总结常染色体显性高IgE综合征患儿的临床特征及其与过敏性疾病的鉴别诊断。
回顾性分析2016年4月至2020年6月于首都医科大学附属北京儿童医院确诊的7例常染色体显性高IgE综合征患儿的临床资料，总结其一般信息、临床特征及基因改变。诊断标准参考美国国立卫生研究院(NIH)的高IgE综合征评分方法并结合基因检测结果，具体如下：(1)NIH评分>40分，存在信号转导及转录激活蛋白3基因(STAT3)致病突变；(2)NIH评分20～40分，存在明确已报道STAT3致病突变；(3)NIH评分<20分，排除。
男3例，女4例。7例患儿发病年龄均在出生2个月内，平均诊断年龄3岁。7例患儿均有反复皮肤或肺感染。其中4例同时有皮肤和肺部感染，1例仅有皮肤卡介苗接种处脓肿，2例无皮肤感染患儿均有反复肺炎。5例患儿出现皮肤脓肿的平均年龄为1岁6个月，其中3例脓液培养为金黄色葡萄球菌。6例存在肺部感染患儿中，4例患儿形成了肺大疱。4例有中耳炎，4例有鹅口疮。1例同时有皮肤感染和肺部感染者，出现肝脓肿和脓毒症。7例患儿均有湿疹，6例于新生儿期出现湿疹，且4例湿疹是首次就诊症状。2例患儿同时有食物过敏症状。1例于1岁内有反复喘息。7例患儿血清IgE水平及血嗜酸性粒细胞计数均升高。患儿均存在信号转导及STAT3杂合致病突变，6例为新生突变，共有6个不同突变位点。4个突变位点为已报道位点，其中c.1145G>A、c.1144C>T、c.1699A>G，均为错义突变；c.1139+5G>A为剪切突变。2例突变未见报道，其中c.1031A>C为错义突变；c.2050G>T为无义突变，致病评级均为可能致病，且NIH评分>40分，符合高IgE综合征的诊断。
湿疹是高IgE综合征常见和早发的临床表现，同时存在血IgE水平和嗜酸细胞计数增高需要与特异性皮炎相鉴别。但其常先后出现反复皮肤脓肿或肺炎，易形成肺大疱。婴幼儿临床表现不典型，基因检测有助于早期诊断。
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高IgE综合征(HIES)是一种通常儿童期起病，以严重湿疹样皮炎、反复皮肤金黄色葡萄球菌感染、肺脓肿甚至肺大疱为主要表现的罕见原发性免疫缺陷病。该病同时存在血嗜酸性粒细胞(EOS)计数和血清免疫球蛋白(Ig)E水平显著增高，在临床实践中需要与湿疹或特异性皮炎等过敏性疾病鉴别。2007年Holland等[1]发现常染色体显性遗传的高IgE综合征(AD-HIES)与信号转导及转录激活蛋白3基因(STAT3) (MIM#147060)负效突变相关。随着二代测序技术在临床的广泛应用，使HIES早期诊断成为可能。为了更好地认识该病，与常见的过敏性疾病患者区分，本研究回顾性分析了首都医科大学附属北京儿童医院2016年4月至2020年6月早期进行基因检测明确诊断、病例资料较为齐全的7例AD-HIES患儿的临床资料，以提高对该病临床特点的认识。
2016年4月至2020年6月首都医科大学附属北京儿童医院诊断的AD-HIES患儿。
依据1999年美国国立卫生研究院(NIH)基于临床表现和实验室指标建立的HIES评分系统[2]，并结合基因检测结果，采用以下诊断标准：(1)NIH评分>40分，存在STAT3致病突变；(2)NIH评分20～40分，存在明确已报道STAT3致病突变；(3)NIH评分<20分，暂排除，随诊观察。
收集资料(1)一般情况：包括年龄、性别、出生史、过敏史、家族史。(2)临床表现：包括湿疹的表现，皮肤及呼吸道感染情况。(3)辅助检查：包括血EOS计数、IgE水平、过敏原检测及二代基因测序结果。
本研究已通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会批准[批准文号：(2021)-E-087-R]，并获得患儿监护人知情同意，并签署知情同意书。
7例患儿中男3例，女4例；起病年龄16～40 d，6例起病在新生儿期。诊断年龄5个月～7岁6个月(平均年龄3岁)，其中1岁以内2例，1～3岁2例，3岁以上3例。出生史均无特殊。1例患儿母亲有高IgE血症，其余无明确家族史。1例7岁6个月就诊的患儿存在发育落后，身高、体质量均位于健康同年龄同性别儿童平均值的第3百分位以下，其余生长发育同健康同龄儿。
7例患儿均有反复的皮肤或肺感染。其中4例同时有皮肤和肺部感染，1例仅有皮肤卡介苗接种处脓肿，2例无皮肤感染患儿均有反复肺脓肿。5例皮肤脓肿患儿发病年龄平均1岁6个月，其中3例脓液培养为金黄色葡萄球菌。6例存在肺部感染患儿中，4例因感染反复形成了肺大疱。4例中耳炎，4例鹅口疮。1例同时有皮肤感染和肺部感染患者，出现肝脓肿和脓毒症。病原方面4例患儿培养出金黄色葡萄球菌(脓液3例，痰液1例)。2例患儿存在深部真菌感染。1例患儿脓液结核杆菌培养阳性。
7例患儿均有反复发作的湿疹，6例于新生儿期即有湿疹，另1例2岁时出现湿疹。4例首次就诊原因为湿疹；1例出生后40 d出现喘息症状就诊，且1岁内反复喘息3次。
3例有特殊面容，2例有鼻翼增宽，其中1例同时存在脊柱侧弯；另1例存在前额突出，眼窝凹陷，高腭弓。余未见异常。
7例患儿均出现血EOS计数和血IgE水平升高(表1)。6例患儿曾行过敏原检查，均有食物过敏原阳性，其中2例患儿存在食物过敏症状，另4例无症状。2例食物过敏患儿中，1例患儿牛奶过敏，表现为腹泻症状，过敏原检测提示牛奶、鸡蛋白阳性；1例患儿进食鱼肉过敏，但过敏原检查提示鸡蛋白、腰果阳性。4例患儿吸入过敏原阳性，但无反复咳嗽、喘息等呼吸道症状。
高IgE综合征患儿临床特征及基因结果
Clinical characteristics and gene results of children with hyper-IgE syndrome
高IgE综合征患儿临床特征及基因结果
Clinical characteristics and gene results of children with hyper-IgE syndrome
| 指标 | 患儿1 | 患儿2 | 患儿3b | 患儿4 | 患儿5 | 患儿6 | 患儿7 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | 男 | 女 | 男 | 女 | 男 | 女 | 女 |
| 发病年龄 | 40 d | 新生儿期 | 新生儿期 | 新生儿期 | 新生儿期 | 新生儿期 | 新生儿期 |
| 湿疹 | 有 | 有 | 有a | 有a | 有a | 有a | 有 |
| 鹅口疮 | 无 | 有 | 无 | 有 | 有 | 无 | 有 |
| 皮肤脓肿 | 有a | 有a | 无 | 无 | 有 | 有 | 有a |
| 肺炎次数(次) | 4 | 2 | 2 | 2 | 2 | 0 | 2 |
| 血EOS计数(×109/L) | 1.98 | 0.87 | 1.72 | 0.95 | 4.07 | 0.87 | 1.83 |
| 血IgE水平(IU/mL) | >2 000 | >2 000 | 11 938 | 2 000 | 18 400 | 221 | 385 |
| NIH评分(分) | 44 | 42 | 52 | 47 | 47 | 30 | 36 |
| STAT3突变位点 | c.1031A>C | c.1145G>A | c.1139+5G>A | c.1144C>T | c.2050G>T | c.1144C>T | c.1699A>G |
注：EOS：嗜酸性粒细胞；IgE：免疫球蛋白E；NIH：美国国立卫生研究院；STAT3：信号转导及转录激活蛋白3基因；a首发症状；b该例患儿母亲携带突变 EOS：eosinophil；IgE：Immunoglobulin E；NIH：National Institutes of Health；STAT3：signal transducer and activator of transcription 3 gene；aonset symptoms；bthe mother of this child carried the mutation
7例患儿均进行了二代基因测序，均存在STAT3杂合突变。其中6例为新发突变，1例患儿母亲携带相应突变，并有反复中耳炎、高IgE血症病史。7例患儿中2例突变位点相同，共有6个不同突变位点。4个突变位点为已报道位点，其中c.1145G>A、c.1144C>T、c.1699A>G，均为错义突变；c.1139+5G>A为剪切突变。另外2个突变位点未报道，分别为c.1031A>C为错义突变，致病评级为可能致病；c.2050G>T为无义突变，致病评级为可能致病。具体突变位点见表1。
HIES是一种罕见的常染色体显性遗传的原发性免疫缺陷病，负效STAT3缺陷是HIES的常见类型。但目前全球报道也仅有600余例，国内报道仅50余例[3]。
HIES发病年龄在10个月～2岁[4,5]，多以湿疹、皮肤感染就诊。本研究7例患儿，发病年龄均在2个月之内，最小诊断年龄仅5个月，平均诊断年龄3岁，较法国病例(6.8年)[4]、美国病例(13.8年)[5]均早，可能与近年来二代测序技术在国内广泛应用以及医师对具有过敏疾病表现的原发免疫缺陷病认识的提高有关。
HIES的临床表现包括迁延不愈的湿疹，反复的皮肤和呼吸道感染[6,7]。Gernez等[5]报道了迄今病例数最多的临床研究，该研究总结了截至2016年7月登记在美国免疫缺陷网络(USIDNET)系统，自1950年至2013年诊断为HIES的85例患者的临床表现。其中肺炎及肺大疱感染(75.6%)、皮肤脓肿(74.4%)、湿疹(57.7%)的出现频率最高。本研究结果示湿疹(100.0%)、皮肤脓肿(5/7例)、肺炎及肺大疱(6/7例)的比例较高。与美国病例[5]相比，2组病例感染性疾病比例接近，本组病例湿疹比例相对较高，且4例以湿疹为首次就诊症状，依照特异性皮炎治疗，这与国内研究报道一致[3,8]。说明湿疹可以是HIES患儿的早发和普遍临床表现。
Olaiwan等[9]报道21例AD-HIES的皮肤表现，发现患儿均存在由金黄色葡萄球菌引起的皮肤感染。本研究5例患儿有反复皮肤脓肿，3例患儿脓液培养出金黄色葡萄球菌，与文献[9]报道一致。Chandesris等[4]研究表明，除了金黄色葡萄球菌以外，白色念珠菌也是HIES患儿皮肤黏膜感染的重要病原。本研究中4例有鹅口疮，其中1例迁延不愈，形成真菌性口腔溃疡。此结果也说明了金黄色葡萄球菌和白色念珠菌是HIES的重要感染病原。
HIES患儿深部感染常见于肺部，也可以有脓毒症和其他组织感染。反复肺炎患者可以继发支气管扩张、支气管胸膜瘘和肺大疱[10]。肺大疱患者常继发曲霉菌或铜绿假单胞菌等机会致病菌感染[11]。本研究中6/7例的患儿有反复肺炎，4例反复肺部感染，形成肺大疱。肺大疱形成的年龄最小为1岁6个月，平均年龄3岁2个月，且以右肺多见。1例脓毒症，肝脓肿。4例有中耳炎。有意义的是本组1例肺大疱患儿行肺叶切除术，肺组织病理找到曲霉菌，与上述文献[11]报道一致，值得临床医师关注。
HIES患儿存在典型的面部特征和骨骼异常。典型的面部特征包括鼻翼增宽和鼻梁增宽，其他包括额头隆起、眼距增宽[12]。这些畸形表现随年龄的增加而增加。患儿常见的骨骼异常包括乳牙脱落延迟[13]，关节过伸及因骨质疏松引起的骨折[14]。本组患儿3例有特殊面容，2例为鼻翼增宽，1例为前额突出，眼窝凹陷，高腭弓。1例鼻翼增宽的HIES患儿，存在脊柱侧弯。本研究报道的特殊面容及骨骼异常相对比例较少，可能与患儿平均诊断年龄较小，随访时间尚短相关。
HIES患者辅助检查最常见血清IgE水平及外周血EOS计数升高。血清IgE的范围通常从1 000 IU/mL到53 399 IU/mL，不少临床医师将IgE>2 000 IU/mL作为诊断HIES的下限。本组患儿的血清IgE水平除了2例年龄小于1岁患儿外，均>2 000 IU/mL。7例患儿血EOS计数均明显升高。
HIES患儿与STAT3负效突变相关，呈常染色体显性遗传，美国报道45.9%的患者存在家族史，但散发病例也不少见[5]。c.1144 C>T、c.1145 G>A是最常见的突变位点。本研究病例中有6例患儿为新发突变。1例患儿母亲携带致病突变，存在高IgE血症，反复中耳炎，但无其他表现，不满足HIES诊断标准，考虑存在不完全外显可能。本组7例患儿有2例患儿携带c.1144 C>T，1例携带c.1145 G>A，均为热点突变。另有2个未报道位点(c.1031A>C、c.2050G>T)致病评级均为可能致病，但NIH评分>40分，临床可诊断HIES。
目前临床诊断HIES多采用1999年NIH根据HIES患者的临床表现和辅助检查建立的评分系统[2]。该评分系统最初用来诊断具有家族史的HIES患儿，得分30分对诊断本病的敏感性为87.5%，特异性为80.6%[2]。当该评分系统应用于无家族史的HIES患儿时，需要评分>40分，才考虑HIES的可能较大；评分20～40分，可以随访观察；评分<20分，HIES的可能较小[15]。但NIH评分在诊断8岁以下患儿有局限性，如乳牙脱落延迟、特殊面容等在婴幼儿及学龄前儿童中可能观察不到。法国病例中有一半10岁以下HIES患儿NIH评分<40分[4]，这时基因诊断就非常重要。本组报道的7例患儿，5例NIH评分>40分，存在STAT3致病突变(3例为已报道位点；2例为未报道位点，分别为无义突变、错义突变，致病评级均为可能致病)，符合上述诊断标准，诊断明确；2例小年龄患儿NIH评分>30分，基因结果均存在已报道位点致病突变，证实了诊断。
本研究报道的2例诊断年龄小于1岁患儿血清IgE水平增高不明显，NIH评分<40分，但二代基因测序找到了致病基因，也说明了基因检测是HIES的早期诊断重要手段。如例6出生25 d即因"发热、皮疹"于当地医院住院，诊断新生儿脓疱疮、新生儿脓毒症，之后出现反复面部湿疹，牛奶蛋白过敏所致腹泻及卡介苗接种处脓肿迁延不愈，基因检测显示STAT3已报道热点突变(c.1144C>T)，明确了HIES诊断。例7于新生儿期出现湿疹、反复鹅口疮，出生6个月内2次患肺炎住院，且曾用呼吸机辅助通气治疗。出生后10个月始反复皮肤脓肿，行基因检测显示STAT3致病突变(c.1699A>G)，该突变已有报道，因此确定了诊断。
HIES有湿疹表现，血的EOS和IgE水平升高，需要与过敏性疾病鉴别。此外还有多种原发免疫缺陷病，如胞质分裂蛋白8基因(DOCK8)(MIM#243700)缺陷、酪氨酸激酶2基因(TYK2)(MIM#611521)缺陷、磷酸葡萄糖变位酶3基因(PGM3)(MIM#615816)缺陷及湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征蛋白基因(WASP)(MIM#301000)缺陷等，也存在湿疹、血清IgE升高等类似过敏性疾病的表现[16,17]。其中DOCK8缺陷患者因临床表现与HIES临床表现相似，之前被认为是常染色体隐性遗传的HIES。85%的DOCK8缺陷患者存在食物过敏，易误诊为过敏性疾病，但该病患者同时有反复病毒皮肤感染，17%的患者出现恶性肿瘤，预后较差，死亡率为25%[18]。作为儿科医师应该熟悉过敏与免疫缺陷的关系，尽早从特异性皮炎等过敏性疾病患者中识别出有原发免疫缺陷病的患者，以便早期干预。对于存在反复严重系统性感染病史或者家族史的严重湿疹患儿，应注意原发免疫缺陷病的可能。如患者同时合并特殊面容、肺大疱等，应注意STAT3突变可能；如合并神经功能认知障碍、中性粒细胞减少，应注意PGM3基因缺陷可能；如合并反复病毒感染，严重食物过敏，应警惕DOCK8基因缺陷的存在；如合并血小板减少，则应注意WASP缺陷[19]。
综上，湿疹是HIES常见和早发的临床表现，常先后出现反复皮肤脓肿，反复肺炎及形成肺大疱。婴幼儿患者临床表现不典型，常因湿疹和血IgE水平和EOS增高与特异性皮炎相鉴别，早期诊断需要借助基因检测。当遇到顽固湿疹患儿合并反复深部组织感染时，需要引起儿科医师的注意，尽早完善基因检测，已明确诊断，尽早干预，改善患儿预后。
所有作者均声明不存在利益冲突
