总结新生儿期行下颌骨牵引成形术的皮罗序列征患儿的病例特点，为围术期评估和管理提供依据。
收集2016年12月至2019年12月在广州市妇女儿童医疗中心新生儿科确诊为皮罗序列征的新生儿资料，开展回顾性研究。根据术前需要的呼吸支持种类，分为3组：有创辅助通气组、无创辅助通气组、氧疗/体位疗法组。根据术后使用镇静镇痛药物情况，分为联合镇静镇痛组(枸橼酸芬太尼联用咪达唑仑镇痛镇静)和单用镇静组(单用咪达唑仑)。
共收治31例患儿，其中接受下颌骨牵引成形术22例，手术年龄为(22.09±8.42) d。术前需有创呼吸机辅助通气组11例，无创辅助通气组5例，氧疗/体位疗法组6例，3组比较，严重气道梗阻比例(81.8%比60.0%比0)、喂养困难比例(100.0%比80.0%比50.0%)差异均有统计学意义(均P<0.05)；合并喉软化率(63.6%比20.0%比33.3%)、术前体质量增长不良率(81.8%比80.0%比66.7%)、术后上机时间[(7.5±3.4) d比(7.2±5.3) d比(6.9±4.1) d]和住院时间[(36.3±9.3) d比(34.1±0.3) d比(33.8±7.5) d]差异均无统计学意义(均P>0.05)。术后联合镇静镇痛组9例，单用镇静组13例，联合镇静镇痛组与单用镇静组比较，脱管率低(0比15.4%)，住院时间短[(32.3±5.2) d比(39.8±7.3) d]，差异均有统计学意义(均P<0.05)。术后上机时间[(7.4±3.9) d比(7.6±4.2) d]比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后气道梗阻缓解率为100%。
皮罗序列征患儿在新生儿期行下颌骨牵引成形术效果良好，严重气道梗阻患儿术后呼吸机支持时间和住院时间较轻度梗阻患儿无需延长，术后镇静镇痛管理可降低脱管率。
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皮罗序列征是小下颌、舌后坠、上气道阻塞三联征，在1923年首次被报道，其发病率为1/20 000～1/8 500[1,2]，可单独或作为综合征表现之一出现，其中作为综合征表现之一的发生率为28%～46%[3,4]。皮罗序列征患儿中，舌后坠靠后咽壁，吸气时上气道塌陷，仰卧位时加重。多数患者有腭裂，部分伴有喉软化或气道软化，增加了气道梗阻的程度，加重了呼吸困难。同时也存在喂养困难、体质量增加缓慢的问题[5]。目前关于婴儿皮罗序列征的手术干预报道较多，对于新生儿期即接受下颌骨牵引手术治疗及围术期管理的报道少见。本研究对31例皮罗序列征新生儿围术期资料进行回顾性研究，总结其围术期管理特点，以期对出生后需早期行手术治疗病例的评估和管理提供临床经验。
选择2016年12月至2019年12月在广州市妇女儿童医疗中心新生儿科确诊为皮罗序列征的新生儿开展回顾性研究。本研究已通过广州市妇女儿童医疗中心医学伦理委员会批准[(2021)第099A01号]，患儿监护人均知情同意。
具有小下颌、舌后坠、上气道阻塞的三联征，结合下颌骨CT检查发现口咽气道狭窄[6]。根据术前需要的呼吸支持种类分为3组：有创辅助通气组、无创辅助通气组、氧疗/体位疗法组。根据术后使用镇静镇痛药物的情况，分为联合镇静镇痛组(枸橼酸芬太尼联用咪达唑仑镇痛镇静)和单用镇静组(单用咪达唑仑)。
(1)术前：气道梗阻程度、喂养情况、是否合并腭裂、听力异常及心脏畸形。气道梗阻程度按照口咽/鼻咽通气管条件下是否存在动脉血二氧化碳分压[Pa(CO2)]>60 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)[7]分为重度和轻度；喂养困难：采用管饲或喂养时间>30 min[8]；听力异常：脑干听力诱发电位提示听力阈值≥35 dB。(2)术中：呼吸、心率、血压、尿量及动脉血气。(3)术后：①疼痛评估：采用CRIES新生儿疼痛评分法[9]；②营养状况评估：出生至手术当日平均体质量增长≥15 g/(kg·d)为体质量增长良好，<15 g/(kg·d)为体质量增长不良[10]；③并发症等项目评估：脱管、术后气管插管呼吸机支持时间、住院时间。
广州市妇女儿童医疗中心产前诊断中心采用英国Affymetrix公司的CytoScan 750K芯片检测全基因组中的拷贝数变异。CytoScan 750K芯片包含75万个探针(55万个寡核苷酸探针和20万个单核苷酸多态性探针)，覆盖了整个基因组参考序列基因，并完全覆盖细胞遗传学芯片国际标准联合会规定的340种基因，覆盖2192种人类孟德尔遗传学数据库(OMIM)的遗传疾病基因。同时还可检测杂合性缺失(LOH)及单亲同源二体(iso-UPD)，并可检测嵌合比例>20%的染色体结构异常。
应用SPSS 13.0软件进行统计学分析。计量资料采用
±s表示，2组比较采用两样本t检验；计数资料采用率表示，3组总体比较或2组比较采用Fisher′s精确概率法。P<0.05为差异有统计学意义。
研究期间共收治31例皮罗序列征新生儿。其中男18例，女13例；胎龄34～41周，早产儿2例，足月儿29例；出生体质量1 800～3 700 g。其中并腭裂26例，喂养困难24例，听力异常19例，重度气道梗阻12例(图1)，心脏异常12例，放弃治疗出院6例，择期手术出院3例。
22例手术治疗的皮罗序列征新生儿均接受下颌骨牵引成形术，手术年龄为(22.09±8.42) d，手术时体质量为(3 280±430) g。12例重度气道梗阻病例术前行纤维支气管镜检查，2例气管软化，8例喉软化。术后患儿经牵引器牵引长度为10～15 mm，牵引时间为11～15 d，换药时间为14～20 d。术后上机时间为(7.4±2.5) d。术前需有创呼吸机辅助通气11例，无创辅助通气5例，6例仅氧疗或体位疗法。3组重度气道梗阻比例、喂养困难比例比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)；合并喉软化率、术前体质量增长不良率、术后上机时间和住院时间比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，但有创呼吸机支持组术后上机时间稍长于其他2组(表1)。22例患儿术后气道梗阻缓解率为100%，下颌后缩的外观完全矫正，均可拔除胃管顺利出院，合并腭裂者使用腭裂专用奶瓶喂养(图2)。于患儿1～4岁时进行电话随访，呼吸困难等呼吸道梗阻表现未复发。
术前不同呼吸支持模式的新生儿皮罗序列征的临床特点
Clinical characteristics of neonates with Pierre-Robin sequence in different ventilation support groups before operation
术前不同呼吸支持模式的新生儿皮罗序列征的临床特点
Clinical characteristics of neonates with Pierre-Robin sequence in different ventilation support groups before operation
| 组别 | 例数 | 出生胎龄(周， ±s) | 腭裂[例(%)] | 喉软化[例(%)] | 重度气道梗阻[例(%)] | 喂养困难[例(%)] |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 氧疗/体位疗法组 | 6 | 37.4±1.2 | 5(83.3) | 2(33.3) | 0(0) | 3(50.0) |
| 无创辅助通气组 | 5 | 38.2±1.5 | 4(80.0) | 1(20.0) | 3(60.0) | 4(80.0) |
| 有创辅助通气组 | 11 | 37.1±1.7 | 11(100.0) | 7(63.6) | 9(81.8) | 11(100.0) |
| P值 | 0.71 | 0.24 | 0.30 | <0.01 | 0.02 | |
| ta值 | 0.98 | - | - | - | - | |
| Pa值 | 0.35 | 1.00 | 1.00 | 0.06 | 0.55 | |
| tb值 | 0.38 | - | - | - | - | |
| Pb值 | 0.71 | 0.35 | 0.33 | <0.01 | 0.03 | |
| tc值 | 1.24 | - | - | - | - | |
| Pc值 | 0.24 | 0.31 | 0.28 | 0.55 | 0.31 |
| 组别 | 例数 | 手术时日龄(d， ±s) | 手术时体质量(kg， ±s) | 术前体质量增长不良[例(%)] | 术后上机时间(d， ±s) | 住院时间(d， ±s) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 氧疗/体位疗法组 | 6 | 23.1±7.3 | 3.3±0.5 | 4(66.7) | 6.9±4.1 | 33.8±7.5 |
| 无创辅助通气组 | 5 | 22.0±8.4 | 3.2±0.4 | 4(80.0) | 7.2±5.3 | 34.1±0.3 |
| 有创辅助通气组 | 11 | 20.7±5.2 | 3.4±0.6 | 9(81.8) | 7.5±3.4 | 36.6±9.3 |
| P值 | 0.61 | 0.66 | 0.81 | 0.46 | 0.71 | |
| ta值 | 0.23 | 0.36 | - | 0.11 | 0.09 | |
| Pa值 | 0.82 | 0.73 | 1.00 | 0.92 | 0.93 | |
| tb值 | 0.79 | 0.35 | - | 0.32 | 0.63 | |
| Pb值 | 0.44 | 0.73 | 0.58 | 0.75 | 0.54 | |
| tc值 | 0.38 | 0.67 | - | 0.14 | 0.59 | |
| Pc值 | 0.31 | 0.71 | 0.51 | 1.00 | 0.89 |
注：a氧疗/体位疗法组与无创辅助通气组比较；b氧疗/体位疗法组与有创辅助通气组比较；c无创辅助通气组与有创辅助通气组比较。2组比较的检验水准采用校正后的a′＝0.05/3＝0.0167 acomparison of oxygen or positioning therapy group and noninvasive positive pressure ventilation group；bcomparison of oxygen or positioning therapy group and invasive positive pressure ventilation group；ccomparison of noninvasive positive pressure ventilation group and invasive positive pressure ventilation group.The test level of comparison between the 2 groups was a′＝0.05/3＝0.0167 after correction
注：A、B、C、D为同一病例在术前、术后第1天(呼吸机支持)、术后第10天(撤机后)、术后第14天(拔除牵引后)；E、F为另一患儿术前术后比较 A、B、C and D show the appearance of the same case before surgery，1 day after the surgery (supported by ventilator)，10 days after the surgery (ventilator was removed) and 14 days after the surgery (traction was removed)，respectively；E and F show appearances of another case before and after surgery
术后每隔1 h进行1次疼痛评估：≥4分8例(36.4%)，1～3分14例(63.6%)。术后枸橼酸芬太尼联用咪达唑仑镇痛镇静9例，单用咪达唑仑组13例，镇静镇痛组与单用镇静组比较，脱管率低(0比15.4%)，住院时间短[(32.3±5.2) d比(39.8±7.3) d]，差异均有统计学意义(均P<0.05)。2组术后上机时间[(7.4±3.9) d比(7.6±4.2) d]比较差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表2。
下颌骨成形术后皮罗序列征新生儿枸橼酸芬太尼与咪达唑仑联合镇静镇痛组与单用咪达唑仑镇静组比较
Comparison of clinical features between Fentanyl and Mi-dazolam combined group and Midazolam alone group in neonates with Pierre-Robin sequence after mandibular distraction osteogenesis
下颌骨成形术后皮罗序列征新生儿枸橼酸芬太尼与咪达唑仑联合镇静镇痛组与单用咪达唑仑镇静组比较
Comparison of clinical features between Fentanyl and Mi-dazolam combined group and Midazolam alone group in neonates with Pierre-Robin sequence after mandibular distraction osteogenesis
| 组别 | 例数 | 术后脱管[例(%)] | 术后呼吸机支持时间(d， ±s) | 住院时间(d， ±s) |
|---|---|---|---|---|
| 联合镇静镇痛组 | 9 | 0(0) | 7.4±3.9 | 32.3±5.2 |
| 单用镇静组 | 13 | 2(15.4) | 7.6±4.2 | 39.8±7.3 |
| t值 | 0.11 | 2.64 | ||
| P值 | 0.34a | 0.91 | 0.02 |
注：aFisher′s精确概率法 aFisher′s exact probability test
15例患儿行基因微阵列检查，其中22q11微重复综合征3例，1例17p12异常考虑腓骨肌萎缩综合征1A型，另有19p12p11微重复、Xp22.23微重复、3p26.1微重复、7q35q36.1微重复、4q22.1微重复各1例，意义不明。结果见表3。
皮罗序列征新生儿病例意义不明的基因变异位点表
Unknown mutated gene sites of neonates with Pierre-Robin sequence
皮罗序列征新生儿病例意义不明的基因变异位点表
Unknown mutated gene sites of neonates with Pierre-Robin sequence
| 染色体 | 区段 | 起始位置 | 变异类型 | 片段长度(kB) |
|---|---|---|---|---|
| 3 | p26.1 | 5788312～6269703 | 重复 | 481 |
| 4 | q22.1 | 88351668～89030605 | 重复 | 679 |
| 19 | p12～p11 | 23871144～24505637 | 重复 | 634 |
| 7 | q35～q36.1 | 147470015～148117366 | 重复 | 647 |
| X | p22.33 | 1771408～2019878 | 重复 | 248 |
注：在人类基因组结构变异数据库(DGV)、人类染色体不平衡和表型数据库(DECIPHER)及染色体结构变异数据库(dbVar)中均未检索到相同片段 The same fragment was not retrieved in Database of Genomic Va-riants (DGV)，Database of Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans using Ensemble Resources (DECIPHER) and Database of Structural Variation (dbVar)
在过去的10年里，皮罗序列征的死亡率为1.7%～11.3%，合并多发畸形者高达26%。特别是出生后即有严重气道梗阻，不能及时得到有效治疗的患儿，死亡率更高[11]。治疗的2个直接目标是缓解上气道阻塞和改善喂养。目前已报道的治疗方法包括体位治疗(俯卧或侧卧)、颚板治疗、口/鼻咽通气管、气管切开、无创辅助通气、唇舌黏连术和下颌骨牵引成形术[12,13,14]。不同研究中采用的适应证和方法不同。口/鼻咽通气管难以固定且增加喂养困难[15]，新生儿气管切开存在高风险，无创正压通气持续时间长，受中国家庭护理条件限制，尚不能推广[7]。唇舌黏连术则会引起喂养困难、语言发育等相关问题[16]。目前关于婴儿皮罗序列征的手术干预报道较多，对于新生儿期即接受治疗及围术期管理的报道均少见。
下颌骨牵引成形术是近年来治疗新生儿皮罗序列征成功率最高的手术方式[17,18]。在综合征和孤立病例中皮罗序列征都有惊人的表型异质性，决定保守治疗还是手术不仅取决于气道梗阻程度，还要结合呼吸和喂养负荷。轻微气道阻塞的症状有时不明显，但代谢需求已经明显升高。喂养困难和体质量增加不良也是疾病严重程度的高危预测因素[14,19]。本研究中，6例患儿虽然术前仅接受体位或氧疗，但3例喂养困难明显，3例下颌CT显示口咽部气道狭窄明显，予早期手术治疗。本研究中22例新生儿患者接受了此种手术治疗，出院时气道梗阻缓解率为100%，经口喂养达到率为100%。国外一项研究显示，接受下颌骨牵引成形术的患儿中，16.7%因体质量增长不良行胃造瘘术[20]。但本研究随访患儿至3月龄，均可经口喂养，体质量增加理想，暂未发现需行胃造瘘术的患者。
本研究中22例接受下颌骨牵引成形术治疗的新生儿，术前因气道梗阻程度不同而接受不同呼吸支持。氧疗/体位疗法组、无创辅助通气组、有创辅助通气组的气道梗阻严重程度不同，但术后需要有创呼吸机辅助通气的时间和住院时间差异并无统计学意义，提示术前气道梗阻严重者可通过手术及术后充分牵引有效缓解气道梗阻，恢复时间与轻度梗阻患儿比较差异无统计学意义。3组术前喂养困难比较差异有统计学意义，气道梗阻严重组喂养困难率高，但术前体质量增长不良率比较差异无统计学意义，可能是由于积极的医疗干预，如管饲、静脉营养的开展，使术前体质量增长不良未呈现统计学差异。
本研究中，患儿在术后进行牵引，牵引时间为11～15 d，牵引长度为10～15 mm，术后上机时间为(7.4±2.5) d，换药时间为14～20 d。国外一项研究的方案是，术后前5 d牵引1 mm/d，所有患者继续插管并进行镇痛镇静药物减量，在术后约1周拔除气管导管[21]。拔管撤机时间与本研究相近，但牵引长度较短，在追踪后期手术效果时发现，牵引不充分会造成气道梗阻短暂缓解，随着年龄增长，气道梗阻会再次出现。因此，手术后充分到位的牵引是保障患儿手术效果良好的必要条件。国外另一项研究提出，牵引的长度为1～2 mm/d持续7～10 d[9]，本研究治疗方案与之一致。下颌骨牵引成形术术后应注意预防气管插管移位，因牵引未完成之前，意外脱管后的重新置管可能导致牵引器移位或手术部位损伤。本研究发现，有效的镇静镇痛可有效降低脱管率，减少患儿术后疼痛和上机烦躁，对于牵引的顺利开展、保证手术效果有重要意义。
超过50%的皮罗序列征属于综合征的表现之一，或并其他畸形和异常，其中常并基因异常，包括脊柱侧凸、近视、视网膜脱离、先天性白内障、听力损失、身材矮小、关节活动度降低、发育迟缓等[4,22]。本研究发现，皮罗序列征并听力、心脏异常、腭裂、喉软化的比例均较高，未发现视网膜脱离、先天性白内障等眼部异常，因在新生儿期评估，未能发现身材矮小、关节活动度降低、发育迟缓等问题。国外报道有40种综合征与皮罗序列征相关，最常见是斯蒂克勒综合征(Stickler syndrome)和22q11.2缺失综合征[4,23]。斯蒂克勒综合征以面部鼻梁塌陷并眼部异常为特征性表现，本研究中未见此综合征。本研究中的患儿经基因检测未明确任何综合征，提示独立出现的皮罗序列征多见，也可能与选择手术治疗的患儿已排除与基因异常相关的综合征有关。但本研究中经过基因微阵列检查明确了3例22q11微重复，虽与报道确定的22q11.2缺失综合征不同，但也提示22q11微重复与皮罗序列征相关。有学者在Medline数据库和人类细胞遗传学数据库中确定了与独立皮罗序列征相关的4个候选基因，分别位于2q、4q、11q和17q[24,25]。本研究发现19p12p11微重复、Xp22.23微重复、3p26.1微重复7q35q36.1微重复、4q22.1微重复各1例，意义不明，其中可能有与皮罗序列征有关的异常基因尚未被揭示，也可能亚洲人种中皮罗序列征的基因异常有区别于西方人种的独特特点，希望更多的研究能揭示这些基因异常与皮罗序列征的关系。
新生儿皮罗序列征伴严重气道梗阻时，需要早期正确干预，可利用下颌骨牵引成形术缓解气道梗阻及喂养困难，并需要儿科专科医院的多学科团队合作，包括重症监护、整形手术围术期及家庭的综合管理[26,27]，以获得较好疗效。亚洲人种皮罗序列征的基因特点则需要进一步的研究证实。
所有作者均声明不存在利益冲突
