高文超; 孙艳玲; 杜淑旭; 任思其; 张金; 李苗; 龚小军; 武万水; 孙黎明

doi:10.3760/cma.j.cn101070-20200410-00611

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• 血液/肿瘤疾病 •

髓母细胞瘤患儿合并不完全性肠梗阻的临床特征及相关危险因素分析

中华实用儿科临床杂志, 2021,36(15) : 1148-1151. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20200410-00611

摘要

目的

分析髓母细胞瘤(MB)合并不完全性肠梗阻患儿的临床特点，探讨MB患儿肠梗阻的发病机制。

方法

选取2014年10月至2019年1月首都医科大学附属北京世纪坛医院儿科收治的MB患儿，共409例，回顾性分析出现不完全性肠梗阻患儿的临床资料，采用χ²检验及Logistic回归分析与同期治疗的无肠梗阻患儿比较，探讨肠梗阻的发病因素，采用Kaplan-Meier法计算总体生存(OS)率。

结果

MB患儿409例放、化疗后并不完全性肠梗阻的患儿共11例，发病率为2.7%，年龄均>3岁，中位年龄8.7岁，男女比例为4.5∶1，且均发生于放射治疗后的第1次维持性化疗期间，通过保守治疗后均可治愈，且后续化疗中未再发生，Logistic回归分析提示年龄与不完全性肠梗阻发病有显著相关性(P<0.05)。11例不完全性肠梗阻2年OS率为(87.5±11.7)%，同期无肠梗阻2年OS率为(92.8±1.6)%。二者比较差异无统计学意义(P>0.05)。

结论

不完全性肠梗阻均发生于放射治疗后的第1次维持性化疗期间(放疗后2个月内)，且均发生于>3岁患儿，推测其机制可能为放射治疗和长春新碱的双重打击，导致MB患儿胃肠黏膜受损、肠蠕动减慢，从而诱发肠梗阻。

引用本文: 高文超, 孙艳玲, 杜淑旭, 等. 髓母细胞瘤患儿合并不完全性肠梗阻的临床特征及相关危险因素分析 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2021, 36(15) : 1148-1151. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20200410-00611.

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髓母细胞瘤(MB)是儿童最常见的恶性脑肿瘤，其治疗包括最大可能地切除肿瘤、头颅和脊髓放射治疗、辅助性化学治疗等多学科综合治疗，其5年总体生存(OS)率已达70%～80%^[1]。但是，放、化疗所致各种不良反应会影响患儿的生存质量^[2]。全脑全脊髓放疗(CSI)常见的近期不良反应包括胃肠功能紊乱，远期不良反应包括认知功能障碍和内分泌紊乱等^[3,4]；而细胞毒性药物[如长春新碱(VCR)、顺铂等]也会导致胃肠功能紊乱，以肠梗阻最为严重。本研究主要分析MB患儿在治疗过程中并不完全性肠梗阻的临床特点，分析不完全性肠梗阻的诱因，探索预防肠梗阻的有效措施，以期提高MB患儿的化疗耐受性，改善患儿的生存质量。

1　资料与方法

1.1　一般资料

收集2014年10月至2019年1月在首都医科大学附属北京世纪坛医院住院的患儿，均为手术切除肿瘤后3～4周，病理确诊为MB，共409例。男254例，女155例；中位年龄7.3岁；≥3岁366例，<3岁43例；无转移性播散(M₀)283例，转移性播散(M₊)186例；术后无残瘤(R₀)303例，术后有肿瘤残瘤(R₊)106例；其中236例患儿行分子分型检查，WNT型31例，SHH型83例，G4型110例，G3型12例；397例行病理分型检查，经典型(CMB)256例，促纤维增生/结节型(DMB)96例，广泛结节型(MBEN)27例，大细胞/间变型(LC/A)13例，病理类型不明确(NOS)5例。本研究为临床观察研究，临床诊断和治疗均在首都医科大学附属北京世纪坛医院儿科完成。所有临床数据在临床常规治疗过程中收集获得，本研究通过医院医学伦理委员会批准(批准文号：2015伦审其他第12号)，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。

1.2　治疗方案

1.2.1　≥3岁患儿治疗方案

M₊患儿114例先接受1～2个周期的欧洲血液肿瘤协作组脑肿瘤2000(HIT 2000)方案化疗，待肿瘤缓解后尽快放疗^[5]；M₀患儿252例中有112例先接受1～2个疗程化疗，随后放疗，140例术后直接放疗。患儿放疗后均巩固化疗。

1.2.2　<3岁患儿治疗方案

予HIT 2000方案序贯化疗2～3个周期，其中16例存在高危因素者(播散、经典型、G4等)序贯化疗至年龄≥3岁行放射治疗，6例放疗后接受了巩固化疗；27例仅接受HIT 2000方案序贯化疗，无后续放疗。

1.2.3　放射治疗及巩固化疗

M₀患儿行CSI(23～36 Gy)，局部增强至54～56 Gy; M₊患儿仅全中枢放疗，剂量为36 Gy。放疗结束后第42天开始维持化疗，具体方案如下：顺铂70 mg/m²，第1天；洛莫司汀75 mg/m²，第1天；VCR 1.5 mg/(m² · d)，第1、8、15天；每6周重复1次，共6～8个疗程^[5]。

1.3　不完全性肠梗阻诊断标准

治疗过程中或治疗结束后3周内出现不同程度阵发性腹痛、腹胀，便秘，排气减少或消失，伴呕吐，查体腹部压痛，肠鸣音减弱，影像学检查表现为受累肠管充气及少量气液平，提示不完全性肠梗阻^[6]。

1.4　肠梗阻处理措施

首先除外外科指征，无手术指征者采用保守治疗，给予禁食水、胃肠减压，石蜡油/肥皂水灌肠、开塞露通便等；监测电解质并维持水电解质平衡、加强静脉营养支持治疗等；停用可能导致肠蠕动减慢的VCR；适当鼓励患儿下床活动，促进肠蠕动。本研究中患儿均未达外科处理指征。

1.5　统计学处理

采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，对可能引起不完全性肠梗阻的因素进行相关分析，非正态分布计量资料以中位数(范围)表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验，计数资料采用例数和百分比(%)表示，组间比较采用χ²检验或Fisher′s确切概率法。用Logistic回归分析对数据进行多因素分析，Kaplan-Meier法进行生存分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　发病情况

409例患儿中有11例确诊为不完全性肠梗阻，发病率为2.7%；年龄均>3岁，且均发生于放疗后的第1次维持化疗期间，多出现于化疗的第5-22天，化疗前后均无明显感染症状、未预防性使用抗感染药物。患儿中位年龄为8.7岁(5.6～12.1岁)，男女比例为4.5∶1(表1)。

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表1

髓母细胞瘤并不完全性肠梗阻患儿的临床特点

Table 1

Characteristics of children with medulloblastoma complicated with incomplete intestinal obstruction

表1

髓母细胞瘤并不完全性肠梗阻患儿的临床特点

Table 1

Characteristics of children with medulloblastoma complicated with incomplete intestinal obstruction

病例	性别	年龄(岁)	手术范围	分期	病理分型	分子分型	时间^a (d)	放疗前有无VCR化疗
1	女	6.0	全切	M₀	DMB	SHH	9	有
2	男	5.6	全切	M₀	CMB	G4	7	有
3	男	7.6	全切	M₀	CMB	G4	9	有
4	男	10.4	全切	M₀	CMB	SHH	12	有
5	男	8.7	近全切	M₀	CMB	G4	5	无
6	男	8.3	全切	M₊	DMB	SHH	11	无
7	男	7.3	全切	M₀	CMB	G4	10	无
8	男	11.8	全切	M₀	LC/A	G3	7	无
9	女	9.9	全切	M₀	CMB	G4	15	有
10	男	12.1	全切	M₊	NOS	SHH	22	有
11	男	11.5	全切	M₊	CMB	G4	11	有

注：M₀＝无转移性播散；M₊＝转移性播散；VCR：长春新碱；DMB：促纤维增生/结节型；CMB：经典型；LC/A：大细胞/间变型；NOS：病理类型不明确；^aVCR化疗结束至发生肠梗阻时间

M₀＝non-metastatic dissemination；M₊＝metastatic dissemination；VCR：Vincristine；DMB：desmoplastic/nodular medulloblastoma；CMB：classic medulloblastoma；LC/A：large-cell/anaplastic medulloblastoma；NOS：not-otherwise-specified；^atime from the end of VCR chemotherapy to the occurrence of intestinal obstruction

2.2　不完全性肠梗阻患儿影响因素分析

单因素分析结果提示不完全性肠梗阻患儿与未发生肠梗阻患儿比较，在性别、年龄范围、R分期上差异均有统计学意义(均P<0.05)(表2)，多因素分析示2组年龄范围差异有统计学意义(P<0.05)(表3)，提示肠梗阻的发生与年龄显著相关，且婴幼儿不易发生梗阻。

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表2

髓母细胞瘤并不完全性肠梗阻患儿影响因素单因素分析

Table 2

Univariate analysis of influencing factors about children with medulloblastoma complicated with incomplete intestinal obstruction

表2

髓母细胞瘤并不完全性肠梗阻患儿影响因素单因素分析

Table 2

Univariate analysis of influencing factors about children with medulloblastoma complicated with incomplete intestinal obstruction

影响因素		无肠梗阻组	肠梗阻组	χ²/Z值	P值
性别[例(%)]				17.750	<0.01
	男	245(61.6)	9(82.8)
	女	153(38.4)	2(11.2)
年龄[岁，中位数(范围)]		7.3(0.6～20.4)	8.7(5.6～12.1)	2.138	0.144
年龄范围[例(%)]				11.640	0.001
	<3岁	43(10.8)	0
	≥3岁	355(89.2)	11(100)
放疗前有无VCR化疗[例(%)]				0.528	0.467
	无	152(41.0)	4(36.4)
	有	219(59.0)	7(63.6)
R分期[例(%)]				10.009	0.003
	R₀	293(73.6)	10(90.9)
	R₊	105(26.4)	1(9.1)
M分期[例(%)]				0.561	0.454
	M₀	276(69.3)	7(63.6)
	M₊	122(30.7)	4(36.4)
分子分型[例(%)]				0.904	0.112
	WNT	31(13.8)	0
	SHH	79(35.1)	4(36.4)
	G3	11(4.9)	1(9.1)
	G4	104(46.2)	6(54.5)
病理分型[例(%)]				6.167	0.104
	DMB	93(24.4)	3(27.3)
	MBEN	27(7.1)	0
	CMB	249(65.4)	7(63.6)
	L/CA	12(3.1)	1(9.1)

注：M₀＝无转移性播散；M₊＝转移性播散；R₀＝术后无残瘤；R₊＝术后有肿瘤残瘤；DMB：促纤维增生/结节型；MBEN：广泛结节型；LC/A：大细胞/间变型

M₀＝non-metastatic dissemination；M₊＝metastatic dissemination；R₀＝no residual tumor after operation；R₊＝postoperative residual tumor；DMB：desmoplastic/nodular medulloblastoma；MBEN：medulloblastoma with extensive nodularity；LC/A: large-cell/anaplastic medulloblastoma

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表3

髓母细胞瘤并不完全性肠梗阻影响因素多因素分析

Table 3

　Logistic regression analysis of influencing factors about children with medulloblastoma complicated with incomplete intestinal obstruction

表3

髓母细胞瘤并不完全性肠梗阻影响因素多因素分析

Table 3

　Logistic regression analysis of influencing factors about children with medulloblastoma complicated with incomplete intestinal obstruction

影响因素	β	SE	Walsχ²值	P值	OR (95%CI)
性别	-1.283	0.818	2.458	0.117	0.277(0.056～1.378)
年龄范围	-2.056	0.747	7.575	0.006	0.128(0.030～0.553)
放疗前VCR化疗	0.294	0.717	0.169	0.681	1.342(0.329～5.471)
R分期	-1.320	1.071	1.518	0.218	0.267(0.033～2.180)
M分期	0.243	0.693	0.122	0.726	1.275(0.327～4.962)
分子分型	0.187	0.249	0.564	0.452	1.206(0.740～1.964)
病理分型	0.484	0.407	1.411	0.235	1.622(0.730～3.604)

注：VCR：长春新碱

VCR：Vincristine

2.3　治疗结果

11例不完全性肠梗阻患儿均无手术指征，经内科保守治疗后均恢复，病程约1周(5～15 d)，后续治疗换用长春地辛(VDS)代替VCR化疗，3例1个疗程VDS治疗后换回VCR，2例2个疗程VDS治疗后换回VCR，均未再发生梗阻，顺利完成后续疗程。

2.4　不完全性肠梗阻患儿生存分析

截至2019年11月1日，中位随访时间2.3(0.2～5.4)年。不完全性肠梗阻患儿存活9例(存活率81.8%)，2年OS率为(87.5±11.7)%；无肠梗阻患儿353例存活(存活率88.6%)，2年OS率为(92.8±1.6)%。二者比较，差异无统计学意义(χ²＝1.301，P>0.05)。

3　讨论

MB的生存率已显著提高，但是治疗相关不良反应仍严重影响患儿的生存质量，肠梗阻是较严重的并发症。本研究中409例接受规范化治疗的患儿出现11例不完全性肠梗阻，年龄均大于3岁。虽然发病率较低(2.7%)，但若处理不及时会严重影响后续的顺利治疗，甚至危及生命^[7]。

血液肿瘤性疾病化疗期间合并肠梗阻多见于成人。Yasu等^[8]发现成人急性淋巴细胞白血病(ALL)化疗后肠梗阻的发病率高达32%；而Hayakawa等^[9]和Yanada等^[10]报道成人ALL并肠梗阻的发生率分别为3.6%及9.0%。Greenberg等^[11]报道2例成年MB患者CSI放疗同步VCR化疗的过程中出现严重腹痛。儿童合并肠梗阻的研究也有报道。Diezi等^[12]曾报道4例白血病及1例肾脏肿瘤患儿化疗过程中合并肠梗阻；杨林海等^[13]报道43例儿童ALL患儿化疗期间并肠梗阻，发病率为11.78%。以上研究中肠梗阻的发生均与VCR毒性相关。

VCR是最常用的化疗药物之一，最常见的不良反应是周围神经毒性(包括肌无力、屈光不正、神经性疼痛和感觉迟钝等)及自主神经毒性，其自主神经毒性常导致腹痛、便秘，甚至麻痹性肠梗阻^[8,14]。但是，肿瘤患儿化疗所致肠梗阻的机制尚不明确，且存在颇多争议。López-Gómez等^[15]通过动物实验发现VCR可损害小鼠的胃肠黏膜结构，降低末梢神经的敏感性从而影响胃肠道排空，这种改变可能是肠梗阻的发病基础。多项研究发现化疗期间联合应用伊曲康唑可以抑制VCR的代谢，从而加重其神经毒性，导致肠梗阻的发生^{[12,13,14,16]}。Madsen等^[17]进一步研究认为参与VCR代谢的转运酶基因(如CYP3A，CEP72、ABCC1等)突变可抑制VCR代谢，从而加重其神经毒性。此外，Kellie等^[18]对中枢神经系统肿瘤患儿持续静脉滴注VCR积累剂量达3.5 mg/m²，未造成肠梗阻等严重的不良反应，提示累积剂量对VCR神经毒性的影响有限。Diouf等^[19]研究认为VCR的神经毒性还与年龄、性别相关；而Anghelescu等^[20]则认为与种族相关，白种人更容易发生神经毒性；但更多的研究认为VCR神经毒性的严重程度与以上因素无关。

本研究MB患儿肠梗阻发生率为2.7%，较既往报道^[8,9,10,13]稍低；均为不完全性肠梗阻，经内科保守治疗后完全恢复，其2年OS率为(87.5±11.7)%。同期无肠梗阻患儿2年OS率为(92.8±1.6)%，二者比较差异无统计学意义(P>0.05)，在一定程度上提示肠梗阻的发生并不影响患儿的远期预后。但是，本研究中肠梗阻均发生在放疗后的第1次化疗过程中，且停用VCR后未再发生，推测为放射治疗后患儿出现不同程度的胃肠道黏膜受损(第1次打击)，维持化疗过程中细胞毒性药物再次损伤尚未完全修复的胃肠黏膜(第2次打击)，其中以VCR的神经毒性为主；双重打击之下，胃肠黏膜再次受损，导致肠蠕动减慢，诱发肠梗阻。且本研究中发现年龄为肠梗阻发生的相关因素，肠梗阻均发生于≥3岁患儿，可能与两组患儿治疗方案不同有关。本研究中3岁以下患儿给予序贯化疗，仅存在高危因素者(播散、经典型、G4分型等)序贯化疗至年龄≥3岁再行放射治疗，但未见放疗后并发肠梗阻，考虑与大部分患儿未接受放化疗的双重打击有关。本研究中肠梗阻患儿均不需外科处理，经保守治疗均完全治愈，之后改用较VCR神经毒性相对偏小的VDS后均可以避免肠梗阻再次发生。

虽然本研究中肠梗阻患儿的样本量较少，可能存在统计学上的偏倚。但MB患儿放疗结束后第1次维持化疗期间更易发生不完全性肠梗阻，与胃肠黏膜的双重打击有关。为提高患儿化疗的耐受性，改善患儿生活质量，应引起临床医师的警惕，并可尽早采用有效措施，如VDS代替VCR干预，以减轻患儿的痛苦、降低家长的经济负担。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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贡献者信息

高文超

首都医科大学附属北京世纪坛医院儿科　100038

孙艳玲

首都医科大学附属北京世纪坛医院儿科　100038

杜淑旭

首都医科大学附属北京世纪坛医院儿科　100038

任思其

首都医科大学附属北京世纪坛医院儿科　100038

张金

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李苗

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龚小军

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武万水

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孙黎明

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通信作者

杜淑旭

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Email：dushuxu200811@126.com

关键词

不完全性肠梗阻; 髓母细胞瘤; 长春新碱; 儿童;

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

历史

出版日期：2021-08-05

收稿日期：2020-04-10

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范艳芬

Hematology/Oncology Disease

Analysis of clinical characteristics and risk factors associated with incomplete intestinal obstruction in children with medulloblastoma

Gao Wenchao, Sun Yanling, Du Shuxu, Ren Siqi, Zhang Jin, Li Miao, Gong Xiaojun, Wu Wanshui, Sun Liming

Published 2021-08-05

Cite as Chin J Appl Clin Pediatr, 2021, 36(15): 1148-1151. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20200410-00611

Abstract

Objective

To analyze the clinical characteristics of children with medulloblastoma (MB) complicated with incomplete intestinal obstruction, and to explore the possible pathogenesis of intestinal obstruction in children with MB.

Methods

A total of 409 children with MB admitted to the Department of Pediatrics of Beijing Shijitan Hospital, Capital Medical University from October 2014 to January 2019 were recruited into this study, and the clinical data of children with incomplete intestinal obstruction were collected and analyzed retrospectively.A comparison was performed between these children and those without intestinal obstruction who were treated at the same time.The chi-squared test and Logistic regression analysis were adopted to explore the pathogenesis of intestinal obstruction.The overall survival (OS) rate was calculated with the Kaplan-Meier method.

Results

There were 11 cases of 409 children with MB complicated with incomplete intestinal obstruction in total, with the morbidity of 2.7%, they were all over 3 years old, with the median age of 8.7 years, and a male-to-female ratio of 4.5∶1.The incomplete intestinal obstruction in all cases occurred during the first cycle of maintenance chemotherapy after radiotherapy.All these patients could be reco-vered after conservative treatment, and no incomplete intestinal obstruction occurred in the subsequent chemotherapy.The results of Logistic regression analysis showed that there was a correlation between age and the development of incomplete intestinal obstruction (P<0.05). The 2-year OS rate of MB patients complicated with incomplete intestinal obstruction was (87.5±11.7)%, and that of patients without incomplete intestinal obstruction during the same period was (92.8±1.6)%, which showed that the difference between the two group was not statistically significant (P>0.05).

Conclusions

Incomplete intestinal obstruction would occur in all MB patients within 2 months after radiotherapy, and children more than 3 years old are more prone to suffer from this disease.Therefore, it can be supposed that gastrointestinal mucosa was damaged under the double attack of radiotherapy and Vincristine, which slowed down the intestinal peristalsis, thus inducing intestinal obstruction.

Key words:

Incomplete intestinal obstruction; Medulloblastoma; Vincristine; Child

Contributor Information

Gao Wenchao