从时间轴上可以清楚地看到国外发达国家百日咳发病及其免疫史的演变。随着早期百日咳疫苗从无到有，接种率从低到高，百日咳发病率很快大幅下降，并持续保持较长时间处于低发状态。这种情形与大多数国家免疫规划疫苗引入之后，疫苗针对疾病的发病得到快速控制的结果是一致的，也是疫苗作为预防传染病最特异、最有效措施的成效和意义所在。令人关注的是，在医疗卫生条件和预防接种可及性好的发达国家，百白破疫苗覆盖率一直保持在很高水平，但百日咳报告发病率保持多年低水平之后却又重新上升，甚至出现暴发疫情^[7]。如美国自20世纪50年代开始使用百白破疫苗，随后百日咳年发病人数持续下降至4 000例以下，但20世纪80年代后发病人数开始上升，2012年报告发病48 277例^[8]。近年来，澳大利亚、加拿大、英国、法国、荷兰、芬兰、意大利等疫苗接种率高的国家也纷纷出现百日咳再现的报道^[2,3,4]。Domenech de Cellès等^[7]分析了63个国家的数据，发现32个国家的百日咳发病率在1980年至2012年均有增长。虽然各国采取了一些积极的应对措施，但截至目前，百日咳再现的问题在这些发达国家仍未得到有效解决^[8,9]。

百日咳再现的原因十分复杂，从传染病流行的三个环节(传染源、传播途径和易感人群)和两大因素(自然和社会因素)的角度来看，百日咳再现的影响因素既与一些客观因素密不可分，也与一些主观因素的变化直接相关。2015年8月，世界卫生组织(WHO)在百日咳立场文件中指出^[1]，百日咳再现的可能因素包括医务人员对百日咳的知晓度和关注度的提高、监测敏感度的提升、聚合酶链反应(PCR)等实验室检测技术的应用、部分地区疫苗接种率下降、疫苗保护效果不佳、疫苗接种后保护作用持续时间较短等。Domenech de Cellès等^[7]指出，各个国家百日咳的监测意识、监测标准、监测体系和监测方法等存在巨大差异，这也可能是导致各国数据有明显差异的原因。另有学者认为，百日咳再现还与菌株的变异、疫苗犹豫导致的疫苗覆盖率低、无细胞百日咳疫苗黏膜免疫弱等因素相关^[10]。Martinón-Torres等^[11]从微生物、疫苗、监测、接种率、诊断和社会等6个方面分析了当前在百日咳防控中所面临的主要挑战(图1)。

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图1

控制百日咳的影响因素及其面临的主要挑战^[11]

Figure 1

Critical challenges and factors influencing pertussis controlling ^[11]

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图1

控制百日咳的影响因素及其面临的主要挑战^[11]

Figure 1

Critical challenges and factors influencing pertussis controlling ^[11]

有些学者提出百日咳传播模式的转变是百日咳再现的一个重要因素^{[12,13,14,15,16]}。针对百日咳新的流行特征，Hewlett和Edwards^[12]提出疫苗使用前后百日咳不同传播模式的理论(图2)。该理论认为，在疫苗大规模接种前，多数病例为儿童，百日咳处于高流行时期，青少年和成人通过反复接触百日咳鲍特菌致使体内抗体维持在较高水平，且孕妇体内的高水平抗体还可通过胎传抗体间接保护出生不久的婴儿；这一时期的显著特征是百日咳鲍特菌主要由儿童向青少年和成人传播。在疫苗大规模接种时期，儿童因普遍接种疫苗而受到保护，百日咳发病率降低并一直处于低流行状态，导致儿童体内抗体随时间逐渐衰减，此后发生的百日咳病例，多为抗体已衰减至无保护作用的青少年、成人及尚未到疫苗基础免疫接种时间的婴儿；这一时期的显著特征是百日咳鲍特菌主要由青少年和成人传播给婴儿，并被许多研究报告所证实，如国外学者研究发现未接种百日咳疫苗的婴幼儿病例，其主要传染源为青少年和成人^[13,14]；在加拿大、法国、德国和美国开展的研究显示，76%～83%的婴幼儿病例是由以父母为主的家庭成员传染所致，提示在家庭型发病模式中，成人是婴幼儿百日咳病例的主要传染源^[15]；Kowalzik等^[16]研究证实，在欧洲、拉丁美洲和部分亚洲国家，成人尤其是父母是婴幼儿百日咳的最主要传染源。

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图2

疫苗使用前后百日咳传播模式的变化^[12]

Figure 2

Changes of pertussis transmission pattern before and after vaccine use^[12]

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图2

疫苗使用前后百日咳传播模式的变化^[12]

Figure 2

Changes of pertussis transmission pattern before and after vaccine use^[12]

自百白破疫苗纳入儿童计划免疫之后，中国百日咳的发病也出现大幅下降，一度被认为得到有效控制。在国外报道百日咳再现之后，中国学者重新开始对百日咳予以关注。2002年，Wang等^[17]报道2000年6月至2001年5月北京儿童医院因呼吸道感染住院的婴幼儿中，11%的患儿百日咳鲍特菌培养阳性，提示百日咳发病已不少见。2011年，张颖等^[18]和黄海涛^[19]通过监测证实，在接种率维持高水平的同时，天津市百日咳发病较以往明显增加，已具有百日咳再现特征。近年来，陕西省、广东省、山东省、重庆市等也发现百日咳局部暴发或流行^{[20,21,22,23]}。部分临床研究也报告百日咳病例异常增多的现象^[24]。上述研究结果显示，尽管全国范围尚未形成百日咳再现的情形，但部分区域百日咳病例异常增多甚至流行的事实，与国外发达国家百日咳再现并无原则性差异，这一观点已被业内多数专家所认可。因此，目前有必要深入研究中国百日咳发病的历史和形势，并结合国外百日咳再现的研究进展，分析中国百日咳再现的原因及其影响因素，探讨今后的防控策略。

在疫苗使用前，中国百日咳年报告发病率为100/10万～200/10万^[25]。自20世纪60年代，中国开始接种百白破疫苗，并于1978年将百白破疫苗纳入儿童计划免疫，百日咳发病率大幅下降，2006年至2010年百日咳年均报告发病率已降至0.2/10万^[26]。近年来，虽然中国3剂次百白破疫苗报告接种率保持在99%以上^[27]，但百日咳报告发病率却呈现上升趋势^[5,28,29]，2019年报告发病率达2.15/10万。而国外百日咳报告发病率较国内更高，汇总分析2001年至2019年WHO网站(https：//apps.who.int/immunization_monitoring/globalsummary/)公布的百日咳疫情，并与中国的疫情数据进行对比发现，美国、日本和印度同期的发病率均显著高于中国(图3)。如2019年美国3剂次百白破疫苗报告接种率为94%，百日咳报告发病数为15 662例，报告发病率为4.79/10万；澳大利亚3剂次百白破疫苗报告接种率为95%，百日咳报告发病数为12 021例，报告发病率为47.7/10万。值得注意的是，对于百日咳病例诊断，中国除个别省份部分医疗机构开展实验室诊断以外，其他机构基本以临床诊断为主，而美国和日本等主要基于实验室诊断。

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图3

2001年至2019年中国、美国、日本和印度百日咳报告发病率

Figure 3

Incidence of pertussis reported in China，USA，Japan and India，2001-2019

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图3

2001年至2019年中国、美国、日本和印度百日咳报告发病率

Figure 3

Incidence of pertussis reported in China，USA，Japan and India，2001-2019

此外，从病例年龄分布来看，近些年国外大年龄组儿童、青少年和成人感染百日咳的报道日渐增多，而中国百日咳发病的主要人群为青少年、未接种或未全程接种百日咳疫苗的婴幼儿^[30]。欧盟国家2018年百日咳报告显示，≥15岁人群报告病例数占总报告病例数的62%，<1岁婴儿仅占10%左右^[31]。而我国2011年至2017年百日咳报告病例以<1岁婴儿为主，占64.33%^[6]。国内外百日咳报告病例的年龄分布差异，可能与中国对青少年和成人百日咳疾病认识和诊断意识低，从而导致漏诊、漏报有关。

通过检测人群血清中针对百日咳毒素(pertussis toxin，PT)IgG(PT-IgG)抗体阳性率，可以估算百日咳感染率。天津市2010年至2012年4～83岁人群估算感染率为10 852/10万^[32]；北京市2010年3～69岁人群估算感染率为5 400/10万^[33]，2012年≥5岁人群估算感染率超过6 000/10万^[34]；广东省2010年>7岁人群估算感染率为9 395/10万^[35]；重庆市2011年通过对健康人群血清学结果估算，百日咳感染率为7 290/10万^[28]。尽管在方法学上尚无法区分PT-IgG抗体阳性是由疫苗还是自然感染所致，但由于疫苗诱导抗体可能衰减较快，故估算感染率仍可侧面反映中国百日咳实际感染率被严重低估的现状。此外，中华预防医学会疫苗可预防疾病儿童百日咳临床调查研究协作组研究发现，2008年至2009年，上海市、重庆市、银川市、昆明市等地区≥6岁连续咳嗽2周以上的儿童和青少年中实验室检测的百日咳感染率为11.3%^[36]。

目前中国现行的百日咳病例报告依赖于传染病网络直报信息系统，其是基于各级医院疫情报告的被动监测，而主动监测与被动监测报告发病率差异甚大。如张颖等^[18]研究发现，百日咳社区监测的人群报告发病率是同期医院报告发病率的12倍。黄海涛等^[32]基于主动监测的研究发现，主动监测报告发病率是同期被动报告发病率的16.22倍。主动监测与被动监测报告发病率之间的差别，既提示被动报告敏感性差、存在漏报现象，也表明中国百日咳实际发病率可能被严重低估。近期的研究发现，百日咳实际发病情况远较报告的结果严重，可能有高达95%的感染者未被诊断和报告^[37]。其实，国内外均不同程度存在百日咳报告发病率低于实际发病的状况，究其原因，可能与以下因素有关：(1)青少年和成人症状不典型，常不就诊。青少年和成人百日咳患者常表现为无症状、轻微咳嗽或持续性咳嗽^[38]。(2)百日咳病例实验室诊断比例低。Aksakal等^[39]对6～14岁长时间咳嗽的学龄前儿童血清学检测发现，16.6%的调查对象有近期百日咳感染的血清学表现，但并未被诊断为百日咳。(3)临床诊断标准不统一。不同国家和地区采用的诊断标准有所差异，百日咳再现促进了对不典型百日咳的认识，暴露了现行标准的不足^[40]。(4)医师对百日咳的诊断意识不足^[41]。在经历了百日咳长年低发之后，临床医师对百日咳的警觉不高，即使遇上此类病例，也常常使用诸如类百日咳、百日咳综合征等不规范的诊断名称。(5)实验室检测条件的局限性。百日咳实验室检测受标本采集、采样时间、疫苗免疫史和抗生素使用等因素影响，PCR和细菌培养在疾病晚期敏感性不高，血清学检测在方法学上存在一定的缺陷，目前中国大多数医院未开展相关检测工作。(6)疫情报告和管理方面的客观影响。百日咳在中国属于法定传染病，临床医师有时因疫情报告繁琐而将疑似病例诊断为上呼吸道感染等其他病名，从而减少了医院的病例报告数。

人群对百日咳普遍易感^[45]，人体可以通过自然感染或接种疫苗获得对百日咳的免疫力。但越来越多的研究表明，无论是通过自然感染还是通过疫苗接种获得的免疫力，均不能持续终生^[46]。研究发现，通过接种疫苗产生的百日咳特异性抗体可持续4～12年，通过自然感染获得的免疫力可持续4～20年^[47,48]。针对全细胞百日咳疫苗长时间追踪的研究显示，6～12年后疫苗的保护率会下降50%^[49,50]。国外一项前瞻性研究对1 000多名0～7岁儿童连续观察10年，研究显示，婴幼儿接种无细胞百日咳疫苗的保护效力从接种后的100%逐渐衰减，而到4～5岁时保护效力下降至50%左右^[51]。

当前常见的百日咳疫苗有两类：基于灭活百日咳鲍特菌制成的全细胞疫苗和基于高度纯化的选择性细菌抗原制成的无细胞疫苗^[1]。我国既往一直使用DTwP，鉴于全细胞疫苗接种不良反应，特别是局部反应发生率高，我国参照WHO的建议和国外的经验，也逐步完成对DTwP的替换。

疾病监测是制定有效控制措施的基础。WHO鼓励全球各国针对百日咳(尤其是实验室确诊病例)开展科学的流行病学监测，以监测疾病负担和免疫接种的效果。近年来，多个国家报道了百日咳再现现象，且多有青少年和成人病例增加的报道。中国监测系统的数据显示，虽然近年百日咳发病率有上升趋势，但尚处于较低水平，且主要发病人群为婴幼儿，与国外报道不同。研究显示，中国主动和被动监测模式下的百日咳报告发病率和流行特征有较大差别，提示中国监测系统的敏感性可能存在不足。建议加强流行病学和实验室监测工作，积极开展主动监测，了解中国百日咳的真实疾病负担和流行特征，分析其传播模式，为制定针对性的防控措施和免疫策略提供科学依据。

疾病诊断是防控的关键。近年来的百日咳再现过程中，临床医师对不典型百日咳的认识、实验室检测方法等水平提高，同时比较国内外诊断标准的差异后发现中国当前百日咳临床诊断标准(WS-274-2007)的不足^[39]。一方面，由于疫苗的使用，百日咳报告发病在中国长期处于低水平流行且临床症状典型病例减少，导致目前临床医师对百日咳的认知与防治意识不足，常常漏诊、误诊不典型病例。另一方面，百日咳实验室诊断受患者发病到采样时间间隔及标本种类、质量、运输条件、抗生素应用等多种因素影响，导致百日咳鲍特菌分离困难；同时恢复期与急性期双份血清抗体4倍增长的诊断要求在实际操作中较为困难，且无助于急性期诊断^[69]。不同年龄和疫苗接种史患者罹患百日咳临床症状的差异增加了百日咳临床诊断难度。为提高百日咳诊断水平，建议更新百日咳诊断标准，如依据不同年龄特点制定临床诊断建议，考虑百日咳鲍特菌核酸检测、单份血清PT-IgG抗体等已在欧洲等国家应用多年，应将这些成熟且公认的实验室检测方法纳入诊断依据^[70,71]。为提高百日咳防治水平，建议在加强实验室检测能力建设的同时加强对临床医师百日咳诊断的培训，提升对百日咳的防治意识与警惕性。

百日咳再现凸显了采用标准化病原学检测方法开展疾病诊断的重要性，缺乏灵敏、特异的实验室诊断方法将导致不同国家或地区之间百日咳的报告存在较大差异。准确的实验室诊断也是鉴别其他病原体感染导致的类百日咳或百日咳综合征的重要手段。及时做出百日咳诊断，合理给予敏感抗生素治疗，可有效缓解患者症状、控制传播；同时，对高危人群开展暴露后预防，可以保护未接种疫苗或未完成免疫程序的婴幼儿，降低感染百日咳后发生重症病例和死亡的风险。准确诊断百日咳还是揭示特定年龄组人群百日咳发病趋势的重要前提，这对于评估疫苗保护效力或效果的变化、细菌适应性菌株的出现有重要的参考价值^[72]。接种含PT成分的无细胞百日咳疫苗对现有以PT-IgG抗体为基础的血清学诊断方法带来了挑战，建议针对疫苗中不含有的抗原成分开展研究，寻找可替代PT抗原的其他成分来开展血清学诊断。PCR是诊断百日咳感染的敏感方法，可弥补疾病早期开展细菌培养和后期开展血清学诊断的不足，无论疾病处于何种阶段均可使用，但在设计PCR靶标、提高检测敏感性和特异性等方面尚需要更加标准化。总之，建议加快百日咳实验室方法的临床研发和评价，将标准、灵敏、快速、无创、价廉和便捷的方法运用于临床和公共卫生实践。

目前我国DTaP生产仍采用共纯化工艺，存在批次间抗原比例不稳定等问题，建议促进以组分纯化工艺为基础开展新型疫苗研发。一般来讲，无细胞百日咳疫苗产生的免疫力与全细胞百日咳疫苗相比，由于诱导免疫方式不同，前者的抗体衰减更为迅速，且记忆免疫应答低。另外，自DTaP使用以来，百日咳鲍特菌已出现了适应性变异，如发现PRN、PT等毒力因子缺失的临床分离株明显增加。欧洲近期一项研究发现含有PRN抗原的DTaP使用时间越久，PRN缺失的临床分离株比例越高^[73]，说明现有百日咳疫苗对该型百日咳鲍特菌感染的保护效力降低。这些结果均提示需加快研制新型疫苗，以提供更全面、高效和持久的保护。此外，对于青少年和成人加强免疫，应针对性地研制或引进国外已批准上市的减量相关抗原的Tdap。

中国目前含百日咳成分疫苗的免疫程序为3、4、5月龄各接种1剂次DTaP，在18～24月龄加强1剂次DTaP，另在6岁时加强1剂次白喉破伤风联合疫苗^[74]。宁桂军等^[6]对我国2011年至2017年百日咳流行病学特征的分析显示，在所有百日咳报告病例中，<1岁婴儿病例数占64.33%；而在<1岁病例中，≤2月龄占28.05%，3～5月龄占41.95%，即约70%的<1岁婴儿病例未达到接种DTaP的月龄或尚未完成基础免疫，提示现有的DTaP免疫程序无法有效保护≤5月龄儿童。为了降低婴幼儿百日咳的疾病负担，保护婴幼儿生命健康，建议积极开展研究，探索将中国儿童百日咳疫苗初始免疫提前到2月龄甚至6周龄的可行性。同时，还要探索如何在现有免疫程序基础上开展学龄儿童、青少年和成人、孕妇的加强免疫，如在入学前加强1剂次DTaP，以提高人群免疫水平，控制百日咳鲍特菌的传播。

研究表明，百日咳不仅是影响儿童健康且可感染任何年龄群体的呼吸道传染病。虽然青少年和成人罹患百日咳后自身罕有重症或致死的后果，但他们可加剧百日咳鲍特菌在人群中的传播，并最终感染婴幼儿，是当前百日咳再现引发严重后果的重要环节。积极开展暴露后预防工作也是非常重要的防控手段。研究发现，百日咳病例的密切接触者呼吸道样本中百日咳鲍特菌携带率高达8%～83%^[75]，对实验室确诊的百日咳病例周围暴露人群积极开展化学药物预防也是阻断细菌传播和控制暴发的有效手段之一^[76]。此外，勤洗手、戴口罩等非特异性预防措施均可以有效预防通过呼吸道传播的疾病。因此，结合当前我国防控新型冠状病毒肺炎取得的有效经验，建议今后应进一步加强健康教育和健康促进等科普工作，大力普及公共卫生常识和百日咳防控知识，提高公众对健康共同体理念的认知度以及积极参与公共卫生和防控传染病的主动性。