婴儿痉挛症(infantile spasms，ISs)是一种难治性、预后不良的婴儿期年龄依赖性癫痫综合征，该综合征是最早被定义的癫痫性脑病。ISs的发病率约为0.45/1 000，发病年龄为3~12个月，高峰年龄为6~7个月，男女比例为6∶4，其主要特征是孤立或成串的痉挛发作、发作间期脑电图(electroencephalogram，EEG)呈高度失律、可伴发育迟缓或发育倒退，远期疗效和预后较差^[1]。约64%的ISs患儿有结构性、代谢性、感染性或遗传性病因，其中遗传性病因占14.4%^[2,3]。研究显示，ISs的一级亲属中7.0%~12.9%有癫痫家族史，且家族病例占ISs患儿的4%~5%^[1]，提示遗传因素可能是ISs的重要病因之一。目前已经发现多种遗传方式，如染色体异常、拷贝数变异(copy number variations，CNVs)、单基因病等均可导致ISs，其中CNVs或结构性染色体重排在ISs的发病中起重要作用，有7%~30%的ISs患儿携带CNVs^[3]。CNVs是指一段至少1 kb大小的DNA拷贝数，与参考基因组的拷贝数不同^[4]，CNVs是人类遗传多样性的重要组成部分之一，可见于健康人群。同时，全基因组CNVs分析已被推荐作为智力障碍、发育迟缓、孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder，ASD)、多发性出生缺陷的一线检测方法^[4,5]。2019年美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG)发表了CNVs解读标准及指导原则^[4]，染色体微阵列技术(chromosome microarray，CMA)及高通量全基因组测序(next-generation sequencing，NGS)等分子生物学技术的快速发展也为临床检测CNVs提供了有力支持，越来越多的CNVs被发现与ISs等多种神经发育障碍性疾病相关，且逐渐成为研究热点。目前已发现有10余种CNVs与ISs相关，临床上以1p36微缺失综合征、14q12微重复综合征、母源性15q11-13微重复综合征、7q11.23微缺失综合征最为常见。现就近年来CNVs与ISs关系进展进行综述，以期为深入研究ISs发病的分子机制和遗传基础提供参考。

1p36微缺失是最常见的染色体亚端粒区微缺失，1980年被首次报道，发病率为1/10 000~1/5 000，缺失热点区域位于1p36.13-1p36.33，以1p36.2最多见，缺失范围为199 kb~16 Mb^[6]。1p36杂合缺失引起的一系列临床表型称为1p36微缺失综合征，又称1p36单体，父源性缺失与母源性缺失导致的临床表型无明显差异。Shimada等^[7]统计了50例1p36微缺失综合征患者的缺失类型，发现76%为单纯端粒缺失，14%为非平衡易位，10%为中间缺失。然而，缺失的大小及断点是可变的，缺失类型和大小与临床特征的严重程度之间尚未发现明确的相关性。该综合征的临床特征包括发育落后、智力障碍、特征性颅面畸形、癫痫、先天性心脏缺陷、听力障碍、视力障碍、身材矮小、肥胖、喂养困难、肾脏异常、甲状腺功能减退症等^[6,8]。1p36微缺失综合征患儿中约60%出现癫痫发作，以女性常见，多在1岁以内起病，但新生儿期起病少见。多数患儿癫痫发作的次数较频繁，42%每天发作，21%每周发作^[8]。1p36微缺失综合征癫痫患者中，21.9%~36.4%为ISs，是最常见的癫痫类型，且部分可伴其他发作类型^[6,8]。1p36微缺失综合征的非癫痫症状中，以特征性颅面畸形和先天性心脏病多见，其中特征性颅面畸形包括直型眉、深眼窝、鼻梁低平、中面部发育不良、尖下巴、小头畸形、前囟大且闭合延迟、前额突出、低耳位等^[8,9]。超过70%的患者出现心肌病或先天性心脏结构异常，包括房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、瓣膜异常、法洛四联症、Ebstein畸形等^[10]。1p36微缺失综合征头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)最常见的特征为皮质萎缩伴侧脑室增宽，也有一些可出现胼胝体发育不良、白质异常等^[6]。在1p36缺失区域中，有1.8~2.2 Mb为智力障碍表型的关键区域，另有1.8~2.1 Mb为特征性颅面畸形的关键区域。当缺失范围>6.2 Mb时，患者往往会丧失下肢活动能力，这可能与该区域内的KCNAB2基因和/或CHD5基因单倍体剂量不足导致的严重神经运动发育落后有关^[7]。1p36微缺失区域包含约120多个基因，目前已确定了一些与临床表型有关的候选基因，PRDM16、RERE、UBE4B、CASZ1、PDPN、SPEN等基因的杂合缺失会导致先天性心脏缺陷^[9]，MMP23B基因与前囟门大且延迟闭合有关。距离1p端粒10 Mb以内的区域有很多基因与葡萄糖及脂类代谢相关，这些基因表达的改变可能会导致肥胖^[9]。与癫痫相关的基因包括KCNAB2、SKI及GABRD，其中KCNAB2基因距离端粒末端6.05 Mb^[6,8]，编码K⁺电压门控通道的β亚基蛋白，该基因单倍体剂量不足可影响细胞膜的复极化和增加神经元兴奋性，进而降低癫痫发作的阈值；GARBD基因距离端粒末端1.95 Mb，编码γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)受体的δ亚基而影响GABA A亚基功能，GABA是哺乳动物大脑中主要的抑制性神经递质，该基因突变可导致癫痫发作和神经发育异常^[6,8]；SKI基因距离端粒末端2.15 Mb，编码蛋白作为转录共同调节因子，参与髓鞘形成和施万细胞的发育，其表达剂量不足会导致发育落后、智力障碍、癫痫、先天性心脏缺陷、口面裂^[9]。Paciorkowski等^[11]对7例1p36微缺失综合征的ISs患儿进行致病区域分析，发现KLHL17基因可能是ISs的备选基因之一，该基因位于1p36.22，编码一种肌动蛋白结合蛋白，在突触后膜中与海人藻酸型谷氨酸受体亚基相互作用而影响突触的传递功能，导致ISs的发生。1p36微缺失综合征的癫痫患者预后差异较大，Greco等^[6]等发现约18.8%会发展为难治性癫痫，且多数以ISs起病，但这类患者使用类固醇治疗效果较好。67%~73%的ISs患者使用类固醇后发作迅速缓解，EEG高度失律消失^[6]，且丙戊酸(valproic acid，VPA)也有助于控制发作^[8]。

因此，合并直型眉、深眼窝、尖下巴等特征性颅面畸形、先天性心脏结构异常、严重的肌张力低下、身材矮小、起病前即存在发育落后的ISs患者需除外1p36微缺失综合征。

14号染色体长臂1区2带共有8 800 000 bp，重复片段为88 kb~33.9 Mb^[12,13]。2009年，Yeung等^[14]首次报道了1例4.45 Mb大小的14q12微重复综合征患者，表现为严重的智力障碍、ISs、轻微的面部畸形。随后，Pontrelli等^[12]和Brunetti-Pierri等^[15]定义了14q12微重复综合征的临床表型：发育迟缓伴严重的语言障碍、1岁以内起病的癫痫、轻微的面部畸形。

该综合征患者常在出生3~6个月内出现精神运动发育落后，常早于癫痫起病^[12]。63%~86%的患者有癫痫，多于3~7个月发作，平均4.9个月，以ISs为主，少数为局灶性癫痫^[12]。无特异性面部畸形，头颅MRI多为正常，少数可出现非特异白质改变、灰质异位、蛛网膜囊肿等^[13]。

Brunetti-Pierri等^[15]发现14q12微重复综合征患者的最小共同区域均包括叉头框(forkhead box G1，FOXG1)基因，是其主要遗传学机制。FOXG1基因原名脑因子1基因，全长3 206 bp，仅1个外显子，无内含子，在脑发育过程中起重要作用。FOXG1基因主要编码转录阻遏蛋白，抑制特定区域的细胞凋亡以保证神经管的正常发育，与大脑皮质、神经元和神经突触的生长相关^[14,16]。FOXG1过度表达可使前脑和中脑皮质过度生长，出现端脑及中脑皮质增厚。其中FOXG1基因过度表达可致腹侧大脑皮质的GABA中间神经元的发育异常或功能改变，最终导致ISs的发生^[17,18]。14q12微重复区域中还含有C14orf32、PRKD1等基因^[15]，但这些基因与临床表型的相关性尚未明确。14q12微重复综合征的ISs患者使用促皮质素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)治疗效果好，70%~83%的患儿发作可完全缓解，仅少数发展为难治性癫痫。多数运动发育明显好转，在2岁内可独走，但可有严重的语言发育落后^[12,15,19]。

对于痉挛发作前存在发育迟缓、发作控制后遗留严重语言发育落后的ISs患者可行FOXG1基因CNVs分析以明确病因。

15号染色体长臂近端存在数群低拷贝重复序列(low copy repeats，LCRs)，其中母源性15q11-13微重复与复杂的神经精神性疾病相关，又称15q重复综合征。结构变异以倒位重复[inverted duplication of proximal chromosome 15，inv dup(15)]、等臂双着丝粒[isodicentric 15 chromosome，idic(15)]、间隙重复[interstitial duplications，int dup(15)]多见。int dup(15)通常形成15q11-13三倍体，inv dup(15)为四倍体，idic(15)常为四倍体或六倍体^[20,21,22]。临床表型的严重程度与15q11-13拷贝数的量呈正相关，且int dup(15)主要表型为ASD^[23]。母源性15q11-13微重复综合征的临床表型主要有发育迟缓/智力障碍(87%为重度，13%为中度)、语言发育落后、早发性轴性肌张力低下、癫痫、ASD或孤独症倾向、特殊面容(鼻子短而翘、深眼窝、长人中、眼裂小、小下颌等)，少数可伴肥胖或身材矮小等^[22,24]。其中63%~80%的患者罹患癫痫^[20,24]，起病于6个月~9岁，可表现为痉挛发作、强直-阵挛发作、失神发作和局灶性发作^[22]等，ISs是母源性15q11-13微重复综合征常见的癫痫类型(31%~42%)^[20,24]。

15q11-13区域包含许多印迹基因和非印迹基因，非印迹基因P基因的重复表达可能引起皮肤广泛性色素沉着^[22]。UBE3A基因为父源性印迹基因，编码E3泛素蛋白连接酶，调节细胞周期、突触功能和突触重塑，对人类认知起重要作用^[25]。癫痫发作的候选基因是非印迹基因GABA受体亚基基因(GABRB3、GABRA5、GABRG3)，为剂量敏感性基因，分别编码GABA受体的β₃、α₅和γ₃亚基，各亚基的超表达或低表达均可能影响其抑制性通路的功能^[22]，有研究表明GABA能受体密度增加与ISs相关^[11] 。CHRNA7基因也是癫痫的备选基因之一，该基因编码烟碱型乙酰胆碱受体α7亚基，可导致儿童良性局灶性癫痫和青少年肌阵挛性癫痫^[24]。

母源性15q11-13微重复综合征患者总体预后不佳，有32%~44%的癫痫患者会发展为难治性癫痫，且<5岁起病的患者仅有34.4%能控制发作，≥5岁起病的患者则有69.2%可实现无发作^[23,24]。患者出现全面性和局灶性发作时，单用或联合使用VPA、左乙拉西坦(Levetiracetam，LEV)、托吡酯(Topiramate，TPM)、拉莫三嗪(Lamotrigine，LTG)疗效较好，而仅有局灶性发作的患者建议单用卡马西平(Carbamazepine，CBZ)或添加上述抗癫痫药物联合治疗^[23]。对于ISs的患儿，ACTH/甲泼尼龙的治疗效果优于氨己烯酸，约75%的患儿使用ACTH/甲泼尼龙1年内发作减少>90%，而使用氨己烯酸的患儿中仅有29%，甚至可能加重痉挛发作。同时，合并其他发作类型或EEG表现为变异型高度失律的ISs患者预后较差，易转变为Lennox-Gastaut综合征或其他难治性癫痫^[23]。几乎所有母源性15q11-13微重复综合征患者均有中-重度发育迟缓，44%共患ASD，20%的大年龄儿童或成年人有精神症状^[23]。

当ISs患者表现为早发性轴性肌张力低下、发育迟缓尤其是语言发育落后、ASD或孤独症倾向时，需警惕母源性15q11-13微重复综合征。

染色体7q11.23杂合缺失又称Williams-Beuren综合征(Williams-Beuren syndrome，WBS)，属于常染色显性遗传病，但以散发病例为主，在活产新生儿中的发病率为1/7 500~1/20 000^[26]。7q11.23微缺失综合征分为典型缺失和非典型缺失，95%为1.5~1.8 Mb大小的典型缺失，典型缺失区域包含26~28个基因，其余5%为>1.8 Mb(端粒外延部分)的非典型缺失，具有非典型缺失的患者往往合并更严重的认知迟滞、癫痫和ASD等神经精神症状^[26,27]。

WBS的主要临床表型包括心血管系统疾病、结缔组织异常、婴儿期一过性高钙血症(约30%)、特殊面容、生长发育迟滞/智力障碍、精神行为异常和癫痫等^[27,28]。80%的WBS患者有心血管系统疾病，以主动脉瓣上狭窄(占64%)最常见^[29]。结缔组织异常包括声音嘶哑、腹股沟疝、脐疝等^[26]。WBS患者的特殊面容随着年龄增大日益明显，主要表现为"小精灵脸"，即双颞狭小、眶周饱满、球形鼻尖、长人中、厚嘴唇、牙齿畸形或咬合不正、小下颌等^[26]。WBS患者的平均智商(intelligence quotient，IQ)为50~60分，且视觉空间能力的认知障碍表现显著^[27]。该综合征患者性格友好、外向、多情，但他们可能会随着时间的推移而产生焦虑症和恐惧症，也可出现显著的攻击行为、自残行为、注意力缺陷多动障碍(attention deficit and hyperactivity disorder，ADHD)、脾气暴躁等精神行为异常^[30]。在国内、外报道的30余例WBS合并癫痫患者中，10例为ISs。癫痫起病年龄为25 d~8岁2个月，平均2岁7个月，发作类型主要有全面性发作、局灶性发作、痉挛发作和孤立性呼吸暂停发作^[26,28]。

WBS缺失区域中，ELN基因与临床表现的关系最为密切，约96%的WBS患者存在该基因缺失。ELN基因编码弹力蛋白，是各个器官结缔组织中弹性纤维的重要组成成分，其表达缺乏主要与心血管系统和结缔组织病变有关^[26]。7q11.23非典型缺失可能是WBS患者合并ISs的潜在机制，WBS合并癫痫患者的缺失范围为1.41~2.28 Mb，而未合并癫痫的缺失范围为1.41~1.93 Mb^[27,28]。MAGI2基因单倍体剂量不足也可能与ISs相关，MAGI2基因编码突触支架分子，参与形成神经元细胞中的兴奋性突触N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受体，影响NMDA受体的形成，导致ISs的发生，但也有未发生MAGI2基因缺失的ISs患者被报道^[26,27,28]。此外，与癫痫相关的备选基因还有HIP1和YWHAG基因，HIP1基因单倍体剂量不足通过α-氨基-3-羧基-5-甲基-4-异恶唑丙酸和N-甲基-D-天冬氨酸的异常转运改变神经元内稳态，从而导致癫痫的发生；YHWAG基因表达不足与癫痫和心血管系统异常表型相关^[26,27]。GTF2IRD1和BAZ1B基因与特殊面容有关，FZD9基因的表达缺失或减少可导致海马体的功能障碍，可能与WBS患者的神经系统、个体行为异常有关^[26]。

约12.5%的WBS癫痫患者为难治性癫痫，大部分癫痫发作控制良好。目前ACTH是ISs的一线治疗药物，其主要缺点是不良反应发生率较高，可导致肥厚性心肌病或使心肌病恶化，而WBS患者多合并心血管系统疾病。有文献报道1例WBS患者因心肌病恶化而停用ACTH^[28]，所以对于WBS的ISs患者，氨己烯酸为首选治疗。

WBS患者多数需终身医疗护理，婴儿期常因肠绞痛、睡眠障碍、反复耳部感染和斜视而前往医院就诊，青春期或青年期出现早老性白发、憩室病、糖尿病、感音神经性耳聋。WBS患者的病死率与心血管、内分泌和神经系统症状密切相关，而心血管并发症是WBS患者死亡的主要原因，其心血管相关死亡率较对照组高25~100倍^[29]。

如果ISs患者合并主动脉瓣上狭窄、"小精灵脸"、婴儿期一过性高钙血症等情况，应考虑7q11.23微缺失综合征的可能。

CMV等遗传检测技术日益广泛的应用，越来越多的证据支持CNVs对于ISs的发病具有潜在作用，如5q31微缺失综合征、16q22.2-q23.1微缺失综合征、1p35.2微缺失综合征、16p12.2-p11.2微缺失综合征等，但目前相关病例报道及研究较少，故本研究未叙述。临床上对于合并严重发育迟滞、智力障碍、特殊面容、ASD的ISs患者，推荐进行CNVs或染色体检测，有助于早期明确病因诊断，判断预后，帮助指导治疗选择。随着分子生物学研究的不断深化，预期CNVs可能成为新的治疗药物开展的新靶点。