幼年局限性硬皮病(JLS)是一种罕见的儿童风湿免疫性疾病，主要表现为早期炎症及晚期皮肤和皮下组织纤维化。目前JLS发病机制尚不明确，无特效治疗方法。现就JLS的临床评估、药物治疗、物理治疗及手术治疗的研究进展作一综述，旨在为临床治疗提供参考。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
幼年局限性硬皮病(JLS)又称为硬斑病(morphea)，是一种罕见的儿童风湿免疫性疾病，以炎症和皮肤增厚为特征，早期表现为真皮网状层炎性浸润，可伴真皮水肿，晚期炎症细胞减少甚至消失，胶原合成和沉积增加，导致皮肤和皮下组织纤维化和正常结构萎缩。儿童JLS发病率每年约为3.4/1 000 000，男女比例为1.0∶2.4，平均发病年龄约7.3岁[1]。目前JLS无统一分型标准，经典分型(Mayo分型)[2]为：(1)斑块硬斑病；(2)泛发性硬斑病；(3)大疱性硬斑病；(4)线性硬斑病；(5)深部硬斑病。新的分型(Padua分型)[3]将JLS分为5个亚型：(1)局限性硬皮病；(2)线性硬皮病；(3)泛发性硬皮病；(4)全硬化性硬皮病；(5)混合性硬皮病。线性硬皮病是最常见的亚型，发生于65%以上的JLS患者[4]。JLS主要累及皮肤和皮下组织，同时也可累及肌肉、骨骼和关节，引起严重的萎缩、畸形、四肢挛缩，甚至肢体长度差异，导致功能障碍、毁容和神经问题[5]。目前JLS病因尚不明确，且缺乏特效治疗方法，治疗目标为阻止疾病进展，预防活动性发作，改善预后，减少后遗症，提高生活质量。现就JLS的临床评估与药物、物理及手术治疗的研究进展进行综述。
证据水平参照证据类别分类方案分为6级(表1)，推荐等级参照欧洲风湿病联盟A~E序数量表分为5级(A：完全推荐；B：强烈推荐；C：中度推荐；D：弱推荐；E：不推荐)，在文中以[证据水平/推荐等级]表示[6]。
证据水平
Level of evidence
证据水平
Level of evidence
| 证据水平 | 证据类型 |
|---|---|
| Ⅰa | 随机对照试验的Meta分析 |
| Ⅰb | 随机对照试验 |
| Ⅱa | 非随机对照研究 |
| Ⅱb | 准实验研究 |
| Ⅲ | 非实验性的描述性研究，如对比研究、相关性研究和病例对照研究 |
| Ⅳ | 专家委员会报告或意见或权威机构的临床经验，或二者均有 |
JLS的临床评估包括活动性评估、损伤性评估和皮外受累评估。其中疾病活动性的评估对JLS患者至关重要。在诊断和随访期间，评估是否处于疾病活动期是制定治疗方案的基础。此外，量化特定疾病的活动性及严重程度对于评估疗效也十分重要。
(1)局限性硬皮病皮肤评估工具(LoSCAT)是目前应用最广的硬皮病病情评估系统，包含局限性硬皮病皮肤严重程度指数(LoSSI)与局限性硬皮病皮肤损害指数(LoSDI)[7]。LoSSI可用于评估JLS病变活动性和严重程度[Ⅳ/D]，包含4个参数：皮损表面积、红斑、皮肤厚度及新病变的出现或旧病变的扩散，每个参数在18个解剖部位按病变程度分为0~3级(改良LoSSI不包括表面积)；LoSDI可用于评估JLS损伤情况[Ⅲ/C]，包含3个参数：皮肤萎缩、皮下萎缩及色素沉着。疾病活动性和损害的医师全球评估(PGA)采用0~100 mm视觉模拟量表(VAS)进行。(2)高频超声(HF-US)可检测出JLS炎症相关的血流量增加及由于纤维化和皮下脂肪丢失而增强的回声，在诊断活动性和非活动性局限性硬皮病(LoS)的敏感性和特异性分别为97%和90%[8]。使用标准化评估和彩色多普勒超声的专业化超声成像可能是评估疾病活动性、JLS程度和治疗反应的有用工具[1][Ⅳ/D]。(3)红外热成像(IT)可用于评估JLS病变的活动度，其敏感性和特异性分别为92%和68%，但皮肤及皮下组织萎缩可出现假阳性结果[9][Ⅳ/D]。最新研究显示，IT在成人LoS检测炎症/活动性的敏感性和特异性分别为80.7%和86.3%[10]。(4)其他测量疾病活动性的工具包括激光多普勒血流计(测量临床活动性病变血流增加)、电脑皮肤评分(测量单个病变的活动性)、硬度计(测量皮肤硬度)和角质计(测量皮肤弹性和松弛度)，但其临床应用效果尚不明确。
约20%的JLS患者存在皮外受累，主要包括关节(47.2%)、神经系统(17.1%)、血管(9.3%)、眼部(8.3%)、胃肠道(6.2%)、呼吸系统(2.6%)、心脏和肾脏等[11,12]。关节受累是最常见的皮外表现，包括关节挛缩引起的活动受限和/或关节炎，建议在诊断和随访期间仔细评估所有JLS患者包括颞下颌关节在内的完整关节检查[Ⅱa/C]。由于磁共振成像(MRI)与关节炎的临床表现呈正相关，因此MRI可用于评估JLS肌肉骨骼受累情况，尤其是当病变跨关节时[Ⅲ/C]。中枢神经系统受累多发生于面部/头部的线性硬皮病中，且面部线性硬皮病与牙槽突畸形显著相关，因此所有累及面部和头部的JLS患者，无论是否出现神经系统受累，在诊断时均应进行头部MRI检查[Ⅲ/C]，并在诊断和随访期间进行正畸和颌面评估[Ⅱb/B]。此外，由于线性硬皮病患者的眼部受累和神经系统受累之间存在相关性，且通常无症状，因此建议在诊断[Ⅱa/C]和随访期间[Ⅲ/C]对所有JLS患者进行眼科评估(包括葡萄膜炎的筛查)，尤其是面部和头部皮肤受累的患者[1,11]。
JLS的治疗方案包括药物治疗、物理治疗、手术治疗及心理治疗，治疗方法的选择取决于JLS的类型、病变部位、活动性与严重程度(表2)[12]、皮外受累情况、可行性及风险收益比例，具体治疗流程见图1[1,11]。
注：LoSCAT：局限性硬皮病皮肤评估工具；IT：红外热成像；US：超声；MRI：核磁共振成像；MTX：甲氨蝶呤；MMF：霉酚酸酯；IMQ：咪喹莫特；TAC：他克莫司；CS；皮质类固醇；CsA：环孢素A；HCQ：羟氯喹
LoSCAT：localized scleroderma cutaneous assessment tool；IT：infrared thermography；US：ultrasound；MRI：magnetic resonance imaging；MTX：Methotrexate；MMF：Mycophenolate mofetil；IMQ：Imiquimod；TAC：Tacrolimus；CS：Corticosteroid；CsA：Cyclosporin A；HCQ：Hydroxychloroquine
JLS亚型严重程度分级
Severity classification of JLS subtypes
JLS亚型严重程度分级
Severity classification of JLS subtypes
| 严重程度 | 亚型 |
|---|---|
| 低严重度 | 浅表性局限性硬皮病(斑块病变) |
| 中严重度 | 躯干或四肢局限性深部硬皮病或线性硬皮病，无高发病率的证据 |
| 高严重度 | 泛发性或全硬化性硬皮病、颅面线性硬皮病(硬斑病伴偏面萎缩)或其他伴(如中枢神经系统受累、肢体缩短、关节挛缩)高发病率证据的亚型 |
注：JLS：幼年局限性硬皮病
JLS：juvenile localized scleroderma
对于中重度活动性JLS(尤其是泛发性或全硬化性硬皮病、跨关节性或累及面部的进行性线性硬皮病)患儿，由于存在严重的皮外受累风险，应早期启动全身系统性治疗，从而改善远期结果及降低损伤严重程度。北美与英国推荐甲氨蝶呤(MTX)作为一线治疗[Ⅰb/A]。儿童关节炎和风湿病研究联盟(CARRA)推荐每周皮下注射MTX 1 mg/kg(最大剂量25 mg)[12]，而欧洲儿科风湿病学会推荐每周口服或皮下注射MTX 15 mg/m2(最大剂量25 mg)，直到疾病临床缓解12个月后再逐渐减量[Ⅲ/C][1]。MTX在第1个疗程后有效率为80%~100%，在停止全身治疗1~2年后复发率为30%~70%[13]。在安全性方面，报告显示小剂量MTX在儿童中的安全性和耐受性良好，其不良反应的发生率较低，包括恶心、头痛和短暂性肝毒性[14]。由于MTX需要2~3个月才能达到有效的累积量，因此在MTX诱导期间，如果疾病进展迅速或有症状，建议至少联合应用3个月的皮质类固醇(CS)治疗[15][Ⅱb/C]。目前主要表明2种给药方案：(1)口服泼尼松[1~2 mg/(kg·d)，最大量60 mg，持续2~3个月后逐渐减量]；(2)大剂量甲泼尼龙静脉注射(每次30 mg/kg，最大量1 000 mg，连续3 d/月，持续3个月或1次/周，持续12周)[1,12]。如果6个月后病情没有缓解或3个月后无反应，则应改变全身治疗方案。欧洲儿科风湿病学会建议，对于应用MTX无效、临床缓解一段时间后疾病复发(即皮肤疾病进展或严重的皮外表现)或MTX不耐受的患儿，可使用500~1 000 mg/m2剂量的霉酚酸酯(MMF)治疗[1][Ⅱa/B]。目前MMF是临床实践中最常用的二线疗法。根据美国食品和药物管理局(FDA)对儿童肾脏疾病的MMF剂量建议，MMF给药可参考以下方案进行：(1)<1.25 m2体表面积：600 mg/(m2·次)，2次/d；(2)40~50 kg或1.25~1.5 m2体表面积：750 mg/次，2次/d；(3)>50 kg或>1.5 m2体表面积：1 000 mg/次，2次/d[12]。对于MMF不耐受或无反应的严重活动性JLS患儿，可根据实际情况个体化选择环孢素A(CsA)[Ⅲ]、羟氯喹(HCQ)[Ⅲ]、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)[Ⅲ]或生物制剂，如托珠单抗(TOC)[Ⅲ]、阿巴西普(Abatacept)[Ⅲ]、英夫利昔单抗(Infliximab)[Ⅲ]、利妥昔单抗(Rituximab)[Ⅲ][16,17,18,19,20]等。
对于与皮下萎缩、皮外受累无关的局限性、浅表性、病变不穿过关节且发生在非渗透敏感区域的非进展性JLS患儿，可使用局部药物治疗。若患儿在局部治疗中出现广泛性病变或疾病进展迅速时，不推荐继续进行局部治疗。目前局部用药主要包括：(1)咪喹莫特(IMQ)：Pope等[21]通过临床试验证实9例JLS儿童局部应用5% IMQ乳膏9个月后斑块皮肤增厚减少，且安全性良好。欧洲儿科风湿病学会建议将其用于减缓局限性、非进行性或扩散性JLS的硬斑厚度[1][Ⅲ/C]。(2)他克莫司(TAC)：一项涉及10例成人斑块硬斑病患者的双盲安慰剂随机对照试验显示，外涂TAC 2次/d，12周后硬度计和临床特征评分均显著降低，提示0.1%的TAC软膏有助于减轻炎症，并使硬化区软化[22][Ⅰb]。TAC用于治疗儿童JLS的实际效果与安全性缺乏证据，需进一步试验证明。(3)钙泊三醇(Calcipotriol)：Cunningham等[23]研究表明，经局部外用钙泊三醇(0.005%，2次/d，遮挡情况下)的12例LoS患者(12~38岁)在1~3个月后均表现出皮肤评分改善。Kreuter等[24]在非遮挡情况下给予19例JLS儿童联合应用钙泊三醇软膏与紫外线(UV)光疗，患儿均有改善。一项包含6例斑块型硬斑病(15~59岁)的非对照研究显示，钙泊三醇与倍他米松二丙酸软膏的联合治疗有效且耐受性良好[25]。由此提示钙泊三醇外用药膏可能是局部硬皮病的有效治疗方法[Ⅲ]。(4)曲尼斯特(Tranilast)：Noakes[26]对4例LoS患者的11对治疗部位分别应用0.1%倍他米松戊酸酯(B)与0.1%倍他米松戊酸酯联合1%曲尼斯特(B/T)进行小型双盲随机前瞻性研究，结果显示，B处理部位的平均基线LoSCAT评分由6.6改善至4.3(P＝0.16)，B/T处理部位的平均基线LoSCAT评分由5.75改善至2.80(P＝0.04)[Ⅰb]。目前曲尼斯特的理想浓度未知，其在JLS治疗中的作用及安全性需进一步研究。(5)吡非尼酮(PFD)：Rodríguez-Castellanos等[27]通过对14例成年LoS患者进行开放式Ⅱ期临床试验，观察到8%PFD凝胶在治疗LoS中具有良好的有效性和安全性[Ⅲ]。(6)CS：局部用CS虽然广泛应用于临床实践，但仅有报道倍他米松与钙泊三醇联合使用在成人LoS中有效[25][Ⅲ]。考虑局部使用的CS应具有良好风险/效益比，如泼尼卡酯、甲泼尼龙、莫米松。由于长期使用存在皮肤萎缩的风险，因此应限制每日局部使用CS[15]。(7)肉毒毒素A：颅面部线状硬皮病可引起三叉神经痛——继发于骨骼结构破坏和血管炎症引起的神经损伤。对此类患者的治疗建议无一致意见，但肉毒毒素A注射已用于减轻疼痛[28][Ⅲ]。
研究显示，噻唑烷二酮类药物、醉茄素A(Withaferin A)、印苦楝内酯(Nimbolide)、奥曲肽(Octreotide)、依那西普(Etanercept)等在博来霉素诱导的硬皮病小鼠模型应用有效[29,30,31,32,33]。其他具有JLS治疗潜力的药物还包括酪氨酸激酶抑制剂、微核糖核酸155拮抗剂、贝里穆马布(Belimumab)、利奥西呱(Riocuiguat)、达比加群(Dabigatran)、凝血因子XIII、弗瑞索单抗(Fresolimumab)、阿达木单抗(Adalimumab)及阿那白滞素(Anakinra)[34]等。此类药物的进一步研究有望为经典一/二线药物治疗无应答或不耐受JLS患儿提供新的辅助治疗或替代治疗方案。
UV是JLS的一种治疗选择，但在儿童中的应用数据很少。中等剂量的紫外线A1(UVA1)治疗在成人LoS患者中能有效地改善皮肤柔软度和减少皮肤厚度，具有良好的安全性[1,35][Ⅰb/A]。在儿童中使用UV的局限性在于长期维持治疗可增加潜在长期影响的风险，如皮肤老化和致癌[36]。此外UV的常见不良反应还包括皮肤热烧伤、瘙痒和疼痛等[37]。研究显示，经过30~40次UV治疗后有效率为60%~100%，然而，高达48%的患者3年后出现复发[13]。基于UVA/B在成人LoS中的疗效，建议对于不跨关节且发生在非美容敏感区的局限性浅表性非进行性病变，12岁以上的儿童可选择UVA1或窄波段UVB作为一种治疗选择[15]。由于长期应用补骨脂素+UVA具有致癌性[15,38]，不推荐应用于儿童和青少年。然而，需进一步明确儿童应用UV的安全性及最佳剂量和治疗方案[15]。此外，已有报道显示，浅层X线放射治疗[39]、蜂毒针灸[40]、二氧化碳激光[41]等均可明显改善LoS患者局部皮肤症状[Ⅲ]，但目前尚未应用于儿童。
对于因JLS引起的肌肉无力、肢体长度不一致、任何关节挛缩或活动范围缩小的患者，建议进行手术治疗。手术治疗应在患者未经治疗至少6个月、无活动性疾病下进行[15]。根据患者的预期生长情况，应尽早考虑矫形外科手术用于纠正任何永久性挛缩、成角畸形或长度差异[42,43]。面部整形手术可以纠正因脂肪、肌肉或骨骼丢失而造成的面部美容损伤，游离组织移植和真皮脂肪移植具有极好的效果[44,45]。自体脂肪移植或真皮填充物通过恢复饱满度，纠正轮廓变形和改善皮肤质量来改善皮肤表现，可能适用于局部皮下萎缩的患者[13,44]。自体微脂肪移植(包含基质血管组分)用以纠正面部营养障碍的变化[46]。深部线性硬皮病患者的面部可能需要牙科或颌面外科治疗[13,47]。
JLS最常见于2~14岁儿童，女性多见，其病理机制目前尚不明确，涉及炎症途径、遗传、自身免疫及环境等多种因素。目前已知存在微血管损伤和异常的T淋巴细胞反应，从而引起异常的胶原生成和纤维化。多数JLS患儿在确诊后3.8年内得到缓解，约31%的患儿在成年后复发或持续活动，其中以线性硬皮病最常见。约20%的线性硬皮病患者可遗留功能障碍[48]。JLS的治疗涉及儿科、口腔科、眼科和皮肤科等多个学科，合理的治疗方案可改善预后、减轻疾病严重程度，并减少后遗症。因此早期进行JLS临床评估并根据患者具体的情况制定个体化治疗方案具有重要意义。探索JLS发病机理、研制JLS特效药物及制定一/二线治疗方案不耐受或无反应的严重活动性JLS患者的治疗方案或将成为探寻更完整、更精准的JLS治疗策略的挑战。
所有作者均声明不存在利益冲突
