总结单中心低中危神经母细胞瘤(NB)患儿的临床特征以及这些患儿生长发育和生存质量的长期随访结果，为进一步的临床研究提供依据。
回顾性分析2007年3月至2019年6月在首都医科大学附属北京儿童医院诊治的低中危NB患儿的性别、年龄、分期、危险度分组、转移部位等临床特征。Kaplan-Meier方法用于生存分析；WHO Anthro Plus用于计算Z值。
符合入组标准的低中危NB患儿370例，诊断年龄16.8(1~191)月龄，其中148例(40%)≤12个月。原发瘤灶以纵隔最为多见(177例，47.8%)，其次为腹膜位/肾上腺(153例，41.4%)。370例患儿中位随访时间31个月(0.3~157.0个月)，5年无事件生存率(EFS)和总生存率(OS)分别为86.2%和96.9%。结束治疗后37例患儿存在生长发育问题，其中生长迟缓22例，低体质量6例，消瘦9例，7.3%(27/370例)的患儿脊柱侧弯。5.5%的患儿心功能轻度异常。5.0%(18/357例)的患儿肾脏损害，其中与原发瘤灶相关12例，手术相关6例。30.2%(95/315例)的患儿化疗后发质发量发生改变，以卷发最为多见。14.9%的患儿性格较治疗前发生改变，以性格急躁最为多见。
单中心大样本低中危NB患儿5年生存率较高，纵隔是最常见的好发部位，长期生存质量较好，但仍存在治疗相关的不良反应，临床需进一步监测并长期随访。
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神经母细胞瘤(NB)是儿童时期最常见的颅外实体瘤，5年总生存率(OS)接近70%[1]，低中危患儿可以获得更长期存活[2,3]。研究显示NB幸存者的20年慢性健康状况累积发生率为41.1%[4]。目前对低中危NB患儿预后远期生存质量报道相对较少，本研究对2007年3月至2019年6月在首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心规律化疗的低中危NB患儿进行回顾性分析，通过探讨其临床特征及远期生存质量，为临床研究提供依据。
选择2007年3月至2019年6月在首都医科大学附属北京儿童医院诊断并系统诊治的低中危NB患儿为研究对象。入组标准：(1)肿瘤活检或手术病理证实为NB；(2)入组患儿均按照NB诊疗方案系统化疗并随访。排除标准：(1)仅通过手术治疗的NB患儿；(2)化疗不足2个疗程，非疾病进展放弃治疗者。患儿在入院时均已详细告知并获得知情同意书。本研究通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会批准(批准文号：2018-k-106)。
(1)肿瘤组织光镜下获得肯定的病理学诊断；(2)骨髓涂片或活检显示特征性神经母细胞，且伴有血清神经元特异性烯醇化酶(NSE )或尿液儿茶酚胺其代谢物水平同步明显升高。符合以上2项之一可以确定NB[5]。
据国际神经母细胞瘤分期系统(International Neuroblastoma Staging System，INSS)[6]分为：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期和Ⅳs期。危险度分组依据美国儿童肿瘤协作组(Children′ s Oncology Group，COG)及欧洲危险度分组系统[7]，制定北京儿童医院NB危险度分组标准，根据患儿年龄、分期、肿瘤转移情况、病理类型、MYCN基因扩增情况，分为低危、中危、高危。
化疗：所有NB患儿在临床诊断明确和确定分期后，根据危险度分组进行分层治疗，采取肿瘤内科、外科、放疗科等多学科联合模式，进行以联合化疗、放疗、手术切除为主的综合治疗。根据北京儿童医院(BCH)-国家儿童医学中心(MDC)-NB-2019化疗方案。低中危组未行肿瘤切除的患者，术前化疗2~3个疗程，可行手术切除，术后根据残留病灶情况酌情给予2~3个疗程化疗。已经于病初行肿瘤完全切除患者，低危组给予2~4个疗程化疗，中危组给予4~6个疗程化疗。低中危患儿给予环磷酰胺[750 mg/(m2·d)，共2 d] +多柔比星[25 mg/(m2·d)，共2 d] +长春新碱[1.5 mg/(m2·d)，1 d]方案和卡铂[200 mg/(m2·d)，共3 d] +依托泊苷[150 mg/(m2·d) ，共3 d]方案交替化疗。年龄<6个月的婴儿化疗剂量酌情减为总剂量的50%，6~12个月化疗剂量酌情减为总剂量的60%~75%。中危组患儿年龄>18个月，L2期伴有预后不良病理类型者原发灶需要局部放疗[8]。
分别于化疗前和第2、4、6个疗程进行影像学检查确定瘤灶大小，以评估化疗效果。疗效评价根据国际儿童实体瘤的疗效标准[3]，分为完全缓解(CR)，即原发瘤灶及转移瘤灶完全消失，骨髓阳性者细胞涂片检查阴性，无新发瘤灶；部分缓解(PR)，即原发瘤灶缩小或消失，转移瘤灶缩小或稳定，无新发瘤灶；疾病进展(PD),即原发瘤灶较初诊时增大≥40%，转移瘤灶增大≥ 20%或出现新的瘤灶；疾病稳定(SD)，即瘤灶介于PR和PD之间；复发是指肿瘤完全消失1个月后，再次出现局部或转移肿瘤瘤灶。
患儿结束治疗后采取门诊、电话及问卷调查方法随访，随访日期截至2020年6月30日。事件发生定义为患儿第1次复发进展或死亡，无事件生存率(EFS)计算从诊断之日至事件发生或随访截止日期。OS计算从诊断之日至随访截止日期或死亡日期。随访指标包括患儿生长发育、脊柱发育、脏器功能、性格等健康发育情况。采用问卷调查的方法调查患儿目前的身高、体质量、发质及性格变化，315例NB患儿完成问卷调查。以世界卫生组织(WHO)标准作为参考标准[9]，应用WHO的Anthro及Anthro Plus软件计算身高别体质量Z评分值(WHZ)、年龄别身高Z评分值(HAZ)、年龄别体质量Z评分值(WAZ)，WHZ<-2为消瘦，WAZ<-2为低体质量，HAZ<-2为生长迟缓。
应用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理。非正态分布的计量资料以中位数(范围)表示，正态分布的计量资料用
±s表示；计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验，采用Kaplan-Meier法计算OS及EFS,P<0.05为差异有统计学意义。
370例患儿诊断年龄16.8(1~191)月龄，其中148例≤12个月(40%)；男178例，女192例。原发瘤灶按照比例依次为纵隔177例(47.8%)，腹膜后/肾上腺153例(41.4%)，颈部14例(3.8%)，盆腔/骶尾13例(3.5%)，其他部位6例(1.6%)，联合瘤灶(颈纵隔)7例(1.9%)。10例患儿患有Horner综合征，其中6例由手术导致，4例由肿瘤导致。患儿临床特征见表1。
低中危神经母细胞瘤患儿370例的临床特征
Clinical characteristics of 370 children with low and intermediate-risk neuroblastoma
低中危神经母细胞瘤患儿370例的临床特征
Clinical characteristics of 370 children with low and intermediate-risk neuroblastoma
| 临床特征 | 例(%) | 临床特征 | 例(%) | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | 病理类型 | ||||
| 男 | 178(48.1) | 节细胞神母细胞瘤 | 142(38.4) | ||
| 女 | 192(51.9) | 神经母细胞瘤 | 204(55.1) | ||
| 年龄 | 无法明确分型 | 24(6.5) | |||
| ≥18个月 | 177(47.8) | 原发瘤灶部位 | |||
| <18个月 | 193(52.2) | 纵隔 | 177(47.8) | ||
| 分期 | 腹膜后/肾上腺 | 153(41.4) | |||
| Ⅰ期 | 83(22.4) | 颈部 | 14(3.8) | ||
| Ⅱ期 | 115(31.2) | 盆腔/骶尾 | 13(3.5) | ||
| Ⅲ期 | 77(20.8) | 其他a | 6(1.6) | ||
| Ⅳ期 | 74(20.0) | 联合瘤灶(颈纵隔) | 7(1.9) | ||
| Ⅳs期 | 21(5.7) | 转移部位 | |||
| NSE(μg/L) | 远处淋巴结 | 63(12.7) | |||
| ≤25 | 138(37.3) | 骨骼 | 44(11.9) | ||
| 25~370 | 218(58.9) | 肝脏 | 35(9.2) | ||
| >370 | 14(3.8) | 骨髓 | 28(7.6) | ||
| LDH(U/L) | 皮肤及软组织 | 21(5.7) | |||
| ≤295 | 170(46) | 胸膜 | 8(2.2) | ||
| 295~1 500 | 198(53.5) | 中枢 | 6(1.1) | ||
| >1 500 | 2(0.5) | 椎管 | 3(0.8) | ||
注：NSE：神经元特异性烯醇化酶；LDH：乳酸脱氢酶；a其他包括咽旁、肾、椎管内
NSE：neuron specific enolase；LDH：lactate dehydrogenase; aOthers including parapharyngeal，kidney，spinal canal
370例患儿均进行了化疗，中位疗程为5(1~9)个疗程。359例患儿进行了手术治疗，其中251例患儿明确诊断后先手术后化疗；108例患儿化疗后手术。36例患儿进行2次手术，其中22例脊髓受压患儿原发瘤灶术前进行了椎管减压手术。中危组患儿共计63例进行了放疗。截至2020年6月30日，中位随访时间31(0.3~157.0)个月。共有42例患儿发生事件，发生事件的中位时间为6个月(0.16~53.00个月)。进展/复发36例(85.7%)，进展/复发中位时间为7.5个月(5 d~53个月)。13例(31.7%)死亡，原发病复发/进展死亡9例(69.2%)，病初病变广泛、病情危重早期死亡2例(15.4%)，肿瘤破裂死亡1例(7.7%)，治疗相关死亡1例(7.7%)。低中危NB患儿3年及5年EFS分别为89.6.%，86.2%。3年及5年OS均为96.9%(图1)。
315例患儿完成生长发育测量，共37(11.7%)例患儿存在生长发育落后，其中22例(7.0%)患儿生长迟缓，6例(1.9%)患儿低体质量，9例(2.9%)患儿消瘦见表2。按照性别分组，两组患儿HAZ、WAZ、WHZ情况见表3，2组WAZ比较差异有统计学意义(P＝0.01)，HAZ，WHZ比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。按照是否放疗分组，两组患儿HAZ、WAZ、WHZ情况见表4。两组HAZ、WAZ、WHZ数据差异均无统计学意义(均P>0.05)。27例(7.3%)患儿存在脊柱侧弯，1例已行脊柱内固定调整术。4例患儿椎管损伤至今仍无法行走(其中1例截瘫)，2例跛行，其余患儿至今无明显临床表现。在27例脊柱发育异常患儿中有88.9%原发瘤灶位于纵隔，且接受了胸腔镜纵隔手术，40.7%的患儿接受过椎管内肿物切除手术。
低中危神经母细胞瘤患儿生长迟缓、低体质量、消瘦情况[例(%)]
Growth retardation，low body weight，and weight loss in children with low and intermediate-risk neuroblastoma[case(%)]
低中危神经母细胞瘤患儿生长迟缓、低体质量、消瘦情况[例(%)]
Growth retardation，low body weight，and weight loss in children with low and intermediate-risk neuroblastoma[case(%)]
| 性别 | 例数 | 生长迟缓 | 低体质量 | 消瘦 |
|---|---|---|---|---|
| 男 | 151 | 7(4.6) | 1(0.7) | 2(1.3) |
| 女 | 164 | 15(9.1) | 5(3.0) | 7(4.3) |
| 合计 | 315 | 22(7.0) | 6(1.9) | 9(2.9) |
低中危神经母细胞瘤不同性别患儿Z评分值比较(
±s)
Compared of Z scores of children with low and interme-diate-risk neuroblastoma of different genders(
±s)
低中危神经母细胞瘤不同性别患儿Z评分值比较(±s)
Compared of Z scores of children with low and interme-diate-risk neuroblastoma of different genders(±s)
| 性别 | 例数 | HAZ | WAZ | WHZ |
|---|---|---|---|---|
| 男 | 151 | 0.13±1.46 | 0.54±1.20 | 0.67±1.50 |
| 女 | 164 | -0.10±1.70 | 0.19±1.17 | 0.36±1.62 |
| t值 | 1.25 | 2.50 | 1.33 | |
| P值 | 0.21 | 0.01 | 0.19 |
注：HAZ：年龄别身高Z评分值；WAZ：年龄别体质量Z评分值；WHZ：身高别体质量
HAZ：height for age Z-score；WAZ：weight for age Z-score；；WHZ：weight for height Z-score
低中危神经母细胞瘤放疗与不放疗患儿Z评分值比较(
±s)
Compared of Z scores of children with and without radiotherapy for low and intermediate-risk neuroblastoma(
±s)
低中危神经母细胞瘤放疗与不放疗患儿Z评分值比较(±s)
Compared of Z scores of children with and without radiotherapy for low and intermediate-risk neuroblastoma(±s)
| 是否放疗 | 例数 | HAZ | WAZ | WHZ |
|---|---|---|---|---|
| 是 | 63 | 0.16±1.62 | 0.49±1.28 | 0.67±2.03 |
| 否 | 307 | -0.03±1.58 | 0.32±1.18 | 0.48±1.49 |
| t值 | 0.79 | 0.94 | 0.53 | |
| P值 | 0.36 | 0.86 | 0.59 |
注：HAZ：年龄别身高Z评分值；WAZ：年龄别体质量Z评分值；WHZ：身高别体质量Z评分值
HAZ：height for age Z-score；WAZ：weight for age Z-score；WHZ：weight for height Z-score
16例(16/357例，4.5%)左心室内径轻度增大，其中2例患儿左心室收缩功能减低，4例患儿随访中天冬氨酸转氨酶(AST)持续轻度高于正常上限(>40 U/L)。3例(0.8%)肺动脉异常血流，1例(0.2%)心包积液，患儿至今均无明显临床症状。5例患儿由于肿瘤原因病初即存在左心室内径轻度增大，随着治疗的进行，各心室内径最终恢复正常。11例患儿病初并无心肌损伤及左心室内径增大，而在化疗药物使用过程中出现左心室内径增大，此部分患儿中位诊断年龄19个月，在化疗2~6个疗程后出现左心室内径轻度增大，但予心肌保护药物磷酸肌酸钠及辅酶Q10后，各房室内径恢复正常。18例患儿(18/357例，5.0%)出现肾脏异常。明确与原发瘤灶疾病相关的肾积水5例；2例因原发瘤灶分别切除肿瘤侧肾脏，导致对侧肾脏代偿性增大；3例原发肿瘤侧肾脏体积偏小；1例患儿右肾小圆形病变，1例患儿双侧输尿管畸形。明确与手术相关的肾积水5例，肾萎缩1例。
47例(14.9%，47/315例)患儿停化疗随访过程中性格较之前发生改变，中位年龄23(4~124)个月，均接受4~6疗程化疗，8例患儿接受放疗。其中42例患儿停化疗后性格较前急躁，多表现为容易哭闹、打人，诊断年龄20.1(4~124)个月，男女比例为0.83∶1。5例患儿性格较前内向，诊断年龄23(16~62)个月，男女比例为0.66∶1。
95例(30.2%，95/315例)患儿化疗后发质发量发生改变。50例患儿停化疗后出现卷发，包括12例存在卷发家族史，13例患儿分别在头发变卷后2个月、6个月、1年内恢复正常；18例患儿停化疗后发质较前变黑变粗；24例患儿停化疗后发质较前变黄变软；3例患儿停化疗后病变侧发量较健侧稀少。
NB是儿童时期最常见的颅外实体瘤，低中危NB患者具有很好的预后，3年OS高达94%[3]。本研究370例低中危NB患儿3年及5年OS均为96.9%。
一项大规模回顾性队列研究对10 397例儿童癌症成年幸存者进行研究[10]，结果显示其中62.3%的NB幸存者至少患有一种慢性健康状况，27.5%的患者存在严重或威胁生命的状况，平均为癌症诊断后的3年(6.0~31.0年)，并随着时间的延长，慢性病发生的可能性大大增加。此外，尽管大多数儿童期癌症幸存者在心理上保持健康，但是仍存在一些患儿易遭受心理困扰和与健康相关的生活质量较差的风险[11]。
国外文献报道[12]，NB患儿幸存者中39%存在生长发育迟缓，在本研究中11.7%的患儿有生长发育落后，此外，本研究结果显示，女童的HAZ、WAZ、WHZ与男童相比均较低，但只有WAZ差异有统计学意义(P<0.05)。对放疗组与非放疗组NB患儿的HAZ、WAZ、WHZ分析显示，两者差异均无统计学意义(均P>0.05)，这可能与低中危患儿放疗剂量小有关，该研究提示，中危组患儿放疗与否对其远期的身高，体质量并无显著影响。
研究报道，与同胞相比，NB幸存者罹患慢性疾病最常涉及神经系统、感觉系统、内分泌系统和肌肉骨骼系统，其20年累积发生率分别为29.8%、8.6%、8.3%和7.8%[13]。与仅接受手术治疗的幸存者相比，接受多模式疗法治疗的NB幸存者更有可能出现慢性健康状况[13]。本研究中7.3%的患儿出现脊柱发育异常，接近于国外报道[13]。在本研究中存在脊柱发育异常患儿的原发瘤灶88.9%位于纵隔部位，且接受了胸腔镜纵隔手术，40.7%的患儿接受过椎管内肿物切除手术，因此原发瘤灶部位在纵隔，肿物侵犯椎管的NB患儿骨骼发育尤其是脊柱侧弯应引起高度重视，以免影响患儿远期的行走功能。
早期生物损伤对发育的中枢神经系统的影响[14]和癌症治疗对正常社会心理发展的破坏会使该年龄的患儿心理损害风险增加[15]。NB化疗方案通常包含直接具有神经毒性和/或可导致心血管机能不全的药物，研究认为这会导致心理障碍[16]，NB患儿焦虑/抑郁的患病率高于同龄健康儿童(19%比14%；P<0.05)[17]。放疗、化疗和外科手术等治疗本身可能会对癌症幸存者的心理产生长期影响[18]。Zeltzer等[19]研究显示，接受放射线照射的实体瘤幸存者(肾肿瘤、NB、骨肿瘤和肉瘤)患有更多的心理困扰，在本研究出现性格改变的患儿中有8例接受原发瘤灶部位的放疗。烷化剂和蒽环类在内的化疗药与心理困扰(包括焦虑症)的增加有关。本研究中14.9%(47例)患儿完成治疗后随访过程中性格较之前发生改变，该部分患儿中位诊断年龄23个月，年龄较小，且均接受4~6个疗程的化疗，蒽环类具有神经毒性的药物可能导致本部分患儿出现性格的改变。放疗和化疗在本研究中对患儿性格的改变可能具有重要影响，但其具体原因仍有待于进一步随访及探究，因此在提高低中危NB患儿生存率的同时，也应该密切关注患者远期的认知功能和社会心理健康情况，尤其是发病年龄在20个月左右的患儿。
药物可引起头发不良反应。最常见的不良反应是脱发，颜色(色素沉着或色素沉着不足)和结构(卷曲或直发)的变化较少见。Seckin和Yildiz[20]在2009年发现1例70岁的患者使用阿维A治疗银屑病，治疗6个月后枕部头发变黑并卷曲，研究认为阿维A是造成这种情况的原因，因为其会影响内根鞘并恶化角质化。此外，吕遐智和荣枫[21]曾报道5例恶性肿瘤患者化疗后出现卷发，刘建平等[22]报道了6例共同使用大剂量环磷酰胺为主的化疗方案后引起卷发的血液系统肿瘤患者，认为环磷酰胺可能与化疗后卷发的形成有关。本研究中50例患儿化疗后出现卷发，其中38例无卷发家族史，提示可能是化疗药物引起基因突变导致卷发的出现，且这些患儿化疗药物中均有环磷酰胺，提示，环磷酰胺的使用可能是导致本组患儿出现卷发的原因，该化疗药物确可诱发基因突变，但具体机制仍有待于进一步研究。
化疗在肿瘤的治疗中发挥不可替代的作用，但随着肿瘤治疗的发展，与化疗药物相关的心脏毒性日渐显现。因为儿童因各器官发育尚未成熟，所以对药物的吸收和代谢不同于成人，化疗药物的心脏毒性对儿童产生的危害更大。在本研究中有16例患儿出现左心室内径轻度增大，其中5例患儿由于肿瘤原因病初即存在左心室内径轻度增大，随着治疗的进行，各室内径最终恢复正常。11例患儿病初并无心肌损伤及左心室内径增大，而在化疗药物使用过程中出现左心室内径增大，此部分患儿中位诊断年龄19个月，在化疗2~6个疗程后出现左心室内径轻度增大，但予以心肌保护药物磷酸肌酸钠及辅酶Q10后，各房室内径恢复正常(2例患儿左心室收缩功能也恢复正常)，提示在本研究患儿中，化疗后出现的左心室内径增大多呈暂时性且是可逆的。
单中心大样本低中危患儿原发瘤灶以纵隔多见，肿瘤标记物(NSE、乳酸脱氢酶)水平较低，且早期(1个月内)死亡率低，5年OS高，原发瘤灶部位和生物学特征分层准确，治疗效果明显。但仍需要建立长期随访的计划监测患儿的远期生活质量，尽可能在提高生存率的同时改善肿瘤患儿的远期生存质量，减少化疗及手术带来的不良反应的发生。
所有作者均声明不存在利益冲突
