弥散性血管内凝血(DIC)是儿童急性白血病常见危重并发症。其中，急性早幼粒细胞白血病(APL)是最常见的合并DIC的白血病类型。尽管以全反式维A酸为主的化疗方案使儿童APL整体生存率显著提高，但DIC引起的早期死亡率并无明显改善。现对儿童急性白血病并DIC的发病机制及治疗研究进展进行综述，以期为临床治疗提供参考。
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急性白血病是儿童时期最常见的血液系统恶性肿瘤，根据肿瘤细胞类型可分为急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)和急性髓细胞性白血病(acute myelocytic leukemia，AML)。弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)是一种血液科危重症，以消耗性凝血功能障碍、纤维蛋白溶解系统功能亢进和微血栓栓塞引起的出血、器官损害症状为特征。儿童急性白血病可在多种因素作用下并发DIC，尽管原发病的治疗是控制DIC的关键，但出血性事件仍是引起患儿早期死亡、治疗失败的重要原因。在儿童急性白血病中，DIC最常见于急性早幼粒细胞性白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)，目前不同研究所报道的发生率和死亡率分别为17%~100%、6%~73%[1]。尽管全反式维A酸(all-trans retinoic acid，ATRA)的应用使APL患儿整体生存率明显提高，但DIC引起的早期死亡率并未明显改善[2]。儿童AML(除外APL)、ALL合并DIC的发生率分别为14%、3%~14%[1]。现就儿童急性白血病并DIC的发病机制及治疗进展进行综述，以期协助临床诊治。
早期研究发现，正常染色体核型和11q23染色体异常是AML发生DIC的独立危险因素，可见遗传学因素在AML并发DIC的发病机制中起重要作用。Guo等[3]研究发现，inv(16)染色体异常、正常染色体核型存在核仁磷酸蛋白(nucleophosmin，NPM1)突变或Fms样酪氨酸激酶3-内部串联重复(FMS-like tyrosine kinase-3 internal tandem duplication，FLT3-ITD)突变是AML(除外APL)患者发生DIC的危险因素。此外，NPM1和/或FLT3-ITD突变阳性的正常核型AML患者与阴性突变组相比，凝血酶原时间明显延长，D-二聚体显著升高。Dicke等[4]报道了1例成人粒-单核细胞白血病患者在缓解期出现DIC，在白血病复发的同时再次出现DIC。研究认为尽管AML患者接受了强化治疗(包括异基因造血干细胞移植)，但原始粒细胞的促凝血表型仍有可能被保留了下来。
另一方面，在急性B淋巴细胞白血病(B-acute lymphoblastic leukemia，B-ALL)患者中，尽管费城染色体(Philadelphia chromosome，Ph)阳性(Ph+)患者初诊时DIC发生率与Ph阴性(Ph-)组比较差异无统计学意义，但Ph+患者血小板计数中位值(P＝0.01)、D-二聚体水平中位值(P＝0.002)均低于Ph-组。同时发现，表达P210BCR-ABL1融合蛋白的B-ALL患者的纤维蛋白原水平显著低于表达P190BCR-ABL1融合蛋白组(P＝0.028)[3]。
尽管上述研究结果未能完全排除感染等其他因素的影响，但随着急性白血病分子生物学研究的不断深入，遗传学因素在急性白血病合并DIC发病机制中的作用将逐渐被揭示。
目前多数研究认为急性白血病患者发生DIC与循环中组织因子(tissue factor，TF)或含有TF的微粒(tissue factor microparticles，TFMPs)增多有关。TF可来源于白血病细胞，亦可由血管内皮细胞释放[5]。循环中的TF通过激活外源性凝血途径大量消耗凝血因子，广泛形成微血栓并激活纤溶系统。
研究发现APL特异性表达的维A酸受体α癌蛋白可以激活TF启动子。此外，在APL细胞株相关研究中，可以发现幼稚细胞内含有大量TF[6]。化疗在诱导肿瘤细胞凋亡的同时，也会引起细胞内TF的表达和释放，导致凝血过程持续激活并发生DIC[5]。Dicke等[4]对成人AML初诊患者研究发现，外周血单个核细胞表达的TF以及血浆中脱落的TFMPs是DIC发生的核心机制。因此，白血病细胞(尤其是APL幼稚细胞)可能是TF和TFMPs的主要来源。
受损的血管内皮细胞也可以释放TF，激活凝血系统。AML细胞可以产生白细胞介素(IL)-1、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等细胞因子，这些细胞因子可以引起内皮细胞损伤，下调血管内皮细胞血栓调节蛋白(thrombomodulin，TM)的表达，使抗凝蛋白C激活减少，同时上调内皮细胞TF的表达，最终导致高凝状态[6,7]。此外，部分急性白血病患者在嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cells，CART)或生物制剂治疗后出现DIC表现。研究发现可能与治疗后大量炎症因子释放和补体级联激活引起内皮细胞损伤有关。过度炎症反应与内皮屏障破坏相互促进，形成恶性循环，导致血管内皮细胞过度表达TF，并引起消耗性凝血功能障碍，继发DIC[8,9,10]。急性白血病合并严重感染时也可出现内皮细胞受损引起TF大量释放。
Harada-Shirado等[11]研究发现核内蛋白高迁移率族蛋白-1(high mobility group box protein 1，HMGB1)和组蛋白H3可能在初诊急性白血病并发DIC、诱导缓解化疗后急性白血病并发DIC的发生中均起到重要作用。合并DIC的初诊急性白血病患者血清中HMGB1和组蛋白H3水平显著高于未合并DIC组(HMGB1，P＝0.036；组蛋白H3，P<0.01)；且在7例诱导缓解化疗后出现DIC的患者中，5例患者的HMGB1和组蛋白H3水平随凝血障碍的加重而升高。该研究同时发现白血病细胞既可以自发释放核内蛋白，也可以在化疗诱导细胞凋亡的同时被动释放至循环中[11]。循环中的核内蛋白进一步引起凝血系统的激活和血管内皮细胞的损伤，导致DIC的发生。Wang等[12]将HMGB1作为观察指标，发现白血病患者血浆HMGB1水平升高与DIC的诊断及严重程度密切相关。HMGB1诊断敏感性高(90.32%)，但特异性较低(41.18%)。
Dicke等[4]在成人AML队列研究中观察到血浆游离脱氧核糖核酸(DNA)水平与D-二聚体水平、全身凝血系统激活程度具有相关性，并且认为凋亡/坏死AML幼稚细胞释放的DNA可能通过内源性凝血途径激活凝血酶。
CP是一种由肿瘤细胞产生的半胱氨酸蛋白酶，可以在没有Ⅶa因子的情况下直接激活Ⅹ因子并产生凝血酶，导致高凝状态。研究发现，在不同细胞学亚型的AML中，APL细胞中的CP活性最高[13]。
对于儿童急性白血病患者，原发病的治疗是终止DIC病程的关键。尽管白血病的诊治技术不断提高，但DIC相关早期死亡率并无明显改善。研究发现，APL患者使用以ATRA为主的化疗方案有助于DIC的治疗，但是即使在初始治疗中就使用ATRA，凝血障碍的纠正也有明显延迟[13,14]。此外，对急性白血病并发DIC的治疗进行回顾性分析，发现肝素、抗纤溶药和支持疗法疗效差异无统计学意义，均无法降低出血性事件引起的早期死亡率[2]。因此，仍需探索新型治疗药物以提高急性白血病合并DIC患者生存率。
DIC作为儿童急性白血病(尤其是APL)的危重并发症，可由多种因素共同作用而发病。随着急性白血病分子生物学研究的不断深入，遗传学因素的作用将逐渐揭示。尽管急性白血病诊治水平不断提高，但DIC相关早期死亡率仍较高。蛋白酶抑制剂、rTM有望成为降低儿童急性白血病继发DIC早期死亡率的有效治疗药物。
所有作者均声明不存在利益冲突
