急性呼吸道感染(acute respiratory tract infection，ARTI)包括上呼吸道感染和下呼吸道感染，是儿童最常见的感染性疾病，也是5岁以下儿童感染性疾病中死亡的主要原因。病毒是ARTI最常见的病原，在儿童中占50%~60%，特别是在<2岁的婴幼儿，可高达80%~90%。然而，呼吸道病毒感染并非仅发生一次，反复呼吸道病毒感染(repeated respiratory virus infections，RRVI)较常见，尤其是3岁以下儿童。据统计，儿童每年发生呼吸道病毒感染的中位次数为5次，10%的儿童每年发生数多达10次以上^[1]。儿童反复呼吸道感染定义为0~2岁、>2~5岁及>5~14岁儿童1年内患上呼吸道感染分别为7次、6次和5次以上；患下呼吸道感染分别为3次、2次和2次以上(若上呼吸道感染次数不够，可累加下呼吸道感染次数，反之则不能)，以婴幼儿发病率最高，随年龄增长而下降^[2]，这主要与儿童不成熟的免疫系统、自身的生理解剖特点等密切相关。RRVI不仅包括不同种类呼吸道病毒的感染，还包括相同种类呼吸道病毒的多次感染。但目前关于儿童RRVI的研究不多。究竟哪种病毒更易引起RRVI？再次感染后临床表现及严重程度有何改变？RRVI的机制是什么？婴儿期RRVI是否会引起远期不良影响？这些都是儿科医师亟须关注的问题。现重点对儿童RRVI的流行病学、发病机制及远期影响等相关问题进行阐述。

引起呼吸道感染的病毒种类很多，儿科最为常见的包括：呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)、流感病毒(influenza virus，IFV，甲型和乙型)、人鼻病毒(human rhinovirus，HRV)、人腺病毒(human adenoviruses，ADV)、副流感病毒(parainfluenza virus，PIV，1、2、3型)、人冠状病毒(human coronavirus，HCoV)等。随着分子生物学技术的不断发展，还发现了人偏肺病毒(human metapneumovirus，HMPV)、人博卡病毒(human bocavirus，HBoV)、副流感病毒(4型)、中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV)，以及2019新型冠状病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)^[3]等。此外，还包括一些非呼吸道病毒，如柯萨奇病毒、埃可病毒、EB病毒等也可导致呼吸道感染。随着社会和科技的发展，引起儿童ARTI的病毒病原谱正在不断扩大。

不同种类呼吸道病毒感染在发病季节、年龄分布及地域上均存在差异。国内ARTI患儿病毒检出率为50%以上，以1岁内婴儿居多，主要为RSV、HRV、IFV、PIV、ADV^[4]。RSV是最常见的病毒病原^[5]，0~6个月婴儿高发，南北方无差异，但由于纬度和气候不同，流行季节存在差异，南方地区夏秋季高发，北方地区冬春季高发^[6]。HRV是仅次于RSV的第2位病毒病原，几乎所有的婴儿均有感染，甚至有地区报道HRV感染率超过RSV，流行季节在春末和秋初^[7,8]。IFV可累及各个年龄段人群，大流行年份感染率明显高于其他呼吸道病毒，儿童发病率最高，尤其是5岁以下儿童，其中以<2岁儿童住院率最高。不同地区及不同病毒分型流行高峰存在差异，甲型IFV在北方地区呈冬季流行模式；南方地区呈春季单一年度高峰；中部地区呈冬季和夏季双周期高峰；乙型IFV在我国大部分地区呈单一冬季流行高峰^[9,10]。ADV是引起儿童重症肺炎的最常见病原，病死率及后遗症发生率高，以1~3岁多见，一年四季均可发生，北方地区冬季多发^[11]；PIV流行主要集中在春夏季。HCoV、HBoV无明显的季节分布特点，呈全年散发。在国外，病毒也是儿童呼吸道感染的主要病原，美国一项研究显示，住院社区获得性肺炎儿童病毒检出率达66.0%，前4位病毒依次为RSV、HRV、HMPV、ADV，与国内存在些许差异^[12]。呼吸道病毒可单一感染，也可多种病毒混合感染，混合感染率为10%~40%^[13,14]，混合感染后可能进一步加重病情。但不同种类呼吸道病毒在感染过程中也会产生相互影响，即一种呼吸道病毒可通过刺激呼吸道黏膜的抗病毒防御系统来阻断另一种病毒的感染，如HRV感染后阻断了2009年欧洲流感大流行^[15]。

儿童RRVI较常见。许多呼吸道病毒，包括HCoV、RSV、HRV等，都可发生反复感染。研究显示，2岁以下儿童中50%至少感染过2次RSV，RSV被认为是儿童RRVI的最常见病原^[6,16]。肯尼亚一项队列研究显示，随访的493例婴儿中，155例发生初次病毒感染，22例发生过2次病毒感染，3例曾发生3次病毒感染，甚至可见于同一种基因型病毒的多次感染^[17]。一项前瞻性研究报道，在日托机构的第1年，儿童平均感染HRV的次数为4.2次，第2年迅速下降至1.2次^[18]。尼泊尔一项研究对3 528例婴儿进行了从出生到6月龄的随访，结果发现，38.0%出现初次呼吸道病毒感染，12.3%再次感染，再次感染的病毒依次为HRV、IFV、HCoV、HPIV(1~4型)、RSV和HMPV；再次感染可以是同一种基因型病毒株，也可以是不同基因型病毒株，与初次感染相比，再次感染同一种病毒的比例有所降低，但在病程和严重程度上无明显差异^[19]。目前国内尚缺乏相关研究。

为什么一些呼吸道病毒不像其他病毒(如水痘)一样，感染后即出现长期或终身免疫，反而容易再感染？原因可能是由于初始免疫反应弱或免疫反应减弱(如RSV)，或再感染其他基因型/种类的病毒(如HRV、HMPV)，又或再感染了高度变异的病毒毒株(如IFV)。季节性的呼吸道HCoV感染后，免疫反应可持续数月或数年，但程度极弱，免疫反应不成熟，易发生再次感染^[20]。然而，MERS-CoV和SARS-CoV感染后出现强烈的免疫反应，中和抗体可持续24~34个月，大量中和抗体的存在使再感染发生率极低^[21,22]。Hall等^[23]在随诊26个月后，发现73%的儿童有2~3次的RSV感染，47%有3~4次RSV感染，并发现即使有高滴度的保护性抗体，RSV再感染发生率仍有47%，这主要是由于感染后RSV体液中和抗体、F抗体、G抗体保护性极低，且持续时间短。同时，特异性免疫应答在RSV感染后的保护作用也较弱^[24]。这导致呼吸道病毒在较短时间内可再次感染。Boonyaratanakornkit等^[19]研究发现，同一例儿童发生再次RSV感染与前一次RSV感染的时间间隔中位数仅为21.7 d。此外，病毒基因改变、抗原漂移和抗原转变也是引起RRVI的重要原因之一。在同一免疫功能正常的患者中，相隔10个月后，可检测到不同基因型HMPV的再次感染，这提示多种HMPV毒株可能在特定人群中循环，这种多变异的病毒可逃避免疫，尤其是免疫力低下的人群，更易发生类似于RSV的再次感染^[25]。每年的流感高发季节也发现不同年份IFV流行株不同。IFV为逃避免疫，基因型不断变异，可通过改变其抗原位点的机制(称为抗原漂移和抗原移位)发挥免疫逃避^[26]。由于IFV感染后的免疫反应及免疫记忆作用较弱，也可发生同种基因型病毒株的多次感染^[26]。

婴幼儿易发生RRVI还与其特有的解剖、生理特点密切相关。婴幼儿鼻腔短小、狭窄，鼻黏膜嫩弱；呼吸道纤毛运动功能较差、黏液腺分泌少、肺泡巨噬细胞吞噬功能不足、辅助性T淋巴细胞功能低下，以及分泌型免疫球蛋白A、免疫球蛋白G及其亚类含量低和乳铁蛋白、溶菌酶、干扰素、补体数量和活性不足等因素，均易导致微生物聚集，不能及时有效地清除，继而诱发感染。此外，RRVI还与卫生条件、微量元素缺乏、是否有基础疾病(如早产、免疫缺陷病等)等有一定相关性^[27]。研究显示，具有免疫缺陷的儿童更易发生RRVI，且病毒复制时间长、病情重^[28]。宿主的某些基因缺陷，如Toll样受体、干扰素调节因子5、干扰素调节因子7等，可造成呼吸道病毒感染后不能启动正常的免疫反应，而出现重症感染^[29]。

2019年12月，2019-nCoV暴发后，病毒肆虐全球，我国在疫情常态化管理后，2020年冬季再次迎来小高峰，2019-nCoV再感染备受关注，这给疫情的防控及疫苗的研发带来巨大的挑战。2020年8月To等^[30]报道1例来自中国香港的无症状感染患者，其在初次感染后142 d，咽拭子检测2019-nCoV核酸阳性，第2次出现咽拭子核酸阳性是欧洲旅行后在机场筛查时检测到，高通量测序结果显示2次感染为2种不同分支/谱系的毒株，血清病毒IgG抗体转化仅发生在第2次感染后。本例患者被诊断为2019-nCoV再感染。此后，美国又报道了2例2019-nCoV再感染病例，初次感染2个月后，因家庭暴露出现再次感染，且临床症状更严重，基因测序结果发现2次感染的毒株存在潜在变异，这些病例也被诊断为2019-nCoV再感染病例^[31,32]。

2019-nCoV感染时体液和细胞免疫在其中发挥重要作用，如中和抗体和记忆性T淋巴细胞等。但2019-nCoV感染后产生的中和抗体保护作用弱，与其他呼吸道病毒(如RSV、HRV及HCoV)相似，因此，易引起再感染。2020年6月，Long等^[33]首次对2019-nCoV感染患者的免疫反应特点进行了研究，发现在2019-nCoV感染康复数周后，无症状患者仅62.2%有短暂抗体，有症状患者78.4%有短暂抗体，这些抗体在体内仅维持2~3个月，尤其是无症状感染者，其抗体维持时间会更短。这提示人类对2019-nCoV感染的免疫反应弱，尤其是无症状感染者，易导致患者痊愈后发生再感染。这与SARS-CoV和MERS-CoV完全不同，此二者感染后抗体持续时间较长，多达1年以上，因此很少发生再感染。此外，2019-nCoV已出现变异株，存在多种不同的分支和亚支，不同地区流行株存在差异，这也是发生再感染的又一重要原因。目前已发现2019-nCoV有数千种不同的变异，其中仅刺突蛋白的变异就多达400多种。这将促使新的变异株逃避机体免疫应答，发生再次感染^[34]。

欧洲疾病控制与预防中心(ECDC)发布了一份关于2019-nCoV再感染的报告，呼吁对再感染病例进行严格定义^[35]。目前2019-nCoV再感染定义为从第1次发病起90 d以上的任何核酸检测阳性者，不考虑症状。再感染与复发不同，后者为90 d内的感染，虽然能检测到核酸，但可能为无活性的。因此，对于90 d内核酸复阳的，需对第1次和第2次发病样本进行基因型检测区别是否为相同基因型毒株，以此来判定是否为再感染病例^[36]。临床中需要注意鉴别，这将有助于疫情的防控，及减少资源的浪费。

儿童肺脏尚未发育成熟，婴幼儿期尤为关键，为肺泡增殖阶段，RRVI会对肺的结构及功能产生长期影响，易导致慢性呼吸道疾病的发生^[37]。儿童反复喘息及哮喘的发生都与婴儿早期呼吸道病毒感染有关，以RV和RSV最多见，其他呼吸道病毒，如HBOV、HCOV、HMPV、PIV、IFV等也可见^[5,38]。儿童期哮喘起源研究(The Childhood Origins of Asthma study，COAST)报道，婴儿RRVI可导致后期反复咳嗽和喘息症状及气道高反应性，可诱发加重哮喘发作，某些患儿(尤其指具有遗传易感性儿童^[39])最终发展为哮喘^[40]。一项队列研究对289例新生儿进行随访，结果显示儿童早期HRV感染是发生哮喘的重要危险因素；存在HRV相关喘息的2岁以下儿童，有60%会发展为哮喘^[41]。最早一项研究纳入RSV感染的婴儿随访至18岁，发现其哮喘、过敏及肺功能下降水平明显高于非RSV感染组^[42]。这是由于早期RRVI可导致呼吸道嗜酸性粒细胞增多，呼吸道高反应性和黏液分泌增加，γ干扰素产生不足引起调节性T淋巴细胞(Th)1/Th2细胞因子失衡致白细胞介素(IL)-4、IL-5和IL-13等细胞因子分泌增加^[43]。此外，儿童早期下呼吸道感染与成人时期肺功能下降和慢性阻塞性肺疾病的发生密切相关^[44]。研究显示，儿童时期患过严重呼吸道感染的人群，其在成人期患慢性阻塞性肺疾病的风险明显升高^[45]。因此，对婴幼儿期出现RRVI的患儿需密切监测其肺功能的变化。

RRVI在儿童中较常见，尤其是婴幼儿。病毒自身的变异、保护性抗体的减少及宿主的自身特点等是引起儿童RRVI的原因，但还需进一步研究。婴幼儿RRVI可能导致反复喘息、哮喘发生，亦可能是成人时期肺功能下降、慢性阻塞性肺疾病发生的起源。临床需密切监测RRVI患儿肺功能变化。早期有效的预防接种可能会减少呼吸道病毒反复感染的发生。然而，呼吸道病毒的免疫保护作用弱及自身多变性的特点给疫苗的研发带来了巨大的挑战。