李晓乐; 吕书博; 张琳琳; 朱昕赟; 田远; 倪敏; 刘素娜; 徐一卓; 张洁; 王军; 赵德华

doi:10.3760/cma.j.cn101070-20200816-01353

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• 临床应用研究 •

极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的筛查、基因变异分析及随访研究

中华实用儿科临床杂志, 2021,36(23) : 1815-1819. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20200816-01353

摘要

目的

了解河南省新生儿极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)的患病率、基因变异特点及预后。

方法

采用串联质谱分析技术对2013年1月至2019年12月河南省867 103例新生儿行遗传代谢病筛查，对确诊VLCADD患儿及家系进行二代测序技术靶向测序及Sanger测序验证，分析其临床、生化改变及基因变异特点，进行饮食指导，随访观察其生长发育情况。

结果

共确诊VLCADD新生儿6例，河南省新生儿VLCADD患病率为1/144 517。发现ACADVL基因变异11种，包括5种新发变异c.692-2_692-1delAG、c．753-23_753-22del、c.960delG、c.1361A>G、c.1955C>T。对确诊新生儿给予高碳水化合物、低脂饮食，随访8~56个月，除2例患儿死亡外，其余患儿预后良好。

结论

河南省新生儿VLCADD患病率为1/144 517。本研究结果丰富了ACADVL基因突变谱，为VLCADD筛查和诊断提供了重要依据。

引用本文: 李晓乐, 吕书博, 张琳琳, 等. 极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的筛查、基因变异分析及随访研究 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2021, 36(23) : 1815-1819. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20200816-01353.

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极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD，OMIM#201475)是由于细胞线粒体内脂肪酸β氧化中的关键酶极长链酰基辅酶A脱氢酶(VLCAD)ACADVL(609575)基因变异导致的一种常染色体隐性遗传的脂肪酸代谢障碍疾病，是婴儿期潜在猝死性疾病之一^[1,2]。VLCADD临床表型有异质性，表现为不同的严重程度和发病年龄，可发生在新生儿期、婴儿期、儿童期或成年期。临床上有3种表型：新生儿早发型又称心肌病型，以心肌病、脑病、Reye综合征为主要表现，此型发病凶险，患儿病死率高；肝型多在婴儿晚期或幼儿期起病，以肝脏病变及低酮症性低血糖为主要表现；肌病型多在青少年或成人期起病，以间歇性横纹肌溶解及发作性肌肉病为主要表现^[3]。该病起病隐匿，首次发病的病死率及神经系统后遗症发生率高，其患病率、基因型存在明显种族差异^[4]。目前国内尚未见VLCADD流行病学、基因型及远期预后的报道。本研究基于河南省新生儿疾病筛查中心2013年1月至2019年12月的高效液相色谱串联质谱(high-performance liquid chromatographytandem mass spectrometry，HPLC-MS/MS)筛查资料库，分析河南省新生儿VLCADD患病率，探讨其表型、基因型特征及预后，为VLCADD防控提供循证依据。

1　资料与方法

1.1　研究对象

2013年1月至2019年12月来自河南省18个地市的在河南省新生儿疾病筛查中心进行遗传代谢病筛查的867 103例新生儿。样本的采集和检测均在监护人签署知情同意书的情况下完成，本研究通过郑州大学第三附属医院医学伦理委员会批准[批准文号：(2019)医伦审第67号]。

1.2　研究方法

1.2.1　新生儿筛查

采集新生儿出生3~7 d足底血，滴于专用采血滤纸上晾干后送检。采用waters液相色谱-串联质谱联用系统，芬兰PerkinElmer公司的非衍生化试剂盒(串联质谱)检测干血滤纸片中的氨基酸及酰基肉碱。初筛阳性者进行复查，仍阳性者进一步行基因突变分析。生化诊断：(1)筛查可疑的判断参照文献^[1]，多种长链酰基肉碱水平增高如C14∶1、C14、C14∶2、C16、C18，其中肉豆蔻烯酰肉碱C14∶1高于正常2倍，正常参考(0.01~0.30 μmol/L)，或C14∶1合并C14∶1/C10(肉豆蔻烯酰肉碱/葵酰基肉碱)增高作为VLCADD可疑病例。(2)常规实验室检查，包括血尿常规、血糖、血氨、血乳酸、肝肾功能、肌酸激酶(CK)、心电图、心脏彩超等。

1.2.2　基因突变检测

采集6例患儿及其父母外周血各2 mL(乙二胺四乙酸抗凝)，采用二代测序技术靶向测序并进行Sanger测序验证。基因测序结果与ESP6500数据库、千人基因组数据库、人类基因变异数据库(HGMD数据库)、Clinvar数据库等公共数据库进行比对，按照美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)关于基因变异位点的解读原则进行解读，获得致病性变异位点信息^[5]。

1.2.3　治疗与随访

对确诊新生儿避免空腹、感染和疲劳，给予高碳水化合物、富含中链三酰甘油(MCT)的特殊奶粉(Monogen，荷兰纽迪西亚公司)，低脂饮食。治疗初期每2周门诊随访1次，血肉碱正常且稳定后2~3个月随访复查1次，治疗期间定期复查串联质谱。随访项目包括：体格检查、血糖、血氨、肝功能、CK、血红蛋白、心脏彩超等，评估生长、智力及运动发育情况，随访时间8~56个月。同时做好家长宣教工作，嘱其长期规范饮食干预，避免饥饿、加强护理、积极预防和控制感染等。

2　结果

2.1　筛查结果

VLCADD初筛阳性新生儿264例，召回261例，召回率98.86%。确诊6例VLCADD，河南地区VLCADD患病率为1/144 517。6例患儿均显示有C14∶1肉碱水平升高(表1)。确诊患儿均为男性足月儿，父母非近亲结婚，无遗传病家族史。

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表1

VLCADD患儿6例的血酰基肉碱谱水平(μmol/L)

Table 1

Serum acyl-carnitine levels in 6 patients with VLCADD (μmol/L)

表1

VLCADD患儿6例的血酰基肉碱谱水平(μmol/L)

Table 1

Serum acyl-carnitine levels in 6 patients with VLCADD (μmol/L)

指标	病例1			病例2			病例3			病例4			病例5			病例6
指标	初筛	复筛	治疗后	初筛	复筛	治疗后	初筛	复筛	治疗后	初筛	复筛	治疗后	初筛	复筛	治疗后	初筛	复筛	参考范围
C0	38.11	13.99	18.91	16.60	32.12	27.98	40.85	28.32	18.36	62.75	15.03	53.13	31.04	29.99	19.12	4.25	17.50	9.00~53.70
C2	7.32	3.49	6.32	4.99	7.85	13.12	7.74	6.57	15.36	25.18	17.26	20.20	11.21	10.75	6.14	1.67	5.55	1.65~35.50
C4	0.16	0.06	0.23	0.14	0.20	0.22	0.13	0.09	0.11	0.28	0.16	0.22	0.18	0.16	0.10	0.04	0.11	0.07~0.45
C6	0.03	0.04	0.05	0.02	0.04	0.05	0.02	0.03	0.04	0.01	0.05	0.06	0.05	0.06	0.03	0.02	0.03	0.01~0.10
C8	0.05	0.04	0.03	0.02	0.03	0.04	0.03	0.03	0.05	0.12	0.09	0.06	0.07	0.07	0.06	0.03	0.04	0.01~0.24
C10	0.14	0.12	0.05	0.04	0.04	0.07	0.06	0.08	0.04	0.22	0.17	0.08	0.09	0.17	0.06	0.07	0.08	0.02~0.25
C12	0.10	0.19	0.05	0.08	0.11	0.02	0.26	0.26	0.03	0.28	0.76	0.13	0.04	0.50	0.05	0.12	0.12	0.02~0.26
C14	0.49	0.88	0.20	0.21	0.34	0.11	0.62	1.19	0.17	0.21	1.35	0.16	0.31	3.79	0.26	0.62	0.94	0.06~0.38
C14：1	2.46	3.63	0.53	0.38	0.74	0.09	1.26	2.86	0.19	0.53	1.58	0.25	0.89	7.30	0.67	0.87	1.77	0~0.22
C14∶2	0.76	1.13	0.14	0.20	0.36	0.05	0.35	0.62	0.05	0.22	0.08	0.08	0.19	1.06	0.10	0.33	0.45	0~0.05
C16	0.92	1.04	0.72	0.55	0.77	0.53	1.41	2.17	0.94	1.40	4.75	1.17	0.93	8.89	1.00	1.59	1.99	0.32~5.67
C16∶1	0.46	0.65	0.18	0.09	0.16	0.03	0.31	0.67	0.06	0.15	0.55	0.10	0.23	2.18	0.14	0.40	0.48	0.02~0.39
C18	0.71	0.65	0.47	0.31	0.44	0.39	0.99	1.24	0.60	0.64	1.09	0.43	0.60	3.42	0.97	1.01	1.39	0.19~1.89
C18∶1	1.18	1.04	1.25	0.34	0.53	0.29	1.13	1.45	0.38	1.64	1.37	1.28	1.17	6.26	0.97	1.49	1.67	0.31~2.87

注：VLCADD：极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症　VLCADD：very long chain acyl CoA dehydrogenase deficiency

2.2　临床表现和随访结果

6例患儿常规实验室检查结果及随访见表2。有5例患儿确诊时均轻度肝功能异常，确诊后开始饮食治疗，给予富含MCT的特殊奶粉，治疗2周后血酰基肉碱谱水平较前明显下降，见表1，表2。病例1确诊后未规律饮食控制，7月龄时因不明原因呕吐住院发现肝大，谷丙转氨酶、谷草转氨酶、CK、C14和C14∶1肉碱的水平明显增高，规律治疗后临床症状显著改善，指标恢复正常，目前3岁8个月，生长发育基本正常；病例2确诊后未饮食控制，在8月龄时因"肺炎"住院超声心动图检查发现心包积液，心室增厚，左心收缩功能低下，谷丙转氨酶、谷草转氨酶、CK、C14和C14∶1肉碱的水平明显增高，给予富含MCT的特殊奶粉治疗后临床症状有显著改善，指标恢复正常，目前1岁8个月，生长发育基本正常；病例3和4确诊后一直无症状，1月龄开始富含MCT酸奶粉喂养，规律治疗，目前分别为2岁和8个月，生长发育基本正常；病例5系第3胎，第3产，其2个姐姐均在出生20 d内不明原因夭折，虽出生6 d确诊后给予富含MCT的特殊奶粉，6月龄时腹泻后猝死；病例6系第2胎，第2产，试管婴儿，出生10 d因"新生儿肺炎，低酮症性低血糖"夭折。

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表2

VLCADD患儿6例的生化指标及预后

Table 2

Biochemical indexes and prognosis of 6 patients with VLCADD

表2

VLCADD患儿6例的生化指标及预后

Table 2

Biochemical indexes and prognosis of 6 patients with VLCADD

指标	病例1	病例2	病例3	病例4	病例5	病例6
性别	男	男	男	男	男	男
BW(kg)	3.4	3.2	3.4	3.0	3.1	3.6
孕周(周)	40	38	40	39	38⁺⁵	39
胎次	G1P1	G3P2	G2P2	G2P2	G3P3	G2P2
生产方式	剖宫产	剖宫产	剖宫产	剖宫产	顺产	顺产
AST(U/L)	89.5	51.1	16.2	17.0	17.5	346.0
ALT(U/L)	104.0	28.2	56.1	40.0	79.9	203.0
CK(U/L)	324	87	870	80	438	3 283
CK-MB(U/L)	31	21	41	26	48	440
LDH(U/L)	389	310	309	256	446	2 037
HBDH(U/L)	296	232	247	208	330	2 020
NH₃(μmol/L)	32	36	40	34	43	54
临床分型	肝型	心肌病型	肌病型	肌病型	心肌病型	心肌病型
转归	健康	健康	健康	健康	夭折	夭折

注：VLCADD：极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症；BW：出生体质量；AST：谷草转氨酶；ALT：谷丙转氨酶；CK：肌酸激酶；CK-MB：肌酸激酶同工酶；LDH：乳酸脱氢酶；HBDH：羟丁酸脱氢酶；NH₃：血氨　VLCADD：very long chain acyl CoA dehydrogenase deficiency；BW：birth weight；AST：aspartate aminotransferase；ALT：alanine aminotransferase；CK：creatine kinase；CK-MB：creatine kinase isoenzyme；LDH：lactate dehydrogenase；HBDH：hydroxybutyrate dehydrogenase；NH₃：blood ammonia

2.3　基因突变分析

6例患儿ACADVL基因2个等位基因均检测到变异，变异分别遗传自父母，共检出11种变异，包括6种错义变异，1种无义变异，2种剪切变异，1种移码变异和1种框移变异；其中c.65C>A、c.298_299del、c.553G>A、c.1226C>T、c.1276G> A、c.1345G>C为已知变异，c.692-2_692-1delAG、c．753-23_753-22del、c.960delG、c.1361A>G、c.1955C>T为新发变异(图1、表3)，在HGMD数据库、Clinvar数据库等数据库中未发现这些位点的致病性的相关报道。本研究有2例患儿均携带有1个无义变异，目前临床表现基本正常；病例5虽携带了2个错义变异，出生6 d得以确诊并给予积极治疗，6月龄死于急性感染；病例6携带了1个错义突变和1个框移变异，出生10 d因"新生儿肺炎，低酮症性低血糖"夭折。患儿基因突变位点分散，未能发现表型与基因型的相关性。

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图1

VLCADD患儿及其父母ACADVL基因测序结果　A：先证者；B：先证者父亲；C：先证者母亲

Figure 1

ACADVL gene sequencing results of patients with VLCADD and their parents　A：the proband；B: proband′s father；C：proband′s mother

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注：VLCADD：极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症　VLCADD ：very long chain acyl CoA dehydrogenase deficiency

图1

VLCADD患儿及其父母ACADVL基因测序结果　A：先证者；B：先证者父亲；C：先证者母亲

Figure 1

ACADVL gene sequencing results of patients with VLCADD and their parents　A：the proband；B: proband′s father；C：proband′s mother

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表3

VLCADD患儿6例的基因突变类型

Table 3

Gene mutation in 6 patients with VLCADD

表3

VLCADD患儿6例的基因突变类型

Table 3

Gene mutation in 6 patients with VLCADD

例序	等位基因1(父源)				等位基因2(母源)
例序	变异位置	核苷酸改变	氨基酸改变	变异性质	变异位置	核苷酸改变	氨基酸改变	变异性质
例1	E13	c.1276G>A	p.A426T	错义变异	E9	c.692-2_692-1delAG		剪切变异
例2	I8	c.753-23_753-22del		剪切变异	E2	c.65C>A	p.S22X	无义变异
例3	E2	c.65C>A	p.S22X	无义变异		c.1955C>T	p.P652L	错义变异
例4	E5	c.298_299del	p.Q100Vfs*3	移码变异	E12	c.1226C>T	p.T409M	错义变异
例5	E7	c.553G>A	p.G185S	错义变异	E14	c.1345G>C	p.E449Q	错义变异
例6	E11	c.960delG		框移变异	E14	c.1361A>G	p.D454G	错义变异

注：VLCADD：极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症　VLCADD：very long chain acyl CoA dehydrogenase deficiency

3　讨论

VLCADD是一种常染色体隐性遗传的脂肪酸代谢障碍疾病，经串联质谱检测血酰基肉碱谱发现C14∶1特异性升高可诊断VLCADD疾病，通过ACADVL基因分析可进一步明确诊断。世界各国VLCADD患病率均较低，新生儿患病率为1/100 000~1/25 000，沙特阿拉伯为1/37 000，美国为1/63 481，日本为1/93 000^[6]。我国尚未见全国性患病率的统计数据，苏州患病率约1/70 424^[7]，泉州约为1/91 136^[8]，湖南省约为1/188 394^[9]，浙江省约为1/236 665^[10]，本研究共筛查河南省新生儿867 103例，VLCADD初筛阳性新生儿264例，召回261例，召回率98.86%，确诊6例VLCADD，河南地区VLCADD患病率为1/144 517，与苏州、浙江等地相比有差异，可能与地域差异有关。

VLCAD作为线粒体脂肪酸β氧化过程关键酶，缺陷将导致体内长链脂肪酸不能氧化供能，蓄积在肝脏、心肌、骨骼肌、皮肤成纤维细胞内产生毒性作用，引起相应的临床症状和体征。通过新生儿筛查及早诊断并干预治疗能有效提高VLCADD患儿的生存率，改善预后。Pena等^[11]报道了52例新生儿筛查确诊VLCADD患儿随访研究，大部分无临床症状。Rovelli等^[12]对新生儿筛查确诊的24例VLCADD进行随访，虽然85%的VLCADD患者出现低血糖、纳差、嗜睡、肝功能异常、运动不耐受等症状，但早期给予干预治疗，患儿发育均基本正常。但也有研究发现新生儿筛查几乎不能改变重型患儿的预后，远期影响尚需进一步观察^[13]。本研究中，心肌病型3例(50%)发病早，进展迅速，其中2例死亡。1例肝型患儿，未规律低脂饮食，7月龄时因不明原因呕吐住院发现肝大，谷丙转氨酶、谷草转氨酶、CK、C14和C14∶1肉碱的水平明显增高，规律治疗后临床症状有显著改善，指标恢复正常。2例肌型患儿目前均无明显症状，CK轻度增高，无肌溶解症状。所有存活患儿生长发育水平经身高体质量评估、发育商筛查，均提示基本正常。该研究提示VLCADD新生儿筛查早期诊治、规范随访对降低新生儿VLCADD的病死率意义重大。

VLCADD的致病基因ACADVL位于染色体17p13.1，长约5.4 kb，含20个外显子，编码655个氨基酸前体蛋白，位于线粒体内膜属于脂酰辅酶A脱氢酶(acyl-coenzyme adehydragenase，ACAD)家族成员之一。截至2020年8月，全球已报道了ACADVL基因332种变异(HGMD http：//www.hgmd，cf.ac.uk/ac/index.php)，以错义变异为主。ACADVL的变异也有一定的地域特征，c.848T>C致病性突变是欧美最常见的变异，中东人群中常携带c.65C>A变异，c.1349G>A是亚洲及中国人群中相对最常见的变异^[14,15]。本研究共检出11种变异，异质性高，仅c.65C>A在2例患者检出，未检测到c.848T>C和c.1349G>A，也未见热点变异。本研究发现了5种ACADVL基因的新变异：c.692-2_692-1delAG，c.753-23_753-22del、c.960delG、c.1361A>G、c.1955C>T，通过VLCAD肽链的氨基酸序列，影响酶蛋白的一级结构，导致相应蛋白质功能的异常或丧失。新变异的致病性质需通过体外表达研究，以证实其对VLCAD功能的影响。新变异的发现，也进一步丰富了人类基因突变数据库。6例患儿共检出11种变异，其中错义变异6种，6例患儿携带6种不同的基因型，均为复合杂合变异，与国内外报道一致^[15,16]。有研究显示VLCADD患者基因型和表型有一定相关性，通常携带2个无义变异(如终止、移码和剪切变异)的患儿临床表现较重且出生早期发病，而携带有至少1个错义变异的患儿则临床症状相对较轻且发病较晚^[17]。本研究中有2例患儿均携带有1个无义变异，目前临床表现基本正常；病例5虽携带了2个错义变异，出生6 d得以确诊并给予积极治疗，6月龄死于急性感染；病例6携带了1个错义突变和1个框移变异，出生10 d因"新生儿肺炎，低酮症性低血糖"夭折，本研究并未发现基因型和表型有一定相关性，可能与确诊患儿例数较少，患儿基因突变位点分散、患儿均通过新生儿疾病筛查得以早期诊断和治疗有关。

研究显示，串联质谱新生儿筛查对新生儿VLCADD早期诊断和治疗有重要意义。VLCADD早期诊治、规范随访可改善患儿的预后。本研究采用二代测序技术对新生儿筛查发现的VLCADD患者进行了基因检测，从基因水平证实了临床诊断，也为VLCADD的遗传咨询、产前诊断及胚胎植入前遗传学诊断提供了重要信息。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献

[1]

吕拥芬，韩连书．极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症[J]．中国实用儿科杂志，2019，34(1)：25-29.DOI：10.19538/j.ek2019010609.

LyuYF, HanLS.Very-long chain acyl coenzyme A dehydrogenase deficiency[J]. Chin J Pract Pediatr, 2019, 34(1): 25-29.DOI: 10.19538/j.ek2019010609.

[2]

van CalcarSC, SowaM, RohrF, et al.Nutrition management guideline for very-long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (VLCAD): an evidence- and consensus-based approach[J]. Mol Genet Metab, 2020, 131(1-2): 23-37.DOI: 10.1016/j.ymgme.2020.10.001.

[3]

李晓华，陈柏谕，肖瑞，等．极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症ACADVL基因新发突变[J]．中华实用儿科临床杂志，2018，33(20)：1568-1572.DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.20.011.

LiXH, ChenBY, XiaoR, et al.New mutation of ACADVL-related very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency[J]. Chin J Appl Clin Pediatr, 2018, 33(20): 1568-1572.DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.20.011.

[4]

曹金俊，邱文娟，章瑞南，等．极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症11例的临床和ACADVL基因突变谱分析[J]．中华儿科杂志，2015，53(4)：262-267.DOI：10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2015.04.007.

CaoJJ, QiuWJ, ZhangRN, et al.Clinical features and ACADVL gene mutation spectrum analysis of 11 Chinese patients with very long chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency[J]. Chin J Pediatr, 2015, 53(4): 262-267.DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2015.04.007.

[5]

王秋菊，沈亦平，邬玲仟，等．遗传变异分类标准与指南[J]．中国科学：生命科学，2017，47(6)：668-688.DOI：10.1360/N052017-00099.

WangQJ, ShenYP, WuLQ, et al.Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants [J]. Sci China(Series C), 2017, 47(6): 668-688.DOI: 10.1360/N052017-00099.

[6]

ShibataN, HasegawaY, YamadaK, et al.Diversity in the incidence and spectrum of organic acidemias, fatty acid oxidation disorders, and amino acid disorders in Asian countries: selective screening vs.expanded newborn screening[J]. Mol Genet Metab Rep, 2018, 16: 5-10.DOI: 10.1016/j.ymgmr.2018.05.003.

[7]

WangB, ZhangQ, GaoA, et al.New ratios for performance improvement for identifying acyl-CoA dehydrogenase deficiencies in expanded newborn screening: a retrospective study[J]. Front Genet, 2019, 10: 811.DOI: 10.3389/fgene.2019.00811.

[8]

LinY, ZhangW, ChenD, et al.Newborn screening and genetic characteristics of patients with short- and very long-chain acyl-CoA dehydroge-nase deficiencies[J]. Clin Chim Acta, 2020, 510: 285-290.DOI: 10.1016/j.cca.2020.07.038.

[9]

鄢慧明，贾政军，刘静，等．湖南省565182例串联质谱新生儿疾病筛查分析[J]．中华实用儿科临床杂志，2019，34(20)：1541-1545.DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.20.006.

YanHM, JiaZJ, LiuJ, et al.Tandem mass spectrometry screening of 565 182 newborns for inherited metabolic diseases in Hunan province[J]. Chin J Appl Clin Pediatr, 2019, 34(20): 1541-1545.DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2019.20.006.

[10]

童凡，陈挺，蒋萍萍，等．极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症新生儿的基因变异分析[J]．中华医学遗传学杂志，2019.36(4)：310-313.DOI：10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2019.04.005.

TongF, ChenT, JiangPP, et al.Analysis of ACADVL gene variations among nine neonates with very long chain acyl-coA dehydrogenase deficiency [J]. Chin J Med Genet, 2019, 36(4): 310-313.DOI: 10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2019.04.005.

[11]

PenaLD, van CalcarSC, HansenJA, et al.Outcomes and genotype-phenotype correlations in 52 individuals with VLCAD deficiency diagnosed by NBS and enrolled in the IBEM-IS database[J]. Mol Genet Metab, 2016, 118(4): 272-281.DOI: 10.1016/j.ymgme.2016.05.007.

[12]

RovelliV, ManzoniF, ViauK, et al.Clinical and biochemical outcome of patients with very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency[J]. Mol Genet Metab, 2019, 127(1): 64-73.DOI: 10.1016/j.ymgme.2019.04.001.

[13]

BleekerJC, KokIL, FerdinandusseS, et al.Impact of newborn screening for very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency on genetic, enzymatic, and clinical outcomes[J]. J Inherit Metab Dis, 2019, 42(3): 414-423.DOI: 10.1002/jimd.12075.

[14]

ObaidA, NashabatM, AlfadhelM, et al.Clinical, biochemical, and molecular features in 37 saudi patients with very long chain acyl CoA dehydrogenase deficiency[J]. JIMD Rep, 2018, 40: 47-53.DOI: 10.1007/8904_2017_58.

[15]

LiX, MaR, LiuY, et al.One potential hotspot ACADVL mutation in Chinese patients with very-long-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency[J]. Clin Chim Acta, 2020, 503: 218-222.DOI: 10.1016/j.cca.2019.11.034.

[16]

AlhashemA, MohamedS, AbdelraheemM, et al.Molecular and clinical characteristics of very-long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency: a single-center experience in Saudi Arabia[J]. Saudi Med J, 2020, 41(6): 590-596.DOI: 10.15537/smj.2020.6.25131.

[17]

钱古柃，洪芳，童凡，等．极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症16例临床及基因型分析[J]．儿科药学杂志，2020，26(9)：8-11.DOI：10.13407/j.cnki.jpp.1672-108X.2020.09.003.

QianGL, HongF, TongF, et al.Clinical and genotype analysis of 16 patients with very long chain Acyl CoA dehydrogenase deficiency[J]. J Pediatr Pharm, 2020, 26(9): 8-11.DOI: 10.13407/j.cnki.jpp.1672-108X.2020.09.003.

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李晓乐