件生存率(EFS)定义为从确诊之日至出现疾病活动、死亡或最后1次随访的时间。采用Kaplan-Meier法分析患儿的EFS，Log-rank检验比较2组患儿生存率的差异。P<0.05为差异有统计学意义。
共收治578例LCH患儿，其中皮肤受累患儿188例，占32.5%。皮肤单器官受累LCH患儿16例，占同期收治的188例皮肤受累LCH患儿的8.5%，占同期收治578例LCH患儿的2.7%。多系统(含皮肤)受累LCH患儿诊断时中位年龄1岁3个月(1个月2 d～13岁4个月)，皮肤单器官受累LCH诊断时中位年龄6个月(2个月14 d～2岁8个月)，患儿年龄明显偏小(Z＝3.696，P<0.001)。多系统(含皮肤)受累LCH患儿中，男95例，女77例，男女比例为1.23∶1.00；皮肤单器官受累LCH患儿中，男9例，女7例，男女比例为1.28∶1.00，差异无统计学意义(χ2＝0.006，P＝0.938)。
本组患儿中有11例脂溢性皮炎，2例间擦疹(其中1例同时有脂溢性皮炎)，2例坏死性红色皮疹，2例溃疡性肿物(表1)。最常见的受累部位为躯干75.0%(12/16例)，其次为头皮31.2%(5/16例)。14例多发皮损，部位涉及头部、胸部、背部、腹部、颈部、四肢、外阴；2例单发皮损，其中1例为2个月14 d婴儿，出生3 d出现左面部单发水疱即溃疡性肿物，另1例为2岁8个月婴幼儿，包皮溃疡3个月就诊。
皮肤单器官受累朗格罕细胞组织细胞增生症患儿的临床特征
Clinical characteristics of children with skin-limited Langerhans cell histiocytosis
皮肤单器官受累朗格罕细胞组织细胞增生症患儿的临床特征
Clinical characteristics of children with skin-limited Langerhans cell histiocytosis
| 皮损表现 | 例数 | 性别(例) | 单发(例) | 多发(例) | 部位 | 皮损出现时年龄 | 皮损诊断时年龄 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | |||||||
| 脂溢性皮炎 | 11 | 4 | 7 | 0 | 11 | 躯干、头皮、四肢等 | 3个月(8 d～5个月12 d) | 6个月(2个月～9个月15 d) |
| 坏死性红疹 | 2 | 2 | 0 | 0 | 2 | 躯干、头皮、四肢等 | 2个月13 d，2岁 | 4个月13 d，2岁5个月 |
| 间擦疹a | 2 | 1 | 1 | 0 | 2 | 躯干、头皮、四肢等 | 20 d，4个月 | 6个月，7个月21 d |
| 溃疡性结节 | 2 | 2 | 0 | 2 | 0 | 面部、包皮 | 3 d，2岁5个月 | 2个月14 d，2岁8个月 |
注：a其中1例同时有脂溢性皮炎 aOne of them had seborrheic dermatitis
出现皮疹的中位年龄为3.5个月(3 d～2岁5个月)。从症状开始出现到诊断的中位时间为2个月(1～8个月)。有2例脂溢性皮炎样LCH皮损分别延迟诊断7个月和8个月。
10例皮肤单器官受累LCH患儿病理组织标本进行BRAF (p.V600E )突变检测，其中9例呈阳性，有5例阳性患儿接受血浆BRAF (p.V600E )突变检测，其中4例呈阳性。4例阳性患儿在疾病定期评估时，动态监测血浆BRAF (p.V600E )水平：1例初诊时阳性，全身化疗25周，停药6个月检测呈阴性；1例初诊时阳性，外用类固醇治疗2个月，第3个月和第6个月时检测均为0.04%，1年时呈阴性；2例仅进行观察的患儿中，1例在第3个月时为0.05%，第6个月时呈阴性；另1例在第6个月、第9个月、1年时分别为0.43%、0.48%、0.09%，在第3个月时皮损消退，疾病评估为疾病无活动状态，但在24个月出现骨骼受累，血浆BRAF (p.V600E)水平为0.27%，随后接受一线方案化疗，化疗第5周、第11周、第25周时血浆BRAF (p.V600E)突变水平为0.2%、0.18%、0.06%，第25周疾病状态评估好转。所有患儿皮损病变在首次入院诊治后3～6个月消退(表2)，至随诊截止日期，仅上述血浆BRAF (p.V600E)水平持续阳性的患儿出现疾病活动，其余患儿均处于疾病无活动状态。
皮肤单器官受累朗格罕细胞组织细胞增生症患儿基因突变、临床处理方式与疾病活动情况 (例)
Gene mutation，treatment and disease activity of children with skin-limited Langerhans cell histiocytosis(case)
皮肤单器官受累朗格罕细胞组织细胞增生症患儿基因突变、临床处理方式与疾病活动情况 (例)
Gene mutation，treatment and disease activity of children with skin-limited Langerhans cell histiocytosis(case)
| 皮损表现 | 例数 | BRAF (p.V600E )突变阳性 | 临床处理方式 | 疾病活动情况 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 病理组织 | 血浆 | 观察随诊 | 局部外用激素 | 局部手术 | 化疗 | |||
| 脂溢性皮炎 | 11 | 7 | 2 | 4 | 2 | 0 | 5 | 1 |
| 坏死性红疹 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| 间擦疹a | 2 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 2 | 0 |
| 溃疡性结节 | 2 | 1 | 0 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 |
注：BRAF (p.V600E )：编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的基因V600E位点；a其中1例同时有脂溢性皮炎 BRAF (p.V600E )：serine/threonine protein kinase gene V600E；aOne of them had seborrheic dermatitis
11/16例(68.7%)患儿接受治疗。6例(37.5%)多发皮损的患儿接受LCH-2009方案(泼尼松+长春地辛)治疗25周，均在3～6个月达到疾病无活动，均无复发。这6例中，5例表现为脂溢性皮炎样病变，且其中1例合并间擦疹样病变，另1例存在间擦疹样病变。2例(12.5%)单发皮损患儿(1例面部水疱、1例包皮溃疡)均接受局部病灶切除活检，术后已分别观察3个月、38个月，未复发。3例(18.8%)多发皮损的婴幼儿中，2例为脂溢性皮炎样病变，1例为坏死性红色皮疹，均接受局部外用类固醇药物治疗，均于3个月达到疾病无活动，随访1年2个月～2年10个月，无复发。5/16例(31.3%)患儿未接受任何治疗，进行密切观察及定期疾病评估。均为多发皮损患儿，其中4例为脂溢性皮炎样病变、1例为坏死性红色皮疹。5例患儿均在3～6个月达到疾病无活动，但1例于观察24个月出现疾病活动。该疾病再活动患儿3个月时病灶皮肤活检诊断LCH，皮损为头皮和躯干脂溢性皮炎样病变，定期接受疾病评估，观察3个月评估时疾病无活动，于24个月来院评估时发现皮疹，右第三肋骨、左额骨、右顶骨和右颞骨受累。该患儿接受LCH-2009方案一线化疗，至末次随诊，无进一步疾病进展的临床或影像学证据(表2)。
16例患儿中位随访时间为32.8个月(2.9～63.9个月)，仅1例(6.0%)出现疾病活动，进展为多系统病变。2年EFS为(92.3±7.4)%，化疗组和观察组EFS比较差异无统计学意义(χ2＝1.250，P＝0.264)。
LCH是一种罕见的疾病，被认为是由树突状细胞的克隆性增生和积聚而成。表现形式多样，从单系统受累到多系统受累，基本累及所有器官[11,12,13]。皮肤是仅次于骨骼的第二常见受累器官，脂溢性皮炎样病变是LCH患儿中常见的皮肤表现[14,15,16]。在本组患儿的皮损中，躯干是最常见的皮肤受累部位；而脂溢性皮炎占68.7%(11/16例)，是最常见的表现，其次为坏死性红色皮疹、间擦疹、溃疡性肿物。由于LCH皮损表现多样，易与常见的儿童皮疹混淆，如湿疹或脂溢性皮炎，从而导致延迟诊断。在本研究中，从症状开始出现到诊断明确的中位时间为2个月(1～8个月)。有2例以脂溢性皮炎为LCH皮损表现的患儿分别被误诊7个月和8个月，这与之前报道的LCH延迟诊断发生率较高的情况相似[17]。因此，在临床工作中，需注意鉴别诊断，及时进行皮肤活检，减少误诊率。
由于皮肤单器官受累LCH患儿较为少见，因此这类患儿的发病年龄及性别比例的报道较少。Simko等[18]报道的皮肤单器官受累患儿的男女比例为2∶1，中位诊断年龄5.9个月(1 d～33.5个月)。Lau等[19]报道的皮肤单器官受累患儿的男女比例为1.16∶1.00，中位诊断年龄5个月(1 d～10.3个月)，均以小婴儿居多。在本研究中，男女比例为1.28∶1.00；男女发病比例无明显差异，中位诊断年龄6个月(2个月14 d～2岁8个月)，与文献报道[18,19]接近。与同期的多系统皮肤受累患儿年龄比较，本组患儿年龄偏低，差异有统计学意义。因此，上述报道与本研究结果均显示，皮肤单器官受累LCH多见于小婴儿，也提示皮肤单器官受累的LCH多为新生儿起病。
在皮肤病学文献中，有一种良性疾病被称为桥本-普利茨克病[9,12,20]，是一类自限性LCH。该病最典型的表现是出生时出现溃疡结节或丘疹。本研究2例患儿出现此类特殊的皮肤损伤，其中1例在出生后3 d时，左侧面部皮肤出现一个水疱，另1例在2岁5个月时，在包皮上出现一个溃疡性结节。2例均进行病灶局部切除，病理确诊LCH。术后观察随诊，未出现复发。然而，作者观点与文献报道一致[19]，即"桥本-普利茨克病"和"自愈LCH"等术语只能在回顾性研究中使用，不应用于描述活动性疾病的患儿。
据文献报道，40%的LCH患儿有皮肤受累，7%～13%的患儿在诊断时仅皮肤受累[5,6]。在本研究中，皮肤受累LCH患儿188例，占全部病例的32.5%，与文献报道类似；皮肤单器官受累LCH患儿16例，占全部病例的2.7%，低于上述文献报道[5,6]。可能由于地区差异，也可能因一些病例自发消退，或者家长未重视、未及时就诊所致。
目前有关皮肤单器官受累LCH进展为多系统疾病存在争议。有研究发现进展率高达30%～60%[5,19]，但也有研究者认为此类患儿的进展率并不高，如Ng等[15]在类似研究中未发现进展为多系统疾病的病例。在本研究中，仅1例患儿(6.0%)从皮肤单器官受累进展为多系统受累。同时，一项婴幼儿皮肤受累LCH报道中，虽然部分单纯皮肤受累的患儿皮损病灶可检出BRAF (p.V600E)阳性细胞，但是未发现外周血单个核细胞BRAF (p.V600E)阳性，而多系统皮肤受累患儿外周血单个核细胞常检测到BRAF (p.V600E)突变[18]。另外，Héritier等[21]报道，对比检测15例(MS RO+)LCH、12例(MS RO-)LCH及21例(SS)LCH患儿血浆中BRAF (p.V600E)基因突变情况，阳性率分别为100%、42%及14%(P<0.001)，这21例SS LCH患儿包括11例单灶性骨LCH，6例多灶性骨LCH，3例多灶性皮肤LCH和1例胸腺受累LCH，其中1/3多灶性皮肤LCH呈阳性。在本组病例中，9/10例皮肤单器官受累患儿的病理组织标本呈BRAF (p.V600E)突变阳性，而且5/9例进行血浆BRAF (p.V600E)突变检测，4例BRAF (p.V600E)突变阳性，其中1例病理组织和血浆BRAF (p.V600E)突变均阳性患儿仅进行观察、随诊，在24个月疾病评估时出现骨骼多部位受累，其余患儿至随诊截止日期均呈疾病无活动状态。这提示，皮肤单器官受累LCH具有高度异质性，同样具有病灶组织甚至外周血血浆BRAF (p.V600E)突变，但患儿预后差异很大，部分病例可进展为多系统疾病，部分病例则恢复至无疾病活动状态。同时，这也说明，仍需深入研究这种异质性背后的机制，以更好地研发有针对性的治疗手段与技术。
皮肤单器官受累LCH预后差异较大，Willis等[6]报道进展为多系统疾病的发生率可达56%，而Simko等[18]报道60%的患儿疾病可自发性消退。因此，皮肤单器官受累LCH的治疗尚无标准方案。已见报道的治疗方法包括局部外用类固醇、孤立病灶的外科切除术、光疗或光化学疗法、皮下注射α-2b干扰素、化疗(甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤和长春新碱、类固醇)、沙利度胺等[8,9,10,13,22]。本中心的早期治疗策略也以积极的系统化疗为主，3例早期收治的脂溢性皮炎样病变(多发皮损)患儿，按照LCH-2009方案治疗，均达到无疾病活动、无复发。
2016年Morren等[8]报道15例皮肤单器官受累LCH未予系统治疗，仅对弥散性皮损予局部外用类固醇治疗，13例无疾病活动，另2例除皮损外亦未出现其他病灶。鉴于此，本中心对于大面积弥散的脂溢性皮炎样病变或间擦疹，或伴外阴皮损，建议患儿接受系统化疗；其他皮损建议密切观察、外用类固醇治疗、单个病灶手术切除，定期评估病情，及时调整策略。本研究中，1例大面积弥散的脂溢性皮损、1例弥散的脂溢性皮炎伴外阴黏膜皮损患儿均接受化疗，均达到无疾病活动、无复发；4例仅有多发性皮损的脂溢性皮炎样病变患儿，未经治疗，仅观察随诊，其中1例发病3个月后自然消退，在24个月评估时发现多发性骨受累，余3例自然消退后无疾病活动。本研究结果显示，治疗组和观察组的EFS比较差异无统计学意义(P＝0.264)。以上均提示，对于皮肤单器官受累LCH患儿，可能不需要积极的系统化疗。然而，包括本研究在内，上述研究均不是大样本前瞻性随机对照试验，也缺乏长期随访数据，疗效难以肯定。未来还需要进一步开展前瞻性临床试验以探讨更合理的治疗方案。
总之，皮肤单器官受累LCH常发生在婴幼儿时期，也可见新生儿，通常预后良好。脂溢性皮炎样病变是最常见的皮损类型。然而，此亚型LCH在临床表现、实验室指标、发病机制等方面具有较强的异质性，临床医师应提高认识，尽早开展皮损活检等相关检查，以帮助鉴别诊断。同时，应开展前瞻性随机临床试验，探讨精准分型与预后判断指标，建立合理的治疗方法和策略。
所有作者均声明不存在利益冲突
