
分析难治性Tourette′s综合征(TS)患儿的诊疗过程、治疗方法及临床疗效,为综合性防治难治性TS提供依据。
对2012年5月至2019年7月在南京医科大学附属脑科医院儿童心理卫生研究中心治疗的90例难治性TS患儿的一般情况、入院前后共患病的诊断、入院期间联合的非药物治疗、入院前后所使用药物种类、入院前及出院时主要抗抽动药物使用剂量及入院后有无共患病的治疗转归情况进行回顾性分析。根据耶鲁抽动症严重程度量表(YGTSS)评分评定患儿的抽动障碍严重程度,以YGTSS评分及减分率评定治疗效果,以临床疗效总评疗效指数(CGI-EI)评分作为最后的疗效评分。
90例难治性TS患儿中,男82例,女8例;出入院时YGTSS评分比较(25.04±12.77比67.64±12.46),差异有统计学意义(t=27.55,P<0.05);所有患儿出院时有共患病诊断的比例(85.56%)较入院前(47.78%)显著升高,差异有统计学意义(χ2=28.90,P<0.05);入院后联合的非药物治疗种类主要为心理健康教育(90例)、综合行为干预治疗(47例)及放松训练(19例);入院前后所使用药物种类相同,5种入院前及出院时的主要抗抽动药物使用剂量差异均无统计学意义(均P>0.05);入院后有无共患病患儿的治疗转归情况(YGTSS评分和减分率及CGI-EI评分)与入院前比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。
难治性TS患儿的门诊治疗与针对抽动的药物治疗并无疗效差别,而综合性干预的住院治疗可显著改善其临床症状。完善共患病的诊断治疗及联合综合性心理行为干预等非药物治疗是改善难治性TS患儿预后的关键。
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Tourette′s综合征(TS)是抽动障碍中最具代表性的一种类型,其临床表现最复杂、症状最严重、诊断和治疗最困难,以运动抽动和发声抽动同时存在、病程1年以上为临床特征。据统计,全世界TS患病率约为0.85%~1.00%[1],我国TS患病率约为0.3%[2],且呈逐年上升趋势。有研究显示,85.7%的抽动患儿至少共患1种精神疾病[3],如注意缺陷与多动障碍(ADHD)、强迫性障碍(OCD)、焦虑障碍、冲动控制性障碍及广泛性发育障碍(PDD)等。单纯的TS患儿仅占12.0%~13.5%[1]。TS共患病越多,病情越复杂,治疗也越困难,部分患儿迁延不愈至难治性,可延续至成年甚至终身[4]。难治性TS是指经氟哌啶醇、硫必利、阿立哌唑等抗抽动药物足量规范治疗1年以上治疗效果不佳,病程迁延不愈的患儿[5]。此类患儿的抽动症状和伴发的心理行为问题严重影响其生活质量。对于门诊治疗中的难治性TS患者,除不断优化治疗方案外,还可能会调整治疗设置,转为住院治疗。本研究回顾性分析90例难治性TS患儿住院治疗的诊疗过程、治疗方法及临床疗效,为临床医师综合性防治难治性TS提供依据。
纳入2012年5月至2019年7月在南京医科大学附属脑科医院儿童心理卫生研究中心住院治疗的90例难治性TS患儿。其中男82例,女8例,男女比例为10.25∶1.00。入院时年龄5~18岁[(12.42±2.63)岁];发病年龄2~14岁[(7.87±2.36)岁];病程(4.54±2.68)年,住院周期(45.22±26.89) d。纳入标准:(1)符合《国际疾病分类》10版(ICD-10)TS诊断标准[6];(2)耶鲁抽动症严重程度量表(YGTSS)得分≥50分,且病程≥1年;(3)经历≥2种的抗TS药物治疗无效或不能耐受;(4)年龄≤18岁。排除标准:(1)能查明病因的引起锥体外系症状的患儿,如肝豆状核变性、小舞蹈症、药源性不自主运动、肌张力障碍及其他锥体外系反应等;(2)精神分裂症、分离转换性障碍等精神障碍患儿;(3)未并癫痫等其他重大躯体疾病。本研究通过南京医科大学附属脑科医院医学伦理委员会批准(批准文号:2020-KY103-01),患儿监护人均知情同意并签署知情同意书。
采集患儿病史及相关临床资料,包括年龄、性别、诊断、治疗、用药、合并药物等资料,对患儿资料进行回顾性总结分析。根据YGTSS评定患儿抽动障碍的严重程度,包括数量、频度、强度、复杂性和损害程度,以YGTSS评分及减分率评定治疗效果:YGTSS评分<24分或减分率≥80%为临床痊愈;减分率60%~79%为显效;30%~59%为好转,<30%为无效。临床疗效总评(CGI)量表中的疗效指数(EI)是结合临床治疗效果和治疗中出现的不良反应而得出的,本研究中CGI评分引用EI的分值作为最后的疗效评分,EI评分越高,疗效越好,不良反应越少。每例患儿治疗前后的YGTSS及临床疗效总评疗效指数(CGI-EI)评分均由专业经培训的同一名精神科医师进行评估。
采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析,数据采用
±s及百分率进行描述,数据比较采用χ2检验、独立样本t检验、配对样本t检验及曼-惠特尼U检验,P<0.05为差异有统计学意义。
90例难治性TS患儿,出院时CGI-EI评分为3.03±0.65。入院时YGTSS评分为67.64±12.46,出院时YGTSS评分为25.04±12.77,差异有统计学意义(t=27.55,P<0.05)。根据YGTSS评分减分率评价出院时疗效:痊愈15例(16.67%);显著改善42例(46.67%);好转30例(33.33%);无效3例(3.33%)。出院时YGTSS减分率为(62.93±17.45)%。
90例难治性TS患儿中,入院前单一诊断为难治性TS 47例(52.22%),有共患病诊断的43例(47.78%);出院时单一诊断为难治性TS 13例(14.44%),有共患病诊断的77例(85.56%)。入院后共患病诊断比例较入院前增多,差异有统计学意义(χ2=28.90,P<0.05)。入院前后具体共患病诊断病种分布见图1。


注:ADHD:注意缺陷与多动障碍;OCD:强迫性障碍;PDD:广泛性发育障碍
ADHD:attention deficit hyperactivity disorder;OCD:obsessive compulsive disorder;PDD:pervasive developmental disorder
90例难治性TS患儿入院前均接受药物治疗及心理健康教育,均未接受系统的心理行为治疗。入院后除给予药物治疗外,还联合了非药物治疗,种类如下:心理健康教育(PST)90例(100.00%),综合行为干预治疗(CBIT)47例(52.22%),放松训练(RT)19例(21.11%),团体治疗17例(18.89%),反向习惯训练(HRT)13例(14.44%),认知行为治疗(CBT)3例(3.33%),自我监督治疗(SM)2例(2.22%)。合并经颅磁刺激治疗(rTMS)治疗23例(25.56%)。
入院前90例难治性TS患儿所用药物种类:抗精神病药89例,抗抑郁药20例,心境稳定剂17例,抗焦虑药13例及治疗注意缺陷多动障碍药物14例;出院时各种药物使用如下:抗精神病药物90例,抗抑郁药29例,心境稳定剂71例,抗焦虑药40例及治疗ADHD药物12例。其中,使用的前5种主要抗抽动药物分布为:入院前68例(75.56%)患儿使用了阿立哌唑,44例(48.89%)患儿使用了氟哌啶醇,58例(64.44%)患儿使用了硫必利,33例(36.67%)患儿使用了利培酮,13例(14.44%)患儿使用了托吡酯;出院时,72例(80.00%)患儿使用了阿立哌唑,56例(62.22%)患儿使用了托吡酯,22例(24.44%)患儿使用了氟哌啶醇,14例(15.56%)使用了利培酮,12例(13.33%)患儿使用了硫必利。入院前43例患儿进行了共患病治疗,出院时77例患儿进行了共患病治疗。入院前后对共患病进行治疗的比例比较,差异有统计学意义(χ2=28.90,P<0.05)。
入院前及出院时难治性TS患儿使用的前5种主要抗抽动药物的使用比较分析见表1。因入院前托吡酯使用例数和入院后氟哌啶醇、硫必利、利培酮、托吡酯的使用例数均<30例,经正态分布检验,入院后硫必利(P=0.12)、利培酮(P=0.20)药物剂量近似正态分布,采用独立样本t检验;其余均采用曼-惠特尼U检验。结果发现5种药物在入院前及出院时的使用剂量差异均无统计学意义(均P>0.05)。

难治性Tourette′s综合征患儿入院前及出院时主要抗抽动药物使用剂量比较(
±s)
Comparison of the dosage of main anti-tic drugs used in children with refractory Tourette′s syndrome before admission and after discharge(
±s)
难治性Tourette′s综合征患儿入院前及出院时主要抗抽动药物使用剂量比较(
±s)
Comparison of the dosage of main anti-tic drugs used in children with refractory Tourette′s syndrome before admission and after discharge(
±s)
| 时间 | 阿立哌唑(mg) | 氟哌啶醇(mg) | 硫必利(g) | 利培酮(mg) | 托吡酯(mg) |
|---|---|---|---|---|---|
| 入院前使用剂量 | 9.23±4.93 | 5.03±2.46 | 0.31±0.13 | 1.71±0.83 | 31.73±16.63 |
| 出院时使用剂量 | 9.76±3.38 | 4.86±2.36 | 0.22±0.15 | 2.02±0.80 | 26.50±14.12 |
| t/U值 | -0.74 | 455.50 | 2.11 | -1.17 | 129.00 |
| P值 | 0.46 | 0.69 | 0.04 | 0.25 | 0.27 |
90例难治性TS患儿中,77例合并共患病,13例未合并共患病,采用曼-惠特尼U检验比较二者治疗前后的YGTSS评分、减分率分值及CGI-EI评分,差异均无统计学意义(均P>0.05)(表2)。

难治性Tourette′s综合征有无共患病患儿入院前后转归比较(
±s)
Comparison of outcomes in children with refractory Tourette′s syndrome before admission and after discharge(
±s)
难治性Tourette′s综合征有无共患病患儿入院前后转归比较(
±s)
Comparison of outcomes in children with refractory Tourette′s syndrome before admission and after discharge(
±s)
| 组别 | 例数 | 入院前YGTSS评分 | 入院后YGTSS评分 | YGTSS减分率分值(%) | CGI-EI评分 |
|---|---|---|---|---|---|
| 有共患病患儿 | 77 | 70.69±13.24 | 27.62±16.68 | 65.58±19.42 | 2.81±0.75 |
| 无共患病患儿 | 13 | 67.13±12.34 | 24.61±12.07 | 62.99±17.23 | 3.06±0.63 |
| U值 | 413.00 | 497.00 | 497.50 | 403.00 | |
| P值 | 0.97 | 0.32 | 0.97 | 0.18 |
注:YGTSS:耶鲁抽动症严重程度量表;CGI-EI:临床疗效总评疗效指数
YGTSS:the Yale global tic severity scales;CGI-EI:clinical global impression-efficacy index
TS近年来患病率呈上升趋势,据估计约20%的患儿会在某一阶段出现此类问题[7],且相当一部分患儿辗转到儿科、中医科、神经内科门诊就诊,甚至被误诊为"喉炎""结膜炎"等[8],延误了治疗的最佳时期。多数患儿的抽动症状通常会随着年龄的增长和大脑发育的完善,逐渐减轻甚至消失,但仍有1/3的患儿抽动症状可持续存在至成年甚至终生,这类患儿多为难治性TS。住院治疗对难治性TS患儿有更加系统、优化的治疗方案,不仅针对TS疾病本身,还能对共患病的治疗优先选择最佳策略,从而改善难治性TS患儿的整体预后及生活质量。
本研究90例难治性TS患儿入院时的YGTSS评分为67.64±12.46,病情均较为严重,但入院前门诊诊断仅47.78%的患儿列出了共患病,而在出院时有高达85.56%患儿存在各类共患病,这与类似的研究结果相同[9]。本研究中难治性TS患儿的共患病以ADHD、焦虑障碍及学习障碍最常见,同时总结发现这85.56%的患儿由于共患病的存在,自然就增加了针对共患病的药物治疗,主要有抗抑郁药、心境稳定剂、治疗ADHD药物等,且在入院前后针对共患病的药物治疗选择及剂量上无明显差异性。5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)不仅可改善抽动症状,还是OCD的一线用药,因此常被用于TS共患OCD的治疗。共患ADHD的患者使用盐酸托莫西汀不仅可改善注意力状况,且不会加重抽动症状[10],因此被使用得最为常见。暴怒发作、冲动及攻击性行为等冲动控制性障碍都是TS患者常见的共患行为问题,使用心境稳定剂的比例也很高。TS的共患病已构成抽动障碍治疗中重要的一部分,共患病不仅增加了TS诊断的复杂性,也是造成其功能损害的重要原因[11],因此TS共患病的评估和治疗不容忽视[8]。
对比入院前后针对抽动的药物治疗发现,使用频率较高的5种药物均为阿立哌唑、托吡酯、氟哌啶醇、利培酮、硫必利,这与当前国内抽动主要药物治疗的选择相一致[12,13]。本研究中,入院前后传统抗精神类药物的使用:氟哌啶醇的使用出院时(24.44%)较入院前(48.89%)低,硫必利的使用出院时(13.33%)也较入院前(64.44%)低。近10余年非典型抗精神病药物的不良反应相对较少的特点逐渐凸显,其中阿立哌唑作为新型的非典型抗精神病药物,对治疗中重度抽动障碍有确切疗效,且有安全性高、有效性佳、耐受性好、不良反应少的特点,对于共患ADHD、OCD或情绪障碍的患儿可能有治疗优势[14]。另外,在本研究中,出院患儿托吡酯的使用率达62.22%,临床工作中发现托吡酯在治疗难治性抽动患儿中的使用比例增加。有小样本的研究认为,添加小剂量托吡酯有利于改善慢性难治性TS治疗疗效,且不良反应较轻[15]。
本研究中90例患儿经药物治疗联合非药物治疗,出院时YGTSS减分率为(62.93±17.45)%,CGI-EI评分为3.03±0.65,总体疗效尚可。住院期间除了药物治疗,所有患儿联合了各类非药物治疗,除PST外,CBIT的使用比例最高,CBIT作为一种新型的综合行为干预方法,被国外很多学者运用到临床中。有学者认为CBIT可作为9岁以上抽动患儿的一线选择,其不仅可改善患儿抽动的严重程度,还能提高患儿的自尊心或信心[16],且相比于单一应用药物治疗有较持久的疗效,其治疗影响可持续至治疗结束后6个月[7]。CBIT是一套以反向习惯训练(HRT)为核心,辅以对影响抽动严重程度的环境因素进行功能分析和干预的系统治疗方案。研究表明,CBIT的有效值为0.68,与治疗抽动药物相当[17]。有学者认为,与PST相比,CBIT无论是否合并抗抽动药物使用都会改善患儿的抽动症状[18]。心理行为干预治疗的运用,一方面可改善患儿及家长对TS临床表现、治疗、转归的正确认识;另一方面可帮助患儿消除对疾病的心理困扰,减少焦虑抑郁情绪,适应复杂的环境,同时提高患儿主动积极地参与治疗的兴趣[19]。另外,对于难治性TS患儿,rTMS、深部脑刺激(DBS)等神经调控疗法越来越多地引起国内外学者的关注。因rTMS安全性高、不良反应少、操作便利的特点,其被国内外各大医院运用到神经和精神科领域中。目前,rTMS用于治疗难治性TS的临床疗效仍处于研究阶段,有学者提出rTMS可抑制辅助运动区(SMA)作为治疗顽固性TS的一种辅助治疗手段[20],且对于共患病OCD有治疗效果[21],本研究仅为小样本的尝试,还有待扩大样本才能得出更有说服力的结论。
美国精神病学会(APA)和世界卫生组织(WHO)指南建议,TS患儿中普遍存在共患病,在TS核心症状的基础上同时存在其他精神病理症状具有高度的临床异质性,不能再被认为是一个单一的症状[1]。研究表明,难治性TS的临床特点主要有以下几点:发病年龄较早;抽动程度严重,尤其伴秽语者;存在共患病;家庭教育过于严厉;周围环境不良。严重抽动共病心理行为问题的TS患儿往往治疗起来相当困难[22],以至于发展成难治性病例[12],给患儿及其家庭带来严重的不良影响。
总之,TS的正确诊断和治疗不仅包括抽动症状的评估和识别,还应兼顾伴随的共患病[23]。针对于难治性TS的长程治疗和管理更应该是综合性、系统化、个体化的,药物治疗和非药物治疗并重。治疗开始前确定治疗的靶症状至关重要,可根据抽动症状和共患病发作所损害的功能程度选择治疗方案。药物治疗前应做好家长的知情同意[24],告知其权衡药物的相关不良反应,针对于共患病的治疗应尽量单一用药、最小剂量起始,同时心理行为干预治疗应贯穿整个TS治疗周期。住院治疗是TS患儿门诊治疗困难,功能又严重受损情况下的无奈之举,但通过住院系统治疗的确有利于完善共患病的诊断和治疗、优化治疗方案,从而提高近期疗效,改善患儿的社会功能。
所有作者均声明不存在利益冲突





















