儿童迁延性细菌性支气管炎(PBB)是儿童慢性咳嗽的常见病因之一。PBB常见病原菌为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌，病毒亦参与PBB的发生发展，也有多种病原混合感染的报道。此外，PBB的微生物组学与健康儿童不同，存在下呼吸道菌群紊乱。现就近年来有关PBB的病原学研究进展进行综述。
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迁延性细菌性支气管炎(PBB)作为国内外儿童慢性咳嗽的常见病因之一[1,2]，已越来越引起学者的关注。《中国儿童慢性湿性咳嗽的诊断与治疗专家共识(2019年版)》将PBB列入儿童慢性湿性咳嗽的常见疾病之一，并强调PBB是1岁以下儿童慢性湿性咳嗽的主要原因[3]。该专家共识同时提出了PBB临床诊断标准和PBB确诊标准。临床诊断标准的提出固然为临床医师诊断PBB提供了方便，让很多儿童免除支气管镜的检查，但也带来了一些新的问题：PBB的常见病原是什么？按照指南提出的经验性的抗菌药物治疗是否覆盖常见病原菌？病毒和其他病原微生物在PBB中发挥怎么样的作用？现介绍近年来有关PBB的病原学研究进展，以期进一步指导治疗，避免抗菌药物滥用。
引起PBB的常见病原菌包括流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌等，国外以流感嗜血杆菌为首[4]。李银等[5]报道重庆地区30例PBB患儿的支气管肺泡灌洗液(BALF)中，检出细菌依次为肺炎链球菌12例、副流感嗜血杆菌10例、卡他莫拉菌7例等，而流感嗜血杆菌仅2例。温州地区50例PBB患儿的BALF中，检出肺炎链球菌19例(52.7%)，其次为流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌[6]。而来自沈阳的研究报道PBB主要感染病原为流感嗜血杆菌，其次为肺炎链球菌和卡他莫拉菌[7]，与国外报道[4]数据基本吻合。这种差异的存在可能和病原采集前抗菌药物的使用有关，也可能与流感嗜血杆菌所需的培养基有特殊要求有关。体外研究显示，未分型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌均能降低纤毛摆动频率和幅度、损伤呼吸道上皮，促使继发性纤毛功能障碍发生，增加细菌在下呼吸道定植的机会，引起反复或持续细菌感染[8]。Chang等[9]研究显示PBB患儿支气管存在未分型流感嗜血杆菌、肺炎链球菌生物膜。感染未分型流感嗜血杆菌已被证实为PBB发展为支气管扩张症的危险因素之一[10]。卡他莫拉菌也是PBB的常见病原之一，O′Grady等[11]发现在急性呼吸道感染患儿鼻拭子检出卡他莫拉菌是促使其发展为慢性咳嗽的唯一微生物学危险因素，提醒临床医师也要注意卡他莫拉菌在慢性咳嗽发病机制中的作用。
李银等[5]对PBB主要检出细菌药敏研究提示其对阿莫西林棒酸、三代头孢有较高敏感性。李嫦嫦等[6]对PBB病原菌的抗菌药物耐药率进行统计，结果提示肺炎链球菌对左氧氟沙星、三代头孢敏感性较高，对阿莫西林的敏感性处于二、三代头孢之间；流感嗜血杆菌对阿莫西林、头孢类敏感性较高，支持阿莫西林克拉维酸钾作为PBB一线治疗的选择。
病毒是否在PBB的发生发展过程中起重要作用一直是广大临床医师关注的问题。病毒感染能破坏呼吸道黏液纤毛防御功能，影响清除效率，促使细菌在呼吸道的定植。Wurzel等[12]将PBB患儿与对照组患儿(除PBB外的慢性呼吸道症状患儿)BALF样本进行聚合酶链反应(PCR)病毒检测，结果显示PBB组流感嗜血杆菌合并腺病毒(human adenovirus，HAdV)感染为对照组的10倍。Wurzel等[13]进一步研究发现PBB组患儿下呼吸道HAdV阳性与主要病原细菌检出均呈正相关。而PBB合并HAdV感染的机制可能与HAdV定植于患儿扁桃体或腺样体中相关。所检出HAdV以C型为主(96%)，年龄小者更易合并HAdV感染。他们还发现，慢性湿性咳嗽患儿中细菌合并病毒感染者的中性粒细胞炎症高于单独细菌或单独病毒感染，提示细菌和病毒在PBB患儿气道上皮产生相互作用并发生相应的免疫反应，为病毒在PBB发病机制中发挥作用提供了有力证据。另外，该研究同时检测到鼻病毒、人类博卡病毒和冠状病毒，但其阳性率与对照组比较差异并无统计学意义，是否参与PBB发病尚不明确。de Vries等[4]对PBB患儿BALF进行PCR检测，显示PBB中细菌-病毒共感染的最常见组合为流感嗜血杆菌合并HAdV感染，也证实病毒在PBB中的作用。该研究同时发现，巨细胞病毒和EB病毒在PBB和支气管扩张患儿的BALF中检出率较高，但是否参与PBB发病以及是否增加PBB发展为支气管扩张症的风险同样不明确。然而，Wang等[14]采用直接免疫荧光法检测PBB患儿BALF标本的呼吸道病毒，并未发现HAdV，且与对照组比较差异无统计学意义。他们认为，采用直接免疫荧光法替代PCR可能是检测方法方面的局限性。
有一种临床现象常常让临床医师困惑：有些患儿BALF细菌培养为阴性，却对抗菌药物治疗有效；还有些患儿需要至少4周抗菌药物治疗才能缓解咳嗽情况。这些现象并不能用单一的病原体感染解释，提示存在多种病原交互作用的可能。Wurzel等[12]的研究显示BALF检出2种或2种以上细菌的PBB例数占半数，且以流感嗜血杆菌合并卡他莫拉菌为主。Marsh等[15]将PBB与对照组的BALF进行微生物组学呼吸道炎症评估，发现PBB患儿BALF微生物群主要由呼吸道常见病原或由以普雷沃特菌为主的多种微生物群组成。二者α多样性的变化与BALF细菌微生物量、炎症标志物无关，说明PBB患儿的细菌生物量和炎症标志物增加不能归因于单一病原菌感染，而更应重视微生物群的多样性在PBB中的作用。之前也有研究发现PBB患儿肺部细菌群落结构的α多样性明显低于健康儿童，且与微生物群中以嗜血杆菌属、奈瑟菌、链球菌和莫拉杆菌为优势菌有关[16]。更好地理解α多样性与下呼吸道感染间的关系，对于确定呼吸道微生物群在PBB发病机制中的作用，以及微生物组学是否可用于识别有无复发或进展为更严重的肺部疾病的风险具有重要意义。Cuthbertson等[16]对PBB患儿BALF样本同时进行临床病原培养和微生物组学16s rRNA基因测序，发现2种方法所得病原学结果存在差异。流感嗜血杆菌阳性在临床病原培养中占70.83%，而基因测序检测中仅占52.94%；经临床细菌培养阴性的4例标本其基因测序结果阳性；2种方法检测所得病原学结果保持一致者仅占62.5%。可以看出仅采用传统的微生物培养可能会使潜在致病微生物被忽略，无法正确指导治疗策略。这似乎可以解释一些脓性分泌物标本的细菌培养反而为阴性的现象，也可以解释抗菌药物治疗对细菌培养阴性者仍有效的临床现象。
Bao等[17]将PBB患儿与同年龄段的气管软化(TM)患儿BALF样本进行微生物组学对比研究，发现PBB组菌群多样性低于TM组；PBB组流感嗜血杆菌属、假单胞菌属、卡他莫拉菌属、埃希菌属等比例明显上升，而乳酸球菌属、乳酸杆菌属、节细菌属等有益菌属比例明显下降，与TM组相反。提示PBB下呼吸道菌群紊乱可能在PBB的发生过程中具有重要致病意义。
关于抗菌药物使用疗程，疑诊PBB的儿童接受2周适当的口服抗菌药物治疗[3]。若咳嗽仍持续，推荐延长2周的疗程，或考虑慢性化脓性肺疾病时，可选择静脉给药[18]。若患儿咳嗽仍无明显好转，则需进一步检查明确原因[19,20] 。若患儿伴TM，常需要更长抗菌药物疗程[9]。de Benedictis等[21]通过病例分析引出抗菌药物的不规范使用现象，提到临床医师对于真正符合PBB临床表现的儿童使用抗菌药物的疗程偏短。Gross-Hodge等[22]研究首次发现，接受6周抗菌药物疗程的PBB患儿较接受2周者其发生复发性PBB的可能性更小，表明抗菌药物疗程可能与支气管扩张的发生与否相关。至于抗菌药物的选择，推荐阿莫西林克拉维酸钾(对产β内酰胺酶菌株流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、葡萄球菌有效)；若患儿既往存在IgE介导的青霉素反应史，可考虑选择如二、三代头孢菌素、大环内酯类替代，且应避免口服侧链与青霉素类似的头孢菌素[23]。如陈杰华等[24]对1例患PBB合并上呼吸道咳嗽综合征患儿诊治过程进行详细报道分析：对1例经临床诊断PBB后口服阿莫西林克拉维酸钾治疗4周但仍未完全恢复的患儿行支气管镜、肺部CT等相关检查，明确了PBB的诊断并通过联合抗过敏、鼻腔冲洗等加强了合并症的治疗，最后经随访病情恢复，仅偶有咳嗽。但目前尚缺乏有关PBB治疗效果的大样本报道。O′Grady等[25]发现接种10价流感嗜血杆菌-肺炎球菌蛋白D结合疫苗可减少PBB、慢性化脓性肺病和支气管扩张患儿的抗菌药物使用率，说明该疫苗在控制PBB方面可能具有使用前景。
综上，PBB常见病原菌为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌等细菌，但不能忽视HAdV在PBB中的作用，也要关注呼吸道菌群紊乱对PBB的发生发展的影响。经验性抗菌药物治疗覆盖部分临床培养较多见的细菌，但在治疗效果不佳或临床细菌培养阴性时，需要进一步查找原因。
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