幼年特发性关节炎(JIA)是一组具有遗传异质性、病因不明、以慢性关节滑膜炎症为主要特征的儿童时期常见的结缔组织病，目前尚无法治愈，主要治疗目标是达到临床缓解。治疗JIA的药物目前主要包括非甾体类抗炎药、糖皮质激素、改变病情抗风湿药及生物制剂。现总结近年对JIA治疗的认识及相关临床研究的进展，并对未来药物的研发方向及治疗理念作一展望。
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幼年特发性关节炎(JIA)是儿童时期最常见的慢性关节病，因生长发育受限及关节畸形而严重影响儿童的身心健康及社会生活质量。早期诊断及治疗是改善预后、防止发生关节畸形的关键。现对JIA的治疗现状与进展进行阐述。
NSAIDs主要通过抑制环氧合酶(COX)从而减少前列腺素的产生来发挥其抗炎、解热、镇痛的作用。主要包括非选择性NSAIDs(nsNSAIDs)，如萘普生、布洛芬、双氯芬酸等及选择性抑制COX-2的NSAIDs，如塞来昔布、罗非昔布等。在全身型JIA(sJIA)患者中，疾病初期可单独使用NSAIDs治疗，1~2周不能有效控制症状，不宜长期应用。对于≤4个关节受累的JIA，且疾病活动度低，无关节畸形，无预后不良因素的患者可应用单一NSAIDs治疗，也可以联合关节腔内注射糖皮质激素(GC)[1]。对于无危险因素的多关节型JIA(pJIA)患者，建议应用NSAIDs联合甲氨蝶呤(MTX)作为初始治疗，治疗后评估患者若仍处于中高疾病活动度，建议加用生物制剂治疗[2]。对于存在骶髂关节炎及附着点炎相关关节炎(ERA)的患者初始治疗建议应用NSAIDs联合肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂(TNFi)[2]。
目前在儿童中主要应用nsNSAIDs，对于选择性抑制COX-2的NSAIDs应用的相关研究较少。一项塞来昔布和nsNSAIDs治疗JIA药物安全性的研究表明两类药物整体的安全性相似[3]。但该项研究中塞来昔布组的纳入患者多数对nsNSAIDs不耐受，提示对于nsNSAIDs不耐受的患者可以选择塞来昔布。在应用NSAIDs过程中亦需密切监测其不良反应，其相关的不良反应主要包括消化道溃疡和不耐受、肾损害、抑制血小板聚集、中枢神经系统不良反应、肝损害等。NSAIDs有增加血管风险的不良反应，其中与其他的NSAIDs相比，应用萘普生相对风险较低，双氯芬酸和布洛芬发生血管风险的概率与剂量相关，而很少有研究提示选择性抑制COX-2的NSAIDs，如塞来昔布等药物发生血管风险的概率与剂量相关[4]。
GC在治疗风湿性疾病中发挥重要作用，同时也因明显的不良反应使其应用受到限制。对于NSAIDs不能控制的sJIA患者，可以口服GC治疗。如果症状严重或可能发生巨噬细胞活化综合征(MAS)时，可静脉应用甲泼尼龙冲击治疗，随后改为口服GC治疗[5]。对于少关节型JIA(oJIA)患者，如果存在活动性关节炎，均可选择关节腔内注射GC治疗。短疗程口服GC(<3个月)可作为pJIA初始治疗或中高疾病活动度升级治疗中的桥接治疗[2]。在低疾病活动度的pJIA患者中可应用关节腔内注射GC作为升级治疗，注射首选曲安奈德[2]。短疗程GC亦可作为高疾病活动度、活动受限和/或有明显症状的骶髂关节炎和ERA患者的桥接治疗[2]。醋酸泼尼松或地塞米松局部用药是JIA相关葡萄膜炎的一线治疗药物[6]。GC不良反应与其剂量相关，应避免长期大量应用GC。其主要的不良反应包括生长发育受限、肾上腺抑制、骨质疏松、股骨头坏死、感染等[7]。
MTX为最常用的DMARDs，可应用于治疗oJIA、pJIA、sJIA。MTX可作为以关节炎为主要表现的sJIA初始治疗的首选用药，可单用或与其他生物制剂联合应用[8]。2019年一项治疗sJIA的单中心真实世界研究提示MTX适用于所有的sJIA患者，无论其是否存在关节炎[9]。对于oJIA患儿，当NSAIDs和局部关节腔内注射GC疗效不佳时，加用MTX作为一线治疗。MTX作为pJIA的一线用药，疗效优于来氟米特和柳氮磺吡啶(SSZ)等其他传统DMARDs药物[2]。对于骶髂关节炎和ERA患者不建议应用MTX单药治疗，但对于存在持续外周多关节受累的骶髂关节炎患者可作为辅助治疗，同时应用MTX可减少TNFi抗体的产生[2]。MTX应空腹服用[10]，且与口服相比，皮下注射的生物利用度更高[11]。对于首次就诊时存在活动性葡萄膜炎且有预后不良因素或局部应用GC 3个月内不能达到葡萄膜炎静止或在激素减量过程中炎症复发，建议直接应用皮下注射MTX治疗，MTX无效或不能耐受时，加用或改用生物制剂[6]。MTX常见不良反应包括肝功能损害、血常规变化和胃肠道反应等，在应用MTX治疗的24 h后口服叶酸以减少MTX的不良反应，叶酸的剂量为MTX剂量的1/3。
SSZ治疗JIA的研究相对较少，可用于MTX禁忌或不耐受的oJIA或pJIA患者。一项纳入69例患者的SSZ治疗青少年慢性关节炎的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究提示SSZ治疗oJIA和pJIA安全有效，但该试验中有1/3的患者因药物不耐受停用该药[12]。随后61例患者被纳入历时9年的队列随访研究，提示早期应用SSZ的JIA患者活动的关节数减少[13]。一项SSZ治疗幼年脊柱关节病26周的随机、双盲、安慰剂对照研究(纳入33例患者，其中16例应用安慰剂治疗，17例应用SSZ治疗)，该研究结果提示与安慰剂组相比，治疗组的医师及患者整体评估症状改善，但客观指标无明显差别[14]。2019年美国风湿病学会(ACR)指南建议对于TNFi治疗失败或有禁忌证的骶髂关节炎患者可应用SSZ治疗。
常见的不良反应主要包括皮疹、胃肠道反应及白细胞减少[15]。亦需注意应用SSZ导致低丙种球蛋白血症和IgA缺乏[16]。
一项多国、随机、对照试验比较来氟米特和MTX治疗pJIA的安全性和有效性，该研究纳入94例患者，治疗16周时来氟米特组59.5%患者达到美国风湿病学会(ACR)50应答，42.6%达到ACR70应答，略低于MTX组(分别为76.6%和59.6%)，2组的不良反应发生率无明显差异[17]。一项来氟米特治疗难治性pJIA患者的开放标签研究纳入27例患者，其中17例患者完成了26周的治疗，14例患者在26周时达到ACR30应答[18]。目前来氟米特可作为MTX不耐受或有明显不良反应的替代选择[19]。来氟米特是阿达木单抗(ADA)产生抗体的危险因素之一，而MTX则具有保护性作用[20]。来氟米特的常见不良反应主要包括恶心、呕吐、脱发、皮疹，一过性肝功能异常，同时需注意应用该药导致的血压升高[17,18,21,22]。
THD主要用于sJIA[5]和难治性强直性脊柱炎(AS)[23]的辅助性治疗。多篇病例报道和小型病例系列研究表明，THD对sJIA患儿是一种有效的药物，目前的研究多用于治疗难治性sJIA[24,25,26,27,28]。一项多中心研究提示，13例难治性sJIA患儿应用THD治疗，治疗后6个月患儿平均泼尼松用量由(14.8±3.8) mg/d减至(5.1±2.3) mg/d，6例患儿停用泼尼松[28]。一项随机对照试验(RCTs)提示在停用依那西普(ETA)后应用THD维持治疗，可减少AS的复发。该研究中，111例AS患者应用ETA 12周后随机分为3组，第1组口服THD 150 mg，每日1次；第2组口服SSZ 1 g，每日2次；第3组口服NSAIDs维持治疗。随访时间(5.1±3.9)个月，最长12个月，3组的复发率分别为60.0% (18/30例)、84.8%(28/33例)和89.2%(33/37例)[29]。
大多数患儿对THD的耐受性良好。其主要不良反应包括潜在的致畸性和外周神经系统病变，其他不良反应包括口鼻黏膜干燥、倦怠、嗜睡、眩晕、皮疹、便秘、恶心、腹痛、面部水肿、深静脉血栓等[30]。
早期的一项纳入162例JIA患者的随机、双盲、安慰剂对照研究，比较了青霉胺、HCQ、安慰剂治疗JIA的疗效，与安慰剂组相比，仅应用HCQ治疗的患者疼痛程度略缓解，3组的治疗效果无明显差异[31]。HCQ治疗类风湿关节炎(RA)的一项meta分析提示HCQ联合DMARDs治疗可以改善传统DMARDs效果不佳的RA患者的临床症状[32]。2011年一项研究联合用药治疗早期JIA的多中心、随机研究提示HCQ联合SSZ、MTX的治疗效果低于MTX联合TNF拮抗剂，同时其疗效优于单独应用MTX，但差异无统计学意义[33]。
HCQ最主要的不良反应为视网膜毒性，其毒性与每日应用剂量及应用时间有关，每日剂量5 mg/kg应用5年以内，其毒性风险低于1%，应用10年以内，毒性风险低于2%，但20年后风险几乎上升到20%[34]。应用HCQ患者应定期检查视野和色觉。其他不良反应包括胃肠道反应、皮肤色素沉着或色素脱失等。
CSA用于JIA治疗的研究较少。一项评估CSA治疗JIA的有效性及安全性长达10年的前瞻性研究，纳入34例sJIA患者及7例JIA相关慢性前葡萄膜炎患者，提示其主要作用是减少患者发热及激素应用，对于关节炎、实验室指标及葡萄膜炎的治疗效果不明显。其中66%的患者因治疗无效或药物不良反应而退出试验[35]。一项纳入329例JIA(约一半患者是sJIA)的Ⅳ期临床研究中，与MTX或ETA相比，CSA的治疗效果欠佳。CSA可应用于治疗MAS，一项纳入27篇文献的关于sJIA合并MAS的诊断及治疗的meta分析显示大剂量GC联合或不联合CSA经常被作为MAS的一线治疗[36]。2019年我国sJIA诊断与治疗专家共识指出MAS患者应用CSA增加免疫抑制效应的同时可增强GC的抗炎效果[5]。
主要不良反应为厌食、恶心、呕吐、牙龈增生、多毛、高血压和肾毒性。用药期间应监测药物浓度，CSA谷浓度维持在100~150 μg/L为宜[5]。
对于全身症状缓解但存在关节炎的sJIA患者，可考虑使用TNFi，如ETA或ADA[5]。对于oJIA患者，应用足量MTX 3个月仍处于中高疾病活动度同时伴有预后不良因素的或足量应用MTX 6个月无论有无预后不良因素仍处于高疾病活动度，建议应用TNFi治疗[1]。对于存在危险因素的pJIA患者，初始治疗建议应用生物制剂。若pJIA患者初始应用TNFi，治疗后评估仍处于中高疾病活动度，建议调整为非TNFi类生物制剂[阿巴西普(ABA)或托珠单抗(TCZ)]治疗[2]。一项关于生物制剂治疗RA的有效性及安全性的meta分析提示各种TNFi药物治疗RA的疗效相似[37]。一项385例RA患者的前瞻性队列研究发现，由于无效而停止一种TNFi治疗时，改用利妥昔单抗(RTX)较转用另一种TNFi更有效[38]。
对于DMARDs制剂难治或耐药的JIA相关葡萄膜炎患者建议加用TNFi，推荐顺序为ADA>英夫利西单抗(IFX)>戈利木单抗(GOL)，不建议应用ETA，一种单克隆抗体无效，可以更换为另一种单克隆抗体[6]。对MTX和两种单克隆抗体无效的患者，可将生物制剂调整为阿巴西普或TCZ，将MTX调整为吗替麦考酚酯、来氟米特或CSA[6]。
目前应用的IL-6受体拮抗剂中只有TCZ被美国食品药品监督管理局(FDA)及欧洲药品管理局(EMA)批准用于治疗sJIA和pJIA，但我国儿童中目前仅被批准用于sJIA。一项随机、安慰剂对照、双盲、撤减药物的TCZ治疗JIA的临床研究，该研究纳入对MTX无效或不耐受、生物制剂治疗欠佳的pJIA或扩展型oJIA患者，在16周的开放标签研究期，89%的患者达到ACR30应答。在双盲、撤减药物研究期，与继续应用TCZ组相比，安慰剂组患者复发率明显增加(TCZ组25.6%比安慰剂组48.1%)[39]。一项多中心研究提示TCZ对难治性复发性JIA相关葡萄膜炎患者有效，该研究纳入25例对免疫抑制剂和TNFi无效的患者，应用TCZ后6个月患者前房细胞数改善率达79.2%，治疗12个月改善率达88.2%，且中位随访12个月，19例患者葡萄膜炎得到完全缓解[40]。
阿那白滞素(ANA)及卡那单抗均被EMA批准用于sJIA的治疗。ANA治疗sJIA的ⅡB期临床试验(ANAJIS)研究提示ANA治疗sJIA效果良好[41]，2013年ACR指南中，ANA可作为有活动性全身症状sJIA的一线用药及sJIA合并MAS的起始治疗；亦可用于治疗单一应用激素或NSAIDs后仍有疾病活动的sJIA，以及MTX、来氟米特、单一NSAIDs或关节内注射GC无效的有活动性关节炎症状的sJIA；同时指南建议对单一激素、MTX或来氟米特、ANA或TCZ无效的仍有疾病活动的sJIA患者应用卡那单抗[8]。
一项关于ABA治疗JIA的随机、双盲、撤减药物的临床研究中，纳入190例pJIA、扩展型oJIA、无全身活动症状的sJIA患者，其中在开放标签研究期，170例患者完成了研究，ACR30缓解率达65%；在双盲、撤减药物研究期，ABA组患者复发率明显低于安慰剂组[12例(20%)比33例(53%)][42]。ABA可用于TNFi无效的pJIA，以及MTX、来氟米特、TCZ或ANA无效的有活动性关节炎症状的sJIA[1,8]。
RTX虽未被批准用于JIA，但研究提示RTX对JIA患者有效。一项纳入55例应用RTX治疗IFX和免疫抑制剂无效的难治性JIA患者的研究中，超过90%的患者在96周后达到ACR50应答[43]。
一项纳入26个对照研究有效性和18个评价其不良反应的meta分析[37]，其结论是：对于耐受性，因不良反应而中断治疗的发生率为3%~16%，与安慰剂组相比差异无统计学意义。单克隆抗体在注射部位反应(ADA)和输液反应(IFX、RTX)最常见[37]。在一项348例(1 516人年，中位数51个月)研究中比较了ADA、ETA、IFX、TCZ、RTX、GOL、ANA、ABA的应用情况，不良事件主要包括感染、输注或注射部位反应、转氨酶升高、中性粒细胞减少等。319例(92%)患者中至少发生1例不良反应，121例(35%)至少发生1例严重不良反应，其中TCZ的严重不良反应发生率为31.2/100人年，RTX为87.5/100人年，高于大多数TNFi药物[44]。一项meta分析荟萃了ADA和IFX RCTs的结果，与安慰剂对照组比，严重感染发生率升高2倍；而肿瘤发生率增高3倍，但是RA患者发生淋巴瘤的风险本身就高，且目前也没有足够证据证明除淋巴瘤之外其他肿瘤发生率增高[45]。Keystone[46]对21项观察性研究的荟萃分析显示，无论治疗如何，RA患者和一般人群发生恶性肿瘤的风险差异无统计学意义[标准化发病率(SIR)1.05，95%CI 1.01~1.09]。
JIA患者缓解期可接种灭活疫苗，急性期(活动期)暂缓接种各类疫苗[47]。
对于正在接受免疫抑制剂治疗的患者可以接种灭活疫苗并无须中断免疫抑制剂治疗，对接受RTX治疗的患者，应该在末次剂量5个月后进行接种；但应暂缓接种活疫苗[48]。
对于中断免疫抑制剂治疗安全的患者，需根据所用免疫抑制剂的药代动力学决定暂缓接种的时间。大剂量GC[泼尼松≥20 mg/d或>2 mg/(kg·d)]治疗结束后1个月、非生物制剂类的其他免疫抑制剂(如MTX)治疗结束后至少3个月可以接种减毒活疫苗[48]。
对于应用生物制剂的患者，如果推迟治疗是安全的，建议至少在开始治疗前2周常规免疫接种灭活或亚单位疫苗，至少提前4周常规免疫接种活疫苗[49]。在生物制剂治疗期间，避免接种活疫苗。如果认为患者在接受生物治疗期间有必要接种活疫苗，应咨询感染病专科医师[49]。灭活、多糖、重组或亚单位疫苗在治疗期间可以接种，推荐每年接种1次流行性感冒灭活疫苗[49]。在应用DMARDs和TNFi期间可以接种乙肝疫苗，但在应用RTX时，理想情况下应在开始RTX之前(或者至少在开始RTX治疗后6个月，但在下一个疗程开始前4周)接种[50]。
在病情允许情况下应鼓励所有JIA儿童进行体育及社会活动[51]。活动量应循序渐进，以患者自身能承受为准，逐渐增加。中重度损伤或有活动性关节炎的患者应将活动限制在疼痛限度内；对有颈椎受累的患者，在参加碰撞/接触性运动之前，应该对颈椎C1~C2不稳定性进行射线检查[51]。JIA的治疗目标是控制症状和体征、防止关节结构损坏、避免合并症和药物不良反应，优化生长发育、生活质量及心理健康[52]。应定期评估疾病活动度及关节外症状，评估频率依JIA亚型而定[5,52]。JIA治疗的首要目标是达到临床缓解，低疾病活动度是一个可替代的治疗目标，尤其是对于病程较长的患者。对于所有JIA患者，治疗3个月应达到疾病活动度改善50%，6个月实现达标治疗[52]。
JIA患者开始治疗前须进行结核筛查。如果筛查阴性且无结核感染高危因素和/或临床不怀疑结核病时，可能不需要进一步评估；如果患者生活、旅行或工作的环境有接触结核的风险，即使初筛阴性，仍建议这些患者在接受生物制剂治疗期间每年监测潜伏性结核感染(LTBI)[53]。对于那些LTBI患者，应预防性抗结核治疗，在接受预防性抗结核治疗至少4周后，可开始使用TNFi[53,54]。对于有活动性肺结核患者，美国胸科协会推荐，活动性结核患者如需要接受TNFi治疗，至少必须在接受为期2个月的抗结核药物强化治疗后进行[55]。
HBV是急性和慢性肝病以及肝病相关死亡的主要原因[56]。在HBV患者中TNF-α可能与干扰素协同抑制病毒复制，因此，理论上TNF-α失活导致病毒复制增强，从而重新激活或恶化疾病[57]，且有报道称接受生物制剂的患者乙型肝炎再激活的风险增加[49]。因此在开始应用生物制剂之前应筛查HBV，对不同类型HBV感染进行治疗[56]。2019年我国慢性乙型肝炎防治指南建议所有接受化学治疗、免疫抑制剂治疗的患者，起始治疗前都应常规筛查乙肝表面抗原(HBsAg)、抗-HBc。对于HBsAg阳性者，在开始免疫抑制剂及化学治疗药物前1周或同时进行抗病毒治疗。对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性者，若使用B淋巴细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植，亦建议抗病毒治疗[58]。
目前有多种药物(JAK通路抑制剂、IL-17拮抗剂、IL-23拮抗剂)已在RA、银屑病性关节炎、AS患者中应用，但对JIA的疗效仍有待进一步研究。JAK通路抑制剂托法替布目前在RA治疗中取得了良好的效果，亦有治疗难治性sJIA的病例报道，1例13岁患儿应用托法替布后3个月达到完全缓解，且通过6个月的随访疾病无活动，无不良反应[59]。随着生物制剂的出现，JIA的预后得到极大的改善，但还是面临诸多不良反应，且部分患者治疗无效，而研发的脚步也从未停止。
关于免疫学治疗的研发，除了在细胞因子及受体水平的调控，关键信号传导通路JAK通路的调控，还有转录因子水平的调控，及RNA水平的调控。在细胞因子水平研制热点目前主要是双特异性抗体的研制[60]，例如IL-17A和IL-1β是RA炎症过程中2个重要的介质，研究表明IL-17A可以上调IL-1β的表达[61]，此外，IL-17亦可独立于IL-1β导致滑膜炎症及关节的破坏[62]。制备针对IL-17A及IL-1β的双抗体可以有效解决这一问题[60]。另外适配体是具有高亲和力和高特异性"化学抗体"，是具有三级结构的空间构象与蛋白质配体结合[63]。IL-1α是促炎反应的必需细胞因子，萘基修饰的DNA适配体可特异性结合IL-1α并抑制其信号传导途径[64]。在转录因子水平的调控中，通过研制反向激动剂与转录因子结合，亦能激活转录因子，但却产生相反的效应，从而阻止目标产物的转录和翻译过程[65]。在基因水平的干预中，RNA干扰是一种基于内源RNA的真核细胞机制，目前已有基于RNA干扰的药物通过靶向阻断炎症通路治疗RA和骨关节炎模型的临床前研究[66]。
未来的治疗目标可能在于分层治疗、重回免疫稳态、预防疾病发生。以抗环瓜氨酸抗体(ACPA)阳性的患者为例，吸烟、呼吸道或肠道细菌感染激发了易感个体暴露器官的局部免疫应答，逐步形成ACPA，ACPA开始攻击关节滑膜及软骨，造成关节破坏[67]。现在的治疗是中和、阻止致病细胞因子发挥作用或抑制其产生；由于对异质性发病机制的认识不够深入及伴随而来分类方法的不完善，目前只实现了初步的分层治疗。有研究尝试用肽酰精氨酸脱亚氨酶(PAD)抑制剂阻止局部如肺部产生自身抗体，以避免ACPA攻击靶器官。还有研究在患者已形成抗体但无关节炎阶段应用ACPA自体同源物质诱导免疫耐受，或早期应用RTX或ABA等药物干预B淋巴细胞和T淋巴细胞功能，以阻止疾病进展[67]。
总体来讲，JIA自进入生物制剂时代以来，其预后发生了革命性变化。目前所呈现的现状是建立在对其免疫学特征的深入认识基础上，带来了治疗手段的巨大进步。同样，也正是因为对免疫学机制的认识还不够更深入、更清晰，也导致在分层治疗、重建免疫稳态等方面尚处于初级或探索阶段。
所有作者均声明不存在利益冲突
