儿童暴发性心肌炎(FM)是以血流动力学障碍为突出表现的急性心肌炎症病变。起病急、病情进展迅猛，可导致心肌细胞水肿、坏死，发生心源性休克甚至猝死。该病早期症状常不典型，实验室检查存在非特异性指标，容易出现漏诊情况，如果不能及时识别及诊断，早期死亡率将明显升高。心电图、超声心动图及心脏磁共振检查对于疾病早期发现及预后评估具有重要意义，机械循环支持是目前治疗该病的有效措施。目前有越来越多的研究关注于儿童FM的临床诊断及治疗，尤其是早期识别并积极治疗，对于提高患儿生存率及改善日后生存质量具有重要意义。现就目前儿童FM的诊断及治疗进行综述。
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暴发性心肌炎(fulminant myocarditis，FM)发病机制可分为3个主要阶段：第1阶段为心肌细胞直接受损，主要为病毒感染常见，导致心肌细胞发生溶解坏死。第2阶段为宿主免疫激活，坏死的心肌细胞释放自身抗原，进一步激活体内的自身免疫反应，此时可呈自限性，但严重者即可出现免疫损伤、发生细胞因子风暴综合征，进而影响心肌功能。第3阶段为部分患儿进展为心力衰竭，逐渐出现心肌纤维化等改变。中国台湾的一项回顾性研究发现15岁以下儿童急性心肌炎累积发病率为0.48‰[1]。截至2011年国内外有关研究资料显示，在儿童急性心肌炎中FM所占比例高达38%，死亡率高达48%，并且存在不同程度的后遗症，影响患儿后期生存质量[2]。近年来随着体外机械循环支持技术的应用，FM患者的存活率较10年前有了显著改善，达56%~87%[3,4]。病毒感染是最常见原因，患儿往往有非特异性的临床表现及实验室检查，有文献报道儿童FM误诊率高达67%[5]，因此更加需要积极有效的对症支持和先进的循环支持治疗，虽然目前一些免疫调节或免疫抑制疗法已在临床中得到应用，但其有效性仍存在争议[6]。
中华医学会儿科学分会心血管学组提出儿童心肌炎诊断建议(2018年版)[7]中主要临床诊断包括：(1)心功能不全、心源性休克或心脑综合征；(2)心脏扩大；(3)血清心肌肌钙蛋白T或I(cTnI或cTnT)或血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)升高，伴动态变化；(4)显著心电图改变(心电图或24 h动态心电图)；(5)心脏磁共振成像(CMR)呈典型心肌炎改变。次要临床诊断包括：(1)前驱感染史，如发病前1~3周有上呼吸道或胃肠道病毒感染史；(2)胸闷、胸痛、心悸、乏力、头晕、面色苍白或发灰、腹痛等(至少2项)，小婴儿可有拒乳、发绀、四肢凉等；(3)血清乳酸脱氢酶(LDH)、α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH)或天冬氨酸转氨酶(AST)升高；(4)心电图轻度异常；(5)抗心肌抗体阳性。符合心肌炎主要诊断临床依据≥3条，或主要临床诊断依据2条加次要临床诊断依据≥3条并除外其他疾病，可以临床诊断心肌炎。心肌炎分期中急性心肌炎指新发病，症状、体征和辅助检查异常、多变，并多在6个月以内。目前对于儿童FM尚无明确诊断标准，可参考中华医学会心血管病学分会对于成人FM诊断与治疗中国专家共识[8]：当急性心肌炎发生突然且进展迅速，很快出现严重心力衰竭、低血压或心源性休克，需要应用正性肌力药物、血管活性药物或机械循环辅助治疗时，可以诊断为FM。Veronese等[3]提出FM是急性心肌炎的一种特殊临床症状，往往需要积极的血流动力学支持，由于该疾病的迅速进展及严重性，仍有部分幸存者残留有一定的左心室功能障碍。
FM患儿多有非特异性的前驱症状，如发热、胸闷、呕吐、腹痛、肌痛不适，有些患儿也会出现易疲劳、食欲不振、呼吸急促、咳嗽气喘、无原因的心动过速、低血压、晕厥及肝大等症状，婴幼儿可表现为拒乳、发绀及四肢凉等[5]，出现急性血流动力学改变时表现为严重心律失常及全身多脏器受累，严重者伴有心血管功能衰竭，并进展为心源性休克，甚至死亡[9]。在最近一项对美国7家儿童医院初步诊断为急性心肌炎的患儿临床表现调查研究中发现，79例(46.0%)患儿有胸痛不适，84例(49.0%)患儿有呼吸道症状，49例(28.7%)有胃肠道症状，43例(25.1%)有疲劳感，36例(21.0%)有肝大表现，42例(24.6%)在入院时存在循环灌注不良[10]。
在大多数发病患儿中，病毒感染是FM最常见的原因，其中最常见的病毒有柯萨奇B病毒、微小病毒B19、人类疱疹病毒6型、腺病毒、EB病毒和巨细胞病毒[11]。另外其他不常见的病毒包括流感病毒A和B、风疹病毒、麻疹病毒和人类免疫缺陷病毒等[12]。当具有以下之一者结合临床表现可考虑心肌炎由病毒感染所致：(1)自粪便、咽拭子或血液中分离到病毒，且恢复期血清同型抗体滴度较第1份血清升高或降低4倍以上；(2)病程早期血清中特异性IgM抗体阳性；(3)用病毒核酸探针从患儿血液中查到病毒核酸[5]。此外，细菌、支原体、螺旋体及立克次体及疟原虫等也与心肌炎发病相关，心脏毒素、全身血管炎症反应、过敏性反应等异常免疫反应也可导致心肌炎暴发性进展[13]。
常规血液检查存在非特异性，在急性反应期往往可有红细胞沉降率及C反应蛋白(CRP)升高[14]，但红细胞沉降率及CRP在正常水平时并不能排除心肌炎。外周嗜酸性粒细胞计数在嗜酸性心肌炎患儿中有增高表现，调查表明患儿外周血嗜酸性粒细胞计数升高与急性期预后不良相关[15]。血气分析可提示FM患儿存在代谢性酸中毒和低氧血症。
心肌标志物包括cTnI、cTnT，通常对早期疑似病例、检测心肌炎微小病变具有较高的灵敏度，对于诊断FM的特异性与敏感性分别为86%和71%，FM中心肌肌钙蛋白水平明显升高，并且在血中浓度的窗口期可持续1周以上，对于区别急性心肌炎与慢性扩张型心肌病亦具有一定意义[16]。但是美国心脏病学会(ACC)及欧洲心脏病学会(ESC)亦指出血清cTnI和cTnT指标不高时并不能完全排除心肌炎[17]。血清脑钠肽(BNP)和或N-末端-proBNP(NT-proBNP)可在心脏受损早期出现明显升高[18]，Mlczoch等[19]通过对FM患儿进行积极有效治疗前后NT-proBNP变化比较发现其平均下降率达25.7%，是判断疾病预后的重要指标之一。CK-MB与CK-MB/CK曾被认为是诊断成人FM具有重要价值的指标，但两者在早期儿童FM诊断中的敏感性及特异性均低于成人[16]。
FM还可影响心脏正常传导系统，使心脏传导性、自律性等受到严重影响。王颖等[20]通过研究指出心电图异常早于心肌酶学指标的改变。研究发现QRS低电压与T波倒置是FM的特征性表现，QRS低电压考虑与心肌细胞水肿有关，左心室肥大较少见[21]。急性期主要心电图改变典型表现包括以R波为主的2个或2个以上主要导联广泛的ST-T段改变(Ⅰ、Ⅱ、aVF、V5导联为主)持续4 d以上伴动态变化，合并窦性心动过速、高度房室传导阻滞，完全性右或左束支传导阻滞，窦性停搏、期前收缩、心房扑动、心房颤动、心室扑动、心室颤动[7]，高度警惕心电图呈快慢交替型心律失常的急性FM患儿，尤其是有Ⅲ度房室传导阻滞(AVB)合并室性心律失常表现时，往往会发生室颤及心脏骤停[22]。研究发现FM患儿QRS间期与QTc间期延长≥120 ms时提示是心脏猝死及心脏移植的独立危险因素[23]，有文献指出4%~9%的心肌炎患儿需进行心脏移植[24]。
FM患儿超声心动图主要表现有心室壁运动幅度、射血分数(EF)显著减低。薛丽等[25]研究发现，死亡组与存活组患儿最低EF存在显著差异，严重时室壁运动呈蠕动样、EF仅为20%，心脏泵血功能对于患儿预后有决定性作用，EF值变化可能与炎症反应及心室壁弥漫性炎症受累相关，二者可直接反应病情严重程度，同时也是评估预后的重要指标。除此之外还可见心室壁增厚、心腔扩张、心包积液、瓣膜反流及血栓形成等表现[26]。研究表明FM患儿其室间隔存在增厚但左心室舒张末期内径未见明显改变，考虑与心肌细胞水肿加重有关，这与急性心肌炎患儿表现相反。
斑点追踪超声心动图技术目前在成人中应用较为广泛，对于常规超声心动图不易发现的室壁运动的微小异常具有独特优势。对于早期EF正常的患儿，发现其左心室应变及应变率出现下降具有诊断及预后价值[27]。
约50%的FM患儿早期胸片即出现异常，包括心影扩大和肺淤血等表现[28]。
CMR能够检测心肌的水肿及纤维化，已成为目前诊断心肌炎的关键技术，对于后期随访有重要作用[29]。美国心脏协会(AHA)对于应用该检测技术诊断心肌炎主要包括以下3项标准[30]：(1)增强检查时心肌强化信号出现延迟；(2)T1加权像中全心心肌早期出现增强显影；(3)T2加权像时局部或全心心肌信号强度增高，同时提示心肌水肿。符合上述2条或以上者即可诊断为心肌炎。杨宵等[31]通过对6例FM患儿病情稳定后完善CMR检查发现，6例患儿均出现不同程度的心肌延迟强化，心室增大及心肌纤维化影像。CMR敏感性优于超声心动图，但由于疾病急性期儿童配合度差、检查所需时间较久、检查过程中的准备、镇静等原因，在儿童FM的早期诊断应用中仍存在限制。
EMB是诊断心肌炎的金标准，有助于病原体的发现及发病机制的研究[32]。AHA/ACC/ESC的心内膜活检指南[33]中指出，通过活检可以对巨细胞性心肌炎、淋巴细胞性心肌炎、嗜酸细胞性心肌炎等进行区分，对于伴有严重AVB、心律失常的FM患儿均应进行心肌及心内膜活检。达拉斯(Dallas)标准[34]中对于心内膜活检的病理表现主要为心肌细胞损伤或坏死、心肌间大量炎症细胞浸润。若活检结果中未见淋巴细胞浸润和肌细胞溶解，则考虑活检结果为阴性，不支持心肌炎诊断。此项检查属于有创性操作，对于较小患儿而言，急性期进行心内膜或心肌活检，发生心律失常及其他相关并发症的风险大大提高，在进行此项检查前应充分评估患儿情况及操作风险。
根据FM的发病机制及所致血流动力学障碍，FM的治疗主要包括传统对症支持，卧床休息、液体管理、抗病毒、肾上腺皮质激素血管活性药物应用以及体外机械循环生命支持，包括植入临时心脏起搏装置、体外膜肺氧合(ECMO)、左心室辅助装置(LVAD)、主动脉内球囊反搏术(IABP)和血液净化及连续肾脏替代治疗(CRRT)等。
FM患儿需要持续生命及血流动力学监测，持续氧疗及机械辅助通气，磷酸肌酸钠、辅酶Q10等营养心肌，液体管理、防止心肺负荷增加，使用利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、β受体阻滞剂等可逆转心室重构，降低心肌纤维化[33]。发病后需要充分卧床休息至少6个月，并且6个月后仍需详细评估病情，明确有无心律失常发作，24 h动态心电图、超声心动图及CMR对于患儿预后评估具有重要应用价值。
目前临床对于FM患儿是否需要常规抗病毒治疗仍存在争议，但对于病毒检测持续提示阳性的患儿可进行针对性抗病毒治疗已得到临床接受。研究证实奥司他韦等神经氨酸酶抑制剂对流感病毒所致心肌炎治疗有效，干扰素抗病毒治疗对儿童FM有一定疗效[35]。
对于儿童FM合并严重心律失常或心源性休克时，早期、足量糖皮质激素可有效抑制免疫反应，防止心肌细胞进一步受损[36]。但免疫抑制药物在使用过程中会对整个机体免疫应答产生影响，使机体免疫力降低，造成感染加重、心肌细胞进一步受损，故目前对于应用免疫抑制剂疗法仍存在一定争议[6]。
在免疫调节治疗方面，静脉注射免疫球蛋白(IVIG)通过抗原抗体结合反应来达到封闭抗体、减轻炎症反应的目的。对于合并心力衰竭常规治疗无效时，可考虑选择IVIG[32]。但在回顾性队列研究中指出该药应用对于FM患儿病死率无明显改善[37]。
FM存在Ⅲ度AVB等缓慢性心律失常时容易发生心源性休克及心脏骤停，安装临时心脏起搏器是救治缓慢/交替性心律失常的重要手段。在此需要注意的是，对于出现缓慢心律失常以及快慢心律失常交替的患儿，在应用抗心律失常药物同时必须植入起搏器，必要时埋入心脏复律除颤器[22,38]。崔云等[22]所在重症医学科10例出现Ⅲ度AVB的FM患儿中有8例于植入临时起搏器3 d~2周内房室结传导功能完全恢复正常并顺利撤离起搏器。
ECMO技术目前已成为儿童危重急性FM的一线治疗措施。截至2015年全球已有227个中心开展儿童ECMO技术，救治严重心肺衰竭患儿已达2 992例，总体救治成功率高达61%[39]。儿童FM使用ECMO救治尚无统一标准，目前主要参考成人使用指征，当出现以下表现之一时应迅速启动ECMO救治：(1)心脏严重泵功能衰竭(EF<35%)；心排血指数(CI)<2.0 L/(min· m2)，使用2种以上正性肌力药物和血管活性药物不能稳定循环持续3 h以上；(2)抗心律失常药物使用下仍出现致命恶性心律失常如反复室性心动过速或心室颤动；(3)严重缓慢心律失常使用临时起搏器治疗无效；(4)心跳骤停且心肺复苏无效者[22]。对于单纯性肺功能受损而无心脏骤停的患儿可采用静脉-静脉(V-V) ECMO模式，清除静脉血中二氧化碳以弥补肺功能不足；静脉-动脉(V-A) ECMO模式可同时支持呼吸和循环功能，使心肌细胞得到充分休息、保证充足氧供及有效循环，努力使受损心肌获得恢复，适用于心脏衰竭、严重肺功能衰竭及心脏骤停的FM患儿[40]。目前FM患儿ECMO建立后的管理仍存在一定难度，血小板下降、出血、血栓形成、溶血等并发症发生率高达50%以上[41]，仍需要临床积极处理及干预。由于FM发病机制中存在过度激活的免疫炎症反应，故可通过联合CRRT技术清除体内过多的炎症介质、乳酸及氧自由基等以减缓心肌损伤进程，目前ECMO联合CRRT技术已成为治疗儿童FM的重要手段[42]。
心室辅助装置(VAD)可替代心脏泵功能，将血液直接泵入动脉中，当存在不可逆的器官功能障碍及严重感染时是其使用的禁忌证，目前该技术在德国及美国应用相对较广泛[43]。IABP技术是将气囊置于降主动脉内，可用于心源性休克患儿的循环支持[44]，以上2种技术因儿童不同年龄段生理参数及生理特点不同，器材选择尺寸匹配度要求较高，目前在国内儿童心肌炎治疗中尚未得到广泛应用。
儿童FM起病急骤，在短期内可发展为心力衰竭、心源性休克而致死，早期临床表现多样，可伴有多个器官系统的非特异性表现，实验室检查可发现相关病原学、心肌标志物升高、炎症因子异常等重要阳性指标，早期发现积极治疗对于提高患儿生存率具有重要意义，除了常规对症支持治疗外，联合使用机械循环辅助支持技术有利于改善血流动力学、促进受损心肌恢复，降低病死率，也是目前治疗儿童FM的重要手段。
对相关致病病原体的基因组学分析、异常信号通路研究及过度激活的细胞因子、炎症因子机制探讨，可能更有利于指导靶向治疗。除此之外，FM患儿的预后随访仍不可忽视，如何提高患儿生存质量仍是目前乃至今后临床研究的热点。
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