奥马珠单抗是高度人源化的抗IgE单克隆抗体，具有亲和力高和不良免疫反应风险低的特性^[17]。其作用机制如下。

3.1.1　降低游离IgE水平并抑制游离IgE与效应细胞表面的FcεRⅠ结合

奥马珠单抗与游离IgE的cε3区域结合，显著降低游离IgE水平，同时抑制游离IgE与效应细胞，如树突状细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的FcεRⅠ结合，抑制效应细胞活化脱颗粒和炎症介质的释放，从而阻断过敏级联反应的发生，见图3^[18]。有研究显示奥马珠单抗降低过敏性哮喘患者的游离IgE水平效应在停药后1年仍持续存在^[19,20]。

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图3

奥马珠单抗在哮喘中的作用机制

Figure 3

Mechanism of Omalizumab in asthma

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图3

奥马珠单抗在哮喘中的作用机制

Figure 3

Mechanism of Omalizumab in asthma

近年来关于奥马珠单抗治疗儿童(6～18岁)过敏性哮喘的研究和循证证据逐渐增多。国外多项多中心、随机、双盲对照研究显示，中重度过敏性哮喘患儿(6～20岁)在ICS治疗的基础上联合奥马珠单抗附加治疗(疗程为24～60周)，可进一步改善哮喘症状^{[25,26,27,28,29]}降低哮喘急性发作率，并可减少ICS的吸入剂量^[25,29,30]。总体而言，在ICS治疗的基础上联合奥马珠单抗附加治疗对儿童过敏性哮喘是有效、安全的^{[25,26,27,31]}。2015年法国的一项真实世界研究显示^[32]，重度过敏性哮喘患儿(6～18岁)长期使用奥马珠单抗附加治疗(至少>48周)，可进一步提高哮喘良好控制率，降低哮喘急性发作率和住院率，改善肺通气功能，减少ICS吸入剂量。2017年日本的一项研究观察了重度未控制过敏性哮喘患儿长期使用奥马珠单抗附加治疗的有效性和安全性，平均用药时间长达近117周(47～151周)，结果显示^[33]，奥马珠单抗附加治疗可使76%的患儿达到哮喘完全控制或良好控制，哮喘相关的住院率和急诊率明显下降。不良反应发生率无随使用时间延长而累积增加。有研究观察了已使用ICS维持治疗的6～17岁过敏性哮喘儿童在秋季开学前4～6周启动奥马珠单抗附加治疗(至开学后3个月停药)对秋季哮喘急性发作的预防作用^[23]。

国内回顾性研究表明，奥马珠单抗附加治疗6岁以上中重度过敏性哮喘伴或不伴过敏性鼻炎患儿16周，患儿哮喘症状控制水平和生活质量均显著改善，肺功能指标有显著改善，且不影响生长发育，安全性良好^[34,35,36]。

奥马珠单抗一般适用于6岁及以上儿童患者，用于经ICS-LABA治疗后，仍不能有效控制症状的中重度持续性过敏性哮喘^[37]。

儿童研究显示，奥马珠单抗对基线第1秒用力呼气容积(FEV₁)占预计值百分比<90%，治疗前一年急性发作≥3次^[38]，FeNO≥20 ppb，EOS≥2%，体质量指数(BMI)≥25 kg/m²的患儿疗效更加显著^[39]。对于成人及青少年重度哮喘的研究发现，当基线EOS≥260/μL或FeNO≥19.5 ppb时患者或更能从奥马珠单抗治疗中获益^[40]；奥马珠单抗也适用于因不良反应而需要避免/减少使用口服激素^[41]和/或不愿长期使用ICS的中重度过敏性哮喘患儿^[42]。

(1)对奥马珠单抗活性成分或其他任何辅料有过敏反应的患儿(其活性成分为奥马珠单抗；辅料包括蔗糖、L-组氨酸、L-盐酸组氨酸一水合物和聚山梨酯20)^[37]。(2)奥马珠单抗不适于哮喘急性加重、急性支气管痉挛或哮喘持续状态的治疗^[37]。建议不要在开始本品治疗后突然中断全身或ICS治疗。(3)肝损害或肾损害患儿及患有自身免疫性疾病、免疫复合物介导疾病的患儿应慎用。(4)蠕虫等寄生虫感染高风险患儿应谨慎用药。

总IgE水平是计算患儿用药剂量的基础，根据基线IgE(IU/mL，治疗开始前测定)和体质量(kg)，确定奥马珠单抗合适的给药剂量(每次给药剂量为75～600 mg)和给药频率(每2周或4周给药1次)。若每次给药剂量≤150 mg，则于1个部位皮下注射；若剂量>150 mg，则按需分1～4个部位分别皮下注射。奥马珠单抗每次给药最大推荐剂量为600 mg，每2周1次。用药剂量见图4^[37]，每次给药时，给药剂量与瓶数、注射次数和总注射体积的换算见表1^[37]。若患儿总IgE<30 IU/mL或>1 500 IU/mL，应谨慎评估后再行使用(参见本文8.7部分内容)。

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图4

奥马珠单抗应用于≥6岁哮喘患儿的剂量

Figure 4

Omalizumab doses for pediatric patients with asthma who begin Omalizumab ages ≥6 years old

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图4

奥马珠单抗应用于≥6岁哮喘患儿的剂量

Figure 4

Omalizumab doses for pediatric patients with asthma who begin Omalizumab ages ≥6 years old

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表1

给药剂量与瓶数、注射次数和总注射体积换算表

Table 1

Number of prefilled syringes，injections and total injection volumes

表1

给药剂量与瓶数、注射次数和总注射体积换算表

Table 1

Number of prefilled syringes，injections and total injection volumes

给药剂量(mg)	注射次数(瓶)	总注射体积(mL)
75	1	0.6
150	1	1.2
225	2	1.8
300	2	2.4
375	3	3.0
450	3	3.6
525	4	4.2
600	4	4.8

血清总IgE的测定方法包括放射过敏原吸附试验(RAST，又称固相放射免疫测定)、酶联免疫吸附试验、间接血凝试验、化学发光法、电化学发光免疫测定等，其中以RAST和酶联免疫吸附试验精确度较高，临床应用广泛^[8]。

奥马珠单抗治疗16周时应对患儿的哮喘控制情况进行初步评估以判断其有效性^[46,47]，根据总体哮喘控制效果，即治疗有效性全球评估(Global Evaluation of Treatment Effectiveness，GETE)来判断是否继续应用奥马珠单抗。应答显著改善者建议继续使用；中等应答或无法明确判断应答情况，则应延长治疗时间至6个月或6～12个月再次评估；无应答者则予以停止治疗，见图5。目前奥马珠单抗治疗的具体疗程尚未有定论，但根据现有研究证据，建议治疗持续12个月以上为最佳^[48,49]，而12个月的后半年时间可维持原足量治疗方案，也可酌情采用每次给药量减半或间隔时间延长1倍的治疗方案。根据2020年版全球哮喘防治创议(GINA)指南的建议，在奥马珠单抗持续用药12个月后，如患儿在中或低剂量ICS治疗下仍能得到很好地哮喘控制，可考虑尝试停用奥马珠单抗^[9]。季节性加重的患儿建议酌情在秋季和/或春季前加用奥马珠单抗4～6周^[23,50,51]。

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图5

奥马珠单抗使用疗程推荐

Figure 5

Recommended course of treatment for Omalizumab

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注：GETE：治疗有效性全球评估；^a根据GETE评分判断，应答：GETE评分为优/好；中等应答：GETE评分为中　GETE：Global Evaluation of Treatment Effectiveness；^ajudged by GETE score，response：GETE score is excellent/good；moderate response：GETE score is medium

图5

奥马珠单抗使用疗程推荐

Figure 5

Recommended course of treatment for Omalizumab

奥马珠单抗治疗期间一般无需用监测总IgE水平变化来调整奥马珠单抗的剂量。而当患儿体质量发生显著改变时，应根据新的体质量调整给药剂量。奥马珠单抗减量与停药方案目前大多基于个体化实践经验。综合目前有限的数据资料，可考虑采用减少每次给药量或延长时间间隔的渐进式剂量减量方案，且首次减量不应超过50%或逐渐延长给药时间间隔。减量后如哮喘仍能保持控制，应维持半年以上再进行下一次减量或停药，如因减量或停药导致哮喘失去控制，则应返回上一次按照原剂量或频率继续给药方案^[31,52]。可考虑减量的指征包括：年龄较小、肺功能较好、哮喘控制良好、伴随用药已减量、奥马珠单抗治疗初始应答好^[31]、长期治疗后总IgE呈下降趋势^[53]。现有儿童研究证据显示使用奥马珠单抗超过2年且无重度急性发作至少1年的哮喘患儿中，约3/4的患儿停药成功^[54]。

若患儿治疗期间因故中断用药，应及时恢复治疗。当治疗中断时间<1年，仍以首次剂量确定时测得的血清总IgE水平为依据，按之前计算的剂量和注射频率继续治疗；当治疗中断时间≥1年时，应根据重新检测血清总IgE水平确定给药剂量^[44]。此外，在足疗程的奥马珠单抗治疗后，应根据患儿哮喘控制程度和儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)^[7]的降阶梯方案来调整其他哮喘控制药物的剂量。

初次接受奥马珠单抗治疗16周后与维持治疗期每3个月时，由医师进行疗效评估，包括用药后的临床表现及肺功能、FeNO等辅助检查改善情况^[52]。同时评估患儿对奥马珠单抗的应答情况，包括哮喘急性发作次数和哮喘控制问卷和生活质量量表等进行评估，治疗16周后建议应用GETE进行评估。

有研究证实，奥马珠单抗可使≥12岁的青少年及成人过敏性哮喘合并严重过敏性鼻炎的患者获益^{[62,63,64,65]}。由IgE介导的过敏性哮喘合并严重过敏性鼻炎患者，在回避过敏原及基础药物治疗反应不佳时，推荐采用奥马珠单抗治疗。

奥马珠单抗虽未批准用于单纯过敏性鼻炎，但已有奥马珠单抗治疗儿童、青少年及成人严重季节性过敏性鼻炎(seasonal allergic rhinitis，SAR)的报道^[66,67]。Meta分析证实，奥马珠单抗可有效改善儿童及成人严重SAR的鼻部症状，减少其他鼻炎用药，提高生活质量，安全性良好^[68]。对于≥12岁的青少年及成人经规范治疗仍无法控制症状的常年性过敏性鼻炎(perennial allergic rhinitis，PAR)患者，应用奥马珠单抗治疗安全、有效且耐受性好。奥马珠单抗治疗严重过敏性鼻炎的用量参照过敏性哮喘适应证的推荐剂量，每2周或4周给药1次。对于严重SAR患儿，建议仅在过敏高发季节症状出现后尽早开始治疗，至少应用12周，再评估是否需要继续用药；对于严重PAR患儿，参照过敏性哮喘适应证的使用疗程进行治疗。

研究发现奥马珠单抗可通过多种途径改善特应性皮炎的临床症状。近期一项对34项临床研究的Meta分析发现有169例(79%)应用奥马珠单抗治疗特应性皮炎患者取得了轻度-完全缓解^[69]。一项英国62例4～19岁重症特应性皮炎患者的临床试验显示，奥马珠单抗可显著降低儿童重症特应性皮炎严重程度和改善生活质量^[70]。来自Czech Anti-IgE Registry真实数据显示，310例重症过敏性哮喘患者接受12个月奥马珠单抗治疗后均有明显改善，且67例重症过敏性哮喘合并特应性皮炎患者中特应性皮炎完全缓解或明显改善率达82.1%^[62]。我国也有报道应用奥马珠单抗治疗哮喘合并重症特应性皮炎取得良好的效果^[71]。因此，虽然早期也有病例报道或非对照药物临床研究对奥马珠单抗治疗特应性皮炎疗效提出争议^[72]，但对于儿童哮喘合并中重症特应性皮炎常规治疗效果欠佳时，可以考虑试用奥马珠单抗。

虽然目前尚无指南给出奥马珠单抗治疗儿童过敏性哮喘合并特应性皮炎明确的疗程建议，大部分临床观察性研究使用奥马珠单抗治疗特应性皮炎疗程超过3个月。一项英国重症特应性皮炎患者的随机双盲安慰剂对照临床试验显示，奥马珠单抗治疗24周后特应性皮炎严重程度较治疗前明显改善^[70]。目前建议疗程6个月以上。

过敏性哮喘合并慢性荨麻疹患者使用奥马珠单抗治疗，应遵循中国哮喘适应证说明书剂量表进行用药。研究显示，奥马珠单抗治疗1年，85%的患者可改善哮喘伴随荨麻疹症状^[37,62]。另外，也有诸多文献报道奥马珠单抗对哮喘合并慢性荨麻疹患者显著有效，可以同时改善哮喘症状和7 d荨麻疹活动性评分(Weekly Urticaria Activity Score，UAS7评分)^{[73,74,75,76]}。

食物过敏的特异免疫反应分为IgE介导和非IgE介导。IgE介导的食物过敏常出现严重过敏反应，且过敏持续时间长，耐受产生会延迟，少数患者甚至终身过敏。

对于严重的IgE介导的食物过敏患者，可以从抗IgE治疗中获益，接受奥马珠单抗治疗后可以提高对过敏食物的耐受量，降低意外暴露后发生严重过敏反应的风险。一项真实世界研究发现^[77]，严重哮喘同时伴有食物过敏的患者使用了奥马珠单抗4个月后食物过敏的阈值增加8.6倍，部分患者甚至可以重新引入过敏食物。由于食物限制减少，患者的生活质量明显改善。

IgE介导的食物过敏是过敏性哮喘的诱发因素之一，且哮喘症状重，多为伴有严重过敏反应，因此食物过敏的口服免疫治疗十分重要，但治疗过程中不良反应率高于吸入变应原免疫治疗。奥马珠单抗联合食物过敏原口服免疫治疗能够更快地达到目标维持剂量，可以耐受更高的初始剂量，不良反应率明显降低^[78,79]。但是相关研究的病例数较少，而且部分研究发现奥马珠单抗联合食物过敏原口服免疫治疗针对某些食物没有优势，与安慰剂没有差别，停药后再次出现过敏症状等^[80]。联合免疫治疗还存在一些没有解决的问题，如奥马珠单抗在口服免疫治疗前的介入时机，疗程长短，治疗后患儿无过敏症状能持续多长时间等^[81]，亟待今后的研究中继续探索。

季节性奥马珠单抗治疗可以预防哮喘急性发作。一项多中心随机对照试验(RCT)研究^[23]显示，对于近19个月内有哮喘急性发作，接受2～5级治疗并达到哮喘控制的患儿，在秋季开学前1个月起进行为期4个月的奥马珠单抗短期治疗，可显著降低秋季哮喘发作概率，奥马珠单抗组≥1次秋季哮喘急性发作的患儿比例显著低于安慰剂组。接受5级治疗的患儿中，奥马珠单抗组秋季哮喘急性发作的风险更是较安慰剂组降低了63%。澳大利亚一项研究^[82]显示，对前一个冬季有哮喘急性发作的患儿，在本年冬季病毒感染高发期接受为期5个月的奥马珠单抗治疗，安慰剂组发生严重哮喘发作是奥马珠治疗组的10.8倍，奥马珠单抗的保护作用并不能延续至下一年，但接受奥马珠单抗治疗的患儿再次出现严重发作的时间间隔较安慰剂组更长。日本的一项成人哮喘研究^[83]显示，5例患有日本雪松花粉症和哮喘的患者接受连续3年季节性奥马珠单抗治疗，可缓解日本雪松花粉症和哮喘患者临床症状，并降低患者的特异性IgE水平。

季节性奥马珠单抗治疗中重度哮喘伴变应性鼻炎安全有效。马婷婷等^[84]研究显示，在夏秋季接受3个月奥马珠单抗短期治疗能够改善中重度哮喘伴过敏性鼻炎患者的肺功能、鼻部症状和生活质量，减少哮喘发作次数，安全性良好。隋海晶等^[85]研究显示，中重度哮喘合并难治性鼻息肉患者在接受4个月奥马珠单抗治疗后，其哮喘得到良好控制，鼻炎症状评分及生活质量评分明显改善。

中重度哮喘或者同时合并其他过敏性疾病，季节性应用奥马珠单抗治疗安全有效。

目前全球范围内奥马珠单抗尚未被批准用于6岁以下患儿的治疗，6岁以下儿童中应用的大样本证据有限，仅部分小样本临床研究或病例报告探索了奥马珠单抗在6岁以下儿童中的使用情况。研究显示患儿接受奥马珠单抗治疗后哮喘急性发作显著减少、缓解药物使用减少、儿童哮喘控制测试(C-ACT)评分显著提高，因哮喘急诊就诊减少、哮喘住院率降低，且未见该年龄段安全性不良事件的相关报道^{[79,86,87,88]}。目前报道的儿童最低用药年龄为2岁，患者用药期间无不良事件发生^[89]。此外，一项针对奥马珠单抗2～6岁儿童用药的Ⅱ期临床研究(NCT02570984)正在进行，该研究建议：如临床需要应用时，可根据患儿体质量与总IgE按0.016 mg/(kg·IU)计算用药剂量，每4周给药1次^[76]。

目前奥马珠单抗说明书中未对总IgE>1 500 IU/mL的患者进行剂量推荐，有研究显示奥马珠单抗在高水平IgE哮喘患者中的疗效与那些IgE水平在剂量表内患者的疗效是一致的，可帮助患儿实现哮喘控制、减少急性发作^{[19,90,91,92]}。根据奥马珠单抗药物代谢动力学/药物效应动力学(PK/PD)研究数据，总IgE>1 500 IU/mL的患者推荐奥马珠单抗按最大给药剂量(600 mg，每2周1次)用药，以达到用药后降低患者血清游离IgE的目的^[93]。

奥马珠单抗可以根据病情在AIT治疗的不同阶段使用。(1)预先给予奥马珠单抗开启AIT。研究显示，对于经哮喘常规治疗控制不佳或合并其他严重过敏性疾病的哮喘患儿，预先给予奥马珠单抗治疗可以顺利开启AIT^{[94,95,96,97]}；(2)联合奥马珠单抗助力AIT达到剂量维持阶段。国内研究显示，AIT治疗剂量递增阶段发生严重过敏反应或难以达到维持剂量的患儿，联合奥马珠单抗可以成功达到剂量维持阶段^[97]；(3)用奥马珠单抗预处理减少集群/冲击免疫治疗的严重不良反应的发生^[98,99]。在一项RCT研究中，患者首先接受9周的奥马珠单抗或安慰剂预治疗，冲击免疫治疗1 d，再联合治疗12周以上，结果显示联合奥马珠单抗可使冲击免疫治疗阶段发生过敏反应的风险降低5倍^[100]。另有研究显示，对于合并季节性过敏性鼻结膜炎的过敏性哮喘患儿，奥马珠单抗联合AIT治疗组在奥马珠单抗停药2年后，鼻炎症状、哮喘控制情况及与疾病相关的生活质量评分与单纯AIT组比较无显著差异^[101]，这表明短期联合奥马珠单抗治疗的持久效果有待进一步评估。AIT中应用奥马珠单抗的剂量和持续时间还需进一步探讨。

ABPA是烟曲霉菌致敏引起的一种变应性肺部疾病，多发生在哮喘或囊性纤维化患者中^[102]。在ABPA的各项指标中，血清总IgE水平是ABPA诊断及治疗随访中重要的监测指标之一。近年来国内外研究显示，奥马珠单抗治疗可以明显改善ABPA患者症状及减少急性加重和住院次数，降低血清总IgE水平，减少口服激素剂量，改善肺功能，提高生活质量^{[103,104,105,106]}。但关于儿童的临床研究多为病例报道^[107,108]，目前尚无针对ABPA的标准化剂量推荐，临床不推荐常规应用。