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流感病毒并革兰阳性细菌感染研究进展
中华实用儿科临床杂志, 2021,36(13) : 1033-1036. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20200113-00056
摘要

合并细菌感染是流感常见并发症，是导致流行季节流感高病死率的主要原因之一。革兰阳性(G+)细菌，如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、A群链球菌等是常见致病菌。现就流感病毒合并G+细菌感染的流行病学特征、发病机制、诊断、治疗及预防进行综述。

引用本文: 周慧, 武宇辉, 于芹. 流感病毒并革兰阳性细菌感染研究进展 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2021, 36(13) : 1033-1036. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20200113-00056.
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流感作为全球严重的健康威胁，曾多次爆发和流行，每年有5%～10%的成人及20%～30%的儿童发病[1]。全世界范围内每年约10亿人罹患流感，其中300～500万为重症，相关死亡人数可达29万～65万[2]。合并细菌感染是流感常见并发症，可增加流感死亡风险，且通常发生在流感病毒感染7 d内[3]。研究表明，成人流感病毒合并细菌感染，死亡率增加4倍；而儿童流感病毒合并金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，SA)感染也有类似结果，死亡率可增加9倍[4]。因此，流感合并细菌感染尤其是革兰阳性(G+)细菌感染应引起关注，现就其研究进展进行综述。

1　流行病学特征

甲型流感病毒(influenza A virus，IAV)是并细菌感染最常见流感病原，过去100年4次流感大流行疫情均由IAV引发，其中以1918年西班牙流感疫情最为严重[5]。1918年西班牙流感(H1N1)，全球感染率约为30%，有4 000万～5 000万人死亡，流感死亡病例90%以上并细菌感染，主要病原体为肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae，SP)、A群链球菌(Group A streptococcus，GAS)和SA[5]。Morens等[6]对5 622例肺组织、1 887例血液及1 245例胸水培养报告进行分析，结果显示SP检出率分别为23.5%、27.0%和21.1%，GAS检出率分别为17.0%、20.0%和43.3%，SA检出率分别为8.1%、3.6%和4.7%。1957年亚洲流感(H2N2)，全球感染率为40%～50%，死亡人数为150万～400万，死亡病例70%～80%并细菌感染[5]。Hers等[7]对148例流感死亡病例肺组织进行培养，发现75%并细菌感染，其中SA占59%，SP占15%。1968年H3N2流感，全球有100～200万人死亡，SA是并感染的主要病原菌，亚特兰大一家医院的SA肺炎发病率达26%，较往年升高3倍；梅奥诊所也有类似发现，在129例流感患者中，肺炎发病率为16%，75%以上合并SA感染[5]。2009年甲型H1N1流感，全球约28.4万人死亡，有学者对美国35所儿科重症监护室(PICU)838例流感患儿的研究发现，274例并细菌感染，183例病原明确：SA比例为26%[耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)占48%]、SP比例为5.5%，且病死率明显高于无细菌感染组[3]。

乙型流感病毒(influenza B virus，IBV)引发的流感多为局限性小流行，但也可引起较大范围的流行，过去70多年，IBV曾引起16次流感局部暴发和流行，多发于儿童及青少年[8]。IBV感染易合并心脏疾病及细菌感染等，有学者发现在重症IBV感染病例中，儿童更易合并心脏疾病，可能与其免疫力弱，感染病毒后易继发细菌感染，进而诱发心脏疾病有关[9]。目前，关于IBV合并G+细菌感染的研究较少，缺乏相应流行病学资料。

并细菌感染是流感主要并发症，常见病原菌为SP、SA及GAS等G+细菌，是加重流感患者疾病严重程度甚至导致死亡的重要原因。

2　发病机制
2.1　病毒的作用
2.1.1　损伤呼吸道结构与功能

流感病毒对呼吸道上皮细胞具有趋向性，可直接破坏上皮细胞，诱导其凋亡，暴露基底膜和多种细菌结合位点，提高细菌易感性[10]。流感病毒感染可降低呼吸道纤毛细菌清除力，利于细菌生长和致病；还可通过促进呼吸道黏液分泌、炎症细胞浸润等阻塞小呼吸道，形成无效腔，促进细菌繁殖。

2.1.2　增强细菌黏附

流感病毒的增殖，首先通过表面血凝素蛋白(hemagglutinin，HA)与呼吸道上皮细胞表面唾液酸受体结合，经内吞作用进入细胞并大量复制，经神经氨酸酶蛋白(neuraminidase，NA)裂解细胞表面唾液酸，出芽完成复制周期。HA和NA可以改变被感染细胞表面蛋白受体，为细菌黏附提供结合位点[10]。有研究报道，流感病毒可使某些宿主蛋白过表达，为细菌黏附提供条件，如流感病毒NA还可激活转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)，而TGF-β可上调与细菌结合的纤连蛋白、整合蛋白等宿主黏附分子，促进细菌黏附；也可通过上调血小板活化因子受体，增强黏附[11,12]。

2.1.3　固有免疫细胞功能失调

肺泡巨噬细胞(alveolar macrophage，AM)、中性粒细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)等是清除侵袭细菌的重要防线。流感病毒通过诱导细胞凋亡，消耗AM，促进细菌感染，还可通过多种途径抑制其功能，降低细菌清除力[13]。Wu等[14]的研究显示，流感病毒感染后，激活抗病毒免疫，产生γ干扰素(IFN-γ)，可通过下调AM表面清道夫受体降低其抗菌能力，抑制其活性。研究发现，流感病毒对AM的分化也有一定影响，抗病毒免疫产生白细胞介素(IL)-4及IL-13，二者可诱导选择性激活巨噬细胞(alternatively activated macrophages，AAM)相关基因表达，而AAM较AM杀菌能力明显减低[15]。此外，流感病毒还可通过抑制AM对细菌Toll样受体的识别，减少感染部位募集免疫细胞[16]。流感病毒通过对AM的作用，减少细胞因子及趋化因子产生，抑制中性粒细胞的招募、活化，同时抑制还原型辅酶Ⅱ依赖的细菌清除力，增加细菌易感性[10]。

NK细胞不仅可以选择性杀伤病毒感染的靶细胞，还在抗SA和SP感染中起重要作用。研究发现，流感病毒感染可抑制NK细胞免疫应答，通过减少肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)的产生(TNF-α可激活巨噬细胞吞噬功能)，抑制吞噬细胞的作用[13]。也有研究发现，NK细胞可通过上调IFN-γ和IL-10的表达，增加SP的易感性，但在SA与流感共感染的小鼠实验中，未得到类似结果，这可能与流感合并不同细菌感染的不同易感途径有关[15]。

2.1.4　细胞因子异常表达

IL-17和IL-22可通过招募吞噬细胞及抗菌肽来清除细菌。动物实验表明，流感病毒感染后，Ⅰ型干扰素(Ⅰ-IFN)产生增加，导致γδT细胞水平下降，从而减少IL-17和IL-22的产生，减少吞噬细胞及抗菌肽的招募，进而增强SP及SA的易感性。在合并SP感染期间，Ⅰ-IFN也可抑制特异性趋化因子(CXCL 1和CXCL 2)的产生，导致中性粒细胞应答减弱，减低细菌清除力[12]。IL-10是继发细菌感染的重要调节因子，共感染后期IL-10高表达。研究表明，降低IL-10水平，可降低SP及SA感染发病率，同时降低继发感染病死率[17]。

2.2　细菌的作用

细菌可以提高流感病毒的致病性及感染性。研究发现，流感病毒合并MRSA感染可增强彼此致病力[17]。流感病毒感染可激活呼吸道上皮细胞产生招募中性粒细胞的化学诱导物，募集中性粒细胞，而MRSA可通过表达杀白细胞素(panton-valentine leukocidin，PVL)，灭活招募的中性粒细胞，进而促进机体细胞释放中性粒细胞蛋白酶，而过度的中性粒细胞蛋白酶可导致呼吸道上皮细胞受损。研究报道，流感病毒入侵时，通过组织特异的蛋白酶裂解活化HA产生感染性，而SA产生的蛋白酶即可裂解活化HA[17]。研究显示，一些流感病毒株还可通过纤溶酶裂解活化HA，某些产生纤溶酶原活化物的链球菌可通过活化纤溶酶敏感的HA，增强流感病毒致病性[18]。

3　诊断

流感并细菌感染，常累及肺部，是住院死亡的独立危险因素，尤其是合并SA感染，病死率明显升高[19]。确诊或疑似流感患者，病初即出现严重临床表现(如重症肺炎、呼吸衰竭、低血压和持续高热)、经抗病毒治疗病情好转但又出现恶化以及经抗病毒治疗3～5 d后病情仍未好转的，需考虑并细菌感染可能[20,21]。但病毒、细菌单独或合并感染临床表现及影像学检查缺乏特异性。对于可能并细菌感染的流感患者，应在使用抗生素前多次送检呼吸道分泌物等样本，积极采用细菌培养、涂片、肺炎链球菌尿抗原检测、核酸检测、高通量的宏基因组测序等方法开展病原学检测[22]。白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)升高对鉴别细菌感染暂无统一标准，缺乏特异性[23]。Löffler等[24]研究认为，白细胞明显降低可能提示为并分泌PVL的SA感染。新近肝素结合蛋白(heparin binding protein，HBP)检测在细菌检测上已有应用。HBP对细菌感染有较高的诊断价值，检测HBP水平有助于鉴别细菌或病毒性感染。张伟等[25]研究显示，HBP诊断流感合并细菌感染的敏感性及特异性均高于白细胞计数和CRP，HBP检测对临床早期诊断流感合并细菌感染有一定价值。

4　治疗
4.1　抗病毒治疗

Malosh等[26]研究表明，在流感发病48 h内予抗病毒治疗可有效减少流感并发症、降低住院患者病死率及缩短住院时间。美国疾病控制与预防中心(CDC)和我国流感相关诊治指南建议[27,28]：重症流感高危人群及重症患者，应在发病48 h内进行抗流感病毒治疗，不必等待病毒检测结果；若发病超过48 h，临床症状无改善、持续恶化，也应予抗流感病毒治疗；对于无重症流感高危因素的患者，在发病48 h内，为缩短病程、减少并发症，也可进行抗病毒治疗。

4.2　抗生素治疗

流感患者有合并细菌感染的证据，建议早期经验性使用覆盖常见病原菌的抗生素，特别是G+细菌；无明显合并细菌感染证据时，不推荐使用抗生素。怀疑合并肺炎链球菌肺炎，经验治疗选择的抗生素能够覆盖耐青霉素的SP，首选头孢曲松、头孢噻肟，备选万古霉素或利奈唑胺，再根据药敏结果选择有效抗生素[29]。怀疑MRSA感染时，应予万古霉素或利奈唑胺或替考拉宁[30]；Randolph等[31]的研究提示，对于合并MRSA感染的危重患者，可予万古霉素联合第2种抗MRSA药物(根据当地抗菌谱选择)抗感染。甲氧西林敏感SA首选苯唑西林或氯唑西林，备选第1、2代头孢菌素[23]。对于GAS，根据我国儿童细菌耐药监测组2018儿童细菌感染及耐药监测显示，GAS对青霉素和头孢曲松不敏感率均为0.1%[32]。对于重症流感后细菌感染者，除早期经验性使用覆盖常见病原的抗生素外，还应使用覆盖革兰阴性菌的药物，再根据病原学检查结果或临床效果，合理选择敏感抗生素[10]。

4.3　糖皮质激素治疗

目前，使用糖皮质激素治疗重症流感，暂无循证学依据，全身大剂量使用激素可能会增加继发感染的风险及增强病毒复制[20]。我国2009年H1N1大流行期间的一项观察性研究报告显示，在发病72 h内使用糖皮质激素，可使流感患者发生严重疾病或死亡风险增加2倍[33]。Moreno等[34]的前瞻性研究发现，糖皮质激素的使用与重症监护室病死率显著相关。Ni等[35]的荟萃分析报道，糖皮质激素不能提高患者生存率，甚至可能增加患者病死率。我国仅推荐在血流动力学不稳定、需要血管加压药治疗时，考虑使用小剂量激素[甲泼尼龙1～2 mg/(kg·d)或氢化可的松5～10 mg/(kg·d)静脉滴注][36]。

4.4　免疫治疗

目前，不常规使用静脉注射用免疫球蛋白(IVIG)等免疫调节剂治疗流感患者[20,21]。Hung等[37]研究发现，重症H1N1患者接受恢复期超免疫球蛋白(抗体滴度>1∶640)治疗后，病毒载量明显下降。至于普通IVIG，暂无确切证据表明其对于流感的预防或治疗有效。一些针对流感病毒的单克隆及多克隆抗体可在一定程度上减轻免疫损伤[38,39]，但其临床有效性还需进一步研究证实。此外，塞来昔布、他汀类、依那西普、美沙拉嗪等药物在动物实验及部分临床试验有一定效果，但临床有效性需要进一步研究[40]。

5　预防
5.1　疫苗

接种流感疫苗是预防流感最有效方法，可显著降低接种者流感发病率及发生严重并发症的风险[27]。接种流感疫苗可显著降低儿童急性中耳炎发病率[41]。接种肺炎球菌疫苗也可预防病毒性肺炎的发生。接种9价肺炎球菌结合疫苗的患儿，可使7种呼吸道病毒(IAV/IBV、副流感病毒1～3型、呼吸道合胞病毒、腺病毒)相关肺炎发病率下降31%[42]。接种肺炎链球菌疫苗，可减少儿童重症流感继发细菌感染的风险[44]。目前暂无针对SA、GAS的疫苗，但有研究显示，接种抗A群链球菌M蛋白疫苗可显著降低流感小鼠的病死率[45]。

5.2　抗病毒药物

使用神经氨酸酶抑制剂(neuraminidase inhibitors，NAI)预防流感是流感疫苗的补充手段，不能替代疫苗[1]。除爆发疫情外，不推荐常规、广泛应用NAI，在特殊情况下，可考虑预防性使用NAI[20,21]。

6　小结

虽然医疗水平有所提升，但流感合并细菌感染尤其是G+细菌仍是造成流感患者高致病率及病死率的重要原因。流感合并G+细菌感染临床表现缺乏特异性，需结合实验室检查综合判断，进一步探索更有价值的实验室检查指标，提高早期诊断的准确性。同时，需要进一步研究流感病毒合并细菌感染发病机制，提供新的治疗方案。此外，应积极研发针对流感病毒和常见细菌病原体，特别是SA的疫苗，以降低发病率，减轻疾病严重程度，减轻社会负担。

利益冲突
利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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