IFITM家族是干扰素诱导的一类具有抗病毒作用的跨膜蛋白，包括IFITM1、IFITM2和IFITM3。其中，IFITM1定位于细胞膜，IFITM2和IFITM3分别定位于早期内体和晚期内体膜。IFITMs抗病毒作用的发现最早出现在流感病毒感染研究中^[3]，该研究通过全基因组siRNA筛选发现沉默IFITMs表达能够促进流感病毒复制并对小鼠的致病性增强。此外，其他研究表明IFITMs还能够显著抑制甲型流感病毒(IAV)A/WSN/33(H1N1，WSN)、埃博拉病毒，寨卡病毒(ZIKA)和冠状病毒等多种RNA病毒的复制，其发挥作用主要在病毒的进入过程，通过抑制膜融合阻止病毒入侵细胞^[4]。IFITMs在调节不同人类冠状病毒(HCoV)的入侵过程中的作用存在差异，能不同程度抑制HCoV-229E、HCoV-NL63、严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)入侵来发挥抗病毒作用，其中IFITMs对HCoV-NL63病毒入侵的抑制作用最强，对HCoV-229E病毒入侵抑制作用次之，对SARS-CoV和MERS-CoV病毒入侵的抑制作用也较强，但IFITM2和IFITM3却能通过受体后结合/内吞作用有效增强HCoV-OC43病毒的入侵^[5,6]，目前造成这些差异的机制尚不明确。IFITM1、IFITM3也能抑制人正肺病毒对宿主细胞的入侵^[7]。此外，IFITM分子能够与ZMPSTE24形成复合物，并依赖于ZMPSTE24发挥抗病毒活性，同时ZMPSTE24分子本身能够抑制IAV、ZIKA、埃博拉病毒、水疱性口炎病毒(VSV)和牛痘病毒等多种包膜病毒入侵细胞^[8]。

Ly6E是Ly6/uPAR家族成员，是一种干扰素诱导基因，早期有研究报道Ly6E可以促进人类免疫缺陷病毒(HIV)、WSN、ZIKA和登革病毒等病毒的感染^[9]。但与之前报道的其他病毒不同，在冠状病毒研究中发现Ly6E是冠状病毒入侵的重要宿主限制因子，siRNA沉默Ly6E的表达后，可以显著增加HCoV-OC43的感染，且Ly6E过表达可以显著抑制HCoV-229E、HCoV-NL63、MERS-CoV和SARS-CoV-2等冠状病毒S蛋白假病毒介导的入侵^[10]，抑制作用依赖于其GPI锚定位点，其中第36位赖氨酸在Ly6E抑制病毒复制中发挥重要作用。此外，Ly6E也可通过抑制膜融合进而抑制SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV对细胞的入侵，同时抑制小鼠肝炎病毒感染的致病性^[11]。因此，Ly6E是一种关键的冠状病毒感染限制因子，其作用机制的阐明有助于为冠状病毒感染的治疗提供新的策略。

CH25H是一种干扰素刺激基因，可以作为宿主限制因子抑制VSV、单纯疱疹病毒、HIV、埃博拉病毒、IAV和ZIKA等病毒的复制^[12,13]。CH25H主要通过其羟基酶活性，诱导产生25-羟基胆固醇(25-HC)，抑制病毒与细胞的膜融合，从而达到抗病毒作用。最新研究表明SARS-CoV-2感染的细胞和新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者体内均可检测到CH25H表达水平上调，上调的CH25H会诱导25-HC的合成，促进胆固醇耗竭，进而抑制肺上皮细胞和肺类器官中SARS-CoV-2的感染，经补充胆固醇后可以拯救SARS-CoV-2病毒的感染^[14,15]。因此，CH25H具有极其广泛的抗病毒作用，其催化产生的25-HC小分子天然存在且安全性较高，具有抗病毒治疗的潜在应用前景。

SHREK家族蛋白是一种广谱的宿主抗病毒因子，其中P-选择素糖蛋白配体-1(PSGL-1)是SHREK蛋白家族中研究最为广泛的抗病毒蛋白，研究发现PSGL-1能阻断SARS-CoV-2 S蛋白假病毒粒子的吸附与入侵^[16,17]。除此之外，一些其他的SHREKs家族成员，如CD₁₆₄、TIM-1、MUC1和MUC4也能抑制SARS-CoV-2 S蛋白假病毒的感染^[16]。

硫酸乙酰肝素是单纯疱疹病毒、人正肺病毒、腺病毒和人肠道病毒71型(EV71)等病毒的主要受体，分泌型趋化因子配体(CXCL4)能通过与硫酸乙酰肝素相互作用，阻碍病毒与宿主细胞表面受体的结合，竞争性阻断病毒的吸附与入侵，从而抑制人正肺病毒和EV71的复制^[18]。β-1，4-N-乙酰氨基半乳糖转移酶2(β，1，4-N-acetyl-galactosaminyltransferase 2，B4GALNT2)、Rab作用因子2(Rab interactor 2，RIN2)和跨膜蛋白9超家族成员2(transmembrane 6 superfamily member 2，TM9SF2)均表现出显著的抗流感病毒作用，其中糖基转移酶B4GALNT2介导GalNAc残基转移至α 2，3连接的唾液酸半乳糖残基上，从而阻止病毒颗粒与细胞表面受体结合；RIN2能够与早期内体蛋白Rab5相互作用，可能影响病毒的内吞；而TM9SF2定位于内体，可能影响内体的成熟过程，通过调节病毒的内吞抑制病毒入侵^[19]。

IFIT家族包括IFIT1(ISG56)、IFIT2(ISG54)、IFIT3(ISG60)和IFIT5(ISG58)4个成员，通过结合真核起始因子eIF3翻译起始复合物抑制病毒蛋白的翻译、特异性结合病毒5′-ppp或非2′-O甲基化的病毒RNA来抑制病毒RNA复制、调节干扰素(IFN)、视黄酸诱导基因蛋白I(RIG-I)、核因子(NF)-κB等多条天然免疫信号通路等多种方式参与调节多种病毒的抗病毒作用^[20,21]。柯萨奇病毒B3在IFIT基因敲除细胞和小鼠中的病毒复制显著增加，表明IFIT在宿主抗病毒反应中发挥重要作用^[22]。

IFN诱导的宿主效应分子Mx属GTPase超家族成员，Mx在人和小鼠中分别表达为MxA/MxB和Mx1/Mx2。其中，人MxA和小鼠Mx1均具有抗流感病毒活性。早期研究表明Mx⁺细胞和小鼠均能抵抗流感病毒感染，Mx能参与IFN介导的抗病毒作用，后来大量研究证明Mx蛋白具有广泛抗病毒活性，是一种抵抗感染的宿主限制因子，可以抑制IAV、裂谷热病毒、VSV、乙型肝炎病毒、非洲猪瘟病毒、HIV等多种病毒的复制^[23]。小鼠Mx1定位于细胞核，能靶向病毒核糖核蛋白复合物(vRNP)相关的病毒聚合酶，抑制流感病毒RNA的初始转录。人MxA则定位于细胞质，主要抑制流感病毒RNA转录和病毒复制等多个生命周期环节，MxA能够结合胞质内vRNP中的NP蛋白并形成包裹vRNP的环状结构，从而阻止vRNPs的核转运，抑制流感病毒复制的早期，同时MxA也能通过抑制病毒cRNA和vRNA合成过程，抑制病毒复制，其具体机制尚不明确^[24]。

GBP5也属GTPase超家族，主要由IFN-γ诱导，参与包括炎症小体激活和针对多种微生物病原体的天然免疫^[25]。人正肺病毒感染后，GBP5通过与人正肺病毒的小疏水蛋白SH特异性相互作用来促进细胞内SH的外泌，干扰其正常功能，直接抑制人正肺病毒的复制。GBP5过表达能够激活IFN反应，进而抑制病毒复制。GTPase Rab27a也能通过多囊泡内体与质膜的融合来控制胞外转运，抑制病毒复制的后期^[26]。

OAS具有核苷酸转移酶活性和寡聚腺苷酸合成酶活性，人OAS家族蛋白包括OAS1、OAS2、OAS3和泛素样2′-5′寡腺苷酸合成酶(2′-5′oligoadenylate synthetase ubiquitin-like，OASL)、OAS1、OAS2、OAS3在识别病毒dsRNA后发生构象改变，催化ATP生成2′-5′寡聚腺苷酸(2′-5′oligoadenylates，2-5As)，2-5As能够作为第二信使激活下游RNase L，降解胞质中病毒和宿主ssRNA，进而抑制病毒复制和胞内蛋白合成，并诱导细胞凋亡^[27]。此外，RNase L切割胞质中ssRNA，被切割的ssRNA也能活化RIG-I，从而增强IFN介导的抗病毒反应，其中OASL本身无催化活性，主要通过增强RIG-I信号通路来发挥抑制多种RNA病毒复制的作用^[28]。最新研究表明，SARS-CoV-2病毒感染Calu-3和A549-ACE2细胞后，能够激活OAS-RNase L，该通路在宿主抵抗SARS-CoV-2感染中发挥作用，但其具体机制尚未阐明^[29]。

TRIM家族成员特征为N端包含3个保守结构域，包括锌指结构域(RING finger)、1个或2个B-box结构域、一个卷曲螺旋结构域和一个可变的C末端，因此又称为RBCC(RING，B-box and Coil-coil)家族。大多数TRIM蛋白的RING结构域均具有E3泛素连接酶活性，在调节病毒复制、调控宿主抗病毒天然免疫反应和炎症反应中发挥非常重要的作用^[30]。目前已知多个TRIM分子能够抑制IAV感染过程，TRIM19、TRIM22和TRIM56具有广谱抗病毒活性，TRIM22直接靶向流感病毒NP蛋白，介导NP蛋白发生泛素化，使其经蛋白酶体途径降解^[31]；TRIM56的C端短片段能够干扰病毒RNA合成，发挥抗病毒作用^[32]。IAV感染后，TRIM25催化RIG-I发生泛素化并激活RIG-I介导的天然免疫反应，也可直接靶向vRNP并抑制vRNP的转录延长^[33]。TRIM32也直接结合PB1并使其发生泛素化，经蛋白酶体途径降解，抑制病毒聚合酶活性^[34]。此外还有多个TRIM家族的蛋白通过正向调控IFN信号通路，发挥抗病毒作用，TRIM21与MAVS相互作用，促进TBK1与MAVS的结合，促进IFN反应；TRIM26则可增强TBK1与NEMO的结合，激活IFN；TRIM14不包含RING结构域，可通过桥接MAVS-NEMO的相互作用，促进IFN反应，抑制病毒复制^[35]。

APOBEC3家族包括APOBEC3A(A3A)、APOBEC3B(A3B)、APOBEC3C(A3C)、APOBEC3D(A3D)、APOBEC3F(A3F)、A3G和APOBEC3H(A3H)7个家族成员，其中A3G是反转录病毒的广谱抗病毒抑制剂，具有胞苷脱氨酶活性，引起胞苷到尿苷的转变或影响病毒反转录从而抑制病毒复制。研究表明，A3G还可通过与宿主蛋白PCBP2竞争结合EV71病毒RNA的5′UTR，抑制5′UTR对病毒RNA复制和翻译的调控^[36]。APOBEC3酶是引入病毒基因突变的天然免疫诱导基因，通过引起病毒基因突变，进而限制病毒的复制，目前约22%的人类病毒存在被APOBEC3编辑的印迹^[37]。APOBEC3蛋白家族最初发现具有抗反转录病毒的功能，其在呼吸道病毒复制中发挥的作用及机制还有待进一步研究。

细胞内还存在许多具有抗病毒效应的分子在病毒基因组转录和复制过程中发挥重要作用。多种RNA病毒dsRNA通过诱导产生并激活蛋白激酶R(PKR)，激活的PKR发生自身磷酸化和磷酸化下游分子真核起始因子2α(eIF2α)和IκB，eIF2α磷酸化抑制宿主和病毒mRNA翻译，抑制病毒复制，而IκB磷酸化激活NF-κB，上调IFN以及ISGs基因的转录，同时PKR也能够调节IFNα/IFNβ mRNA的稳定性在IFN产生中发挥作用。研究表明，SPATS2L、DNAJC6、RGSS2、LOC152225、ZBP1以及B4GALT5能够显著抑制SARS-CoV-2 RNA的复制，NT5C3以及广谱抗病毒ISG20等ISGs通过调节SARS-CoV-2基因组的翻译或释放在病毒复制后期发挥抑制作用^[38]。锌指抗病毒蛋白(ZAP)、细胞核酸结合蛋白(CNBP)、La结合蛋白1(LARP1)和细胞周期依赖性激酶6(CDK6)、调节膜ER/Golgi的驻留因子载脂蛋白APOL2和RSAD2/Viperin均能抑制SARS-CoV-2的复制^{[38,39,40,41]}。

BST-2又称tetherin、CD₃₁₇或HM1.24，BST2可以有效将HCoV-229E、SARS-CoV和SARS-CoV-2等包膜病毒的病毒粒子束缚在细胞表面或细胞内来抑制病毒释放^[38]。目前针对BST-2抑制流感病毒从细胞表面的释放尚存争议，BST-2能够抑制流感病毒样颗粒以及感染性病毒颗粒的释放，但小鼠体内研究发现内源性BST-2对IAV或IBV感染的保护作用有限^[42]。

Viperin蛋白是由Ⅰ型和Ⅱ型IFN诱导表达的蛋白，能够在多种病毒生命周期后期发挥抗病毒作用。Viperin能够定位于质膜的脂滴中，通过抑制二磷酸苯甲酯合成酶FPPS的活性引起异戊二烯类物质合成减少，进而影响脂筏的形成，干扰流感病毒的出芽释放，Viperin也可通过激活TLR-7和TLR-9受体，诱导Ⅰ型IFN的产生^[43]。后续许多报道相继表明，Viperin可以通过不同机制抑制多种病毒复制，包括西尼罗河病毒、丙型肝炎病毒、登革病毒、仙台病毒和VSV等^[44]。

Cyclin D3是调节细胞周期G0/G1的重要蛋白，也能够抑制IAV病毒颗粒的释放。研究表明，Cyclin D3直接与IAV蛋白M2结合，干扰IAV蛋白M1-M2之间的相互作用，竞争性抑制病毒颗粒的组装和成熟病毒颗粒的形成^[45]。