杨欣英; 韩彤立; 卓秀伟; 巩帅; 李久伟; 张珅; 张炜华

doi:10.3760/cma.j.cn101070-20201027-01668

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• 小儿神经基础与临床 •

新诊断分类在儿童Miller Fisher综合征的临床应用及不同分型临床特征分析

中华实用儿科临床杂志, 2022,37(3) : 178-181. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20201027-01668

摘要

目的

了解新诊断分类在儿童Miller Fisher综合征(MFS)的临床应用情况，并描述不完全性、单纯性MFS及重叠综合征的临床特征。

方法

回顾性分析2015年1月至2019年12月在首都医科大学附属北京儿童医院神经内科住院的MFS患儿诊疗资料，包括人口学特征、临床症状、神经系统查体、辅助检查、诊治方案及预后情况。计数资料用百分比表示，计量资料用中位数表示。

结果

共23例患儿纳入研究，男14例，女9例，中位年龄4岁8个月。单纯性MFS 3例；不完全性MFS 5例，其中急性眼睑下垂1例，急性共济失调神经病4例；重叠综合征15例，包括MFS/吉兰-巴雷综合征(GBS) 13例；MFS/咽颈臂变异型GBS(PCB GBS)及MFS/GBS/Bickerstaff脑干脑炎(BBE)各1例。11例存在除支配眼外肌(Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ)之外的颅神经受累，单纯性MFS组2例，MFS/GBS组8例，MFS/GBS/BBE组1例。6例病程中存在自主神经功能障碍。6例病程中出现呼吸肌麻痹，MFS/GBS组5例，MFS/GBS/BBE组1例。Hughes功能分级评分(HG评分)方面，单纯性MFS 3例均为4分；急性眼睑下垂1例为0分；急性共济失调神经病3例为2分，1例为3分；MFS/PCB GBS 1例为3分，MFS/GBS组中，10例为4分，1例为3分，2例为2分；MFS/GBS/BBE 1例为4分。22例患儿接受静脉用免疫球蛋白治疗。出院时所有患儿HG评分不同程度降低，6个月时随访HG评分0分。

结论

新诊断分类方法在临床中的应用有助于准确诊断不同分型MFS。半数以上MFS会发展为重叠综合征。MFS与GBS或BBE重叠容易出现除支配眼外肌以外的颅神经受累、自主神经障碍及呼吸肌麻痹。患儿病程进展及临床症状存在差异性及可变性，临床诊断应以全面鉴别诊断为前提。所有分型总体预后良好。

引用本文: 杨欣英, 韩彤立, 卓秀伟, 等. 新诊断分类在儿童Miller Fisher综合征的临床应用及不同分型临床特征分析 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2022, 37(3) : 178-181. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20201027-01668.

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1956年，Miller Fisher描述3例表现为急性眼外肌麻痹、共济失调和腱反射消失的患者，命名为Miller Fisher综合征(MFS)^[1]。2014年，吉兰-巴雷综合征(GBS)分类专家组对GBS和MFS制定新分类及诊断标准^[2]。该方案依据患者临床受累部位对GBS谱系疾病的不同表型进行分类并诊断，不需要实验室数据。随着越来越多GBS变异形式被报道，新诊断分类在临床中应用有助于GBS疾病表型得到较为准确诊断分型，避免漏诊。

为了解新诊断分类在中国儿童MFS患者中应用情况，明确不完全性MFS、单纯性MFS及重叠综合征定义及临床特征，规范诊断，避免过度检查并在此基础上给予适宜治疗。本研究回顾性分析首都医科大学附属北京儿童医院2015年1月至2019年12月收治MFS患儿的临床资料。

1　资料与方法

1.1　研究对象

收集2015年1月至2019年12月在首都医科大学附属北京儿童医院神经内科住院的MFS患儿诊疗资料。本研究通过医院医学伦理委员会批准[批准文号：(2021)-E-016-R]，本研究为回顾性研究，不涉及患儿诊治干预，已豁免知情同意。

1.2　诊断标准^[2]

单纯性MFS：(1)单相性病程，4周内达疾病极期；(2)临床三联征：眼外肌麻痹、共济失调、腱反射减弱/消失；(3)不伴肢体无力和嗜睡；(4)除外其他疾病；(5)脑脊液蛋白细胞分离现象及血清抗GQ1b-IgG抗体阳性为支持条件。

不完全性MFS：以单纯性MFS诊断标准为基础，缺乏部分体征或仅出现单一体征提示不完全性MFS：(1)不伴共济失调命名为"急性眼外肌麻痹"；(2)不伴眼外肌麻痹命名为"急性共济失调神经病"；(3)仅表现眼睑下垂命名为"急性眼睑下垂"；(4)仅表现瞳孔散大命名为"急性瞳孔散大"。

MFS重叠综合征：以单纯性MFS诊断标准为基础，伴有无力、嗜睡症状提示MFS进展为重叠综合征：(1)伴有咽部、颈部及上肢无力，无下肢受累时，诊断为MFS/咽颈臂变异型GBS(PCB GBS)重叠综合征；咽麻痹不伴颈部和/或上肢无力症状时，亦归类为MFS/PCB GBS；(2)伴对称性四肢无力时，诊断为MFS/GBS；(3)病程中出现嗜睡症状，诊断为MFS/BBE。

1.3　临床症状及残疾评分

记录患儿前驱病史、临床症状、体格检查、极期/出院/6个月随访时Hughes功能分级评分(HG评分)^[3]。运动功能评分应用HG评分：0分，健康；1分，症状轻微，不影响行走，可跑步；2分，无需辅助及支撑可独立行走大于10 m；3分，辅助支撑下可行走；4分，卧床无法行走；5分，卧床需辅助通气；6分，死亡。由2名工作5年以上的副主任医师及以上职称的神经专科医师共同完成查体。

1.4　神经电生理检查

患儿发病1~4周进行神经传导检查，主要分析指标为正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经复合肌肉动作电位、运动传导速度、末段潜伏期、F波最短潜伏期，正中神经、尺神经、腓肠神经感觉神经电位。恢复期未予复查。

1.5　实验室检查

患儿发病3~50 d完成脑脊液检查，血清及脑脊液抗GQ1b-IgG/IgM抗体、抗GM1-IgG/IgM抗体、抗GD1b-IgG/IgM抗体检查，所有患儿完成自身抗体、甲状腺功能、肿瘤筛查、头颅及脊髓磁共振成像(MRI)检查，存在意识障碍者完成脑电图检查。

1.6　统计学处理

数据分析采用SPSS 23.0统计软件。计数资料用百分比表示，计量资料用中位数表示。

2　结果

2.1　一般资料及临床表现

共23例患儿纳入研究。男14例，女9例，中位年龄4岁8个月(2岁2个月~12岁9个月)。单纯性MFS 3例；不完全性MFS 5例，其中急性眼睑下垂1例，急性共济失调神经病4例；重叠综合征15例，包括MFS/PCB GBS 1例，MFS/GBS 13例，MFS/GBS/BBE 1例。除Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ颅神经麻痹外，11例存在其他颅神经受累。单纯性MFS组2例，MFS/GBS组8例，MFS/GBS/BBE组1例。其中Ⅶ颅神经受累7例，Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ颅神经受累均为5例，Ⅻ受累1例。6例病程中出现自主神经功能障碍。6例病程中出现呼吸肌麻痹，MFS/GBS组5例，MFS/GBS/BBE组1例。极期HG评分方面，单纯性MFS 3例均为4分；不完全性MFS中，急性眼睑下垂1例为0分，急性共济失调神经病3例为2分，1例为3分；MFS/PCB 1例为3分；MFS/GBS组中，10例为4分，1例为3分，2例为2分；MFS/GBS/BBE 1例为4分(表1)。

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表1

MFS患儿23例临床表现及实验室检查

Table 1

Clinical manifestations and laboratory examination of 23 children with MFS

表1

MFS患儿23例临床表现及实验室检查

Table 1

Clinical manifestations and laboratory examination of 23 children with MFS

例序	性别	年龄	诊断	前驱病史	首发症状	眼肌麻痹	共济失调	颅神经麻痹	肌力(级)		感觉异常	呼吸肌麻痹	自主神经障碍	脑脊液蛋白(mg/L)	抗体	HG评分(分)
例序	性别	年龄	诊断	前驱病史	首发症状	眼肌麻痹	共济失调	颅神经麻痹	上肢	下肢	感觉异常	呼吸肌麻痹	自主神经障碍	脑脊液蛋白(mg/L)	抗体	入院	出院
例1	女	9岁1个月	急性共济失调神经病	上呼吸道感染	步态不稳	无	有	无	5	5	无			915	-	2	1
例2	男	5岁	急性共济失调神经病	肺炎	步态不稳	无	有	无	5	5	无			1 303	-	2	1
例3	女	5岁1个月	急性共济失调神经病	外伤	步态不稳	无	有	无	5	5	无			315	未做	2	1
例4	男	6岁8个月	急性共济失调神经病	上呼吸道感染	步态不稳	无	有	无	5	5	有			1 702	-	3	1
例5	男	12岁9个月	急性眼睑下垂	上呼吸道感染	眼睑下垂	有	无	Ⅲ	5	5	无			0	-	0	0
例6	男	2岁6个月	MFS	上呼吸道感染	步态不稳	有	有	Ⅲ，Ⅳ，Ⅺ	5	5	无		多汗、湿冷，风团疹	632	-	4	0
例7	男	3岁10个月	MFS	无	眼睑下垂、步态不稳	有	有	Ⅲ，Ⅳ，Ⅺ，Ⅶ	5	5	无			608	-	4	1
例8	女	4岁3个月	MFS	上呼吸道感染	步态不稳	有	有	Ⅲ	5	5	无			1 476	GQ1b	4	2
例9	男	2岁3个月	MFS+PCB	上呼吸道感染	步态不稳	有	有	Ⅲ，Ⅵ，Ⅸ，Ⅹ	5	5	无			1 133	-	3	2
例10	男	8岁8个月	MFS+GBS	消化道感染	步态不稳	有	有	Ⅲ，Ⅻ	3	3	有		无汗，便秘，心率快	1 226	未做	4	2
例11	男	4岁7个月	MFS+GBS	接种脊髓灰质炎疫苗	步态不稳	有	有	Ⅺ	4	4	无			451	GQ1b	4	3
例12	女	8岁	MFS+GBS	上呼吸道感染	步态不稳	有	无	Ⅲ	4	4	无			924	-	2	1
例13	女	2岁2个月	MFS+GBS	消化道感染	声音低哑	有	有	Ⅲ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ	4	4	无	Ⅰ度		1 915	-	4	3
例14	男	2岁9个月	MFS+GBS	无	肢体无力	有	有	Ⅵ，Ⅸ，Ⅹ，Ⅺ	2	2	无	Ⅱ度		2 758	-	4	4
例15	女	9岁11个月	MFS+GBS	上呼吸道感染	感觉异常	有	有	Ⅲ，Ⅴ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ，Ⅺ	2	4	有	Ⅱ度		1 498	未做	4	1
例16	女	6岁4个月	MFS+GBS	无	感觉异常	有	有	Ⅲ	4	4	有			1 401	未做	4	2
例17	男	9岁11个月	MFS+GBS	上呼吸道感染	感觉异常	有	有	Ⅲ，Ⅶ	2	4	无		便秘	1 967	-	4	2
例18	男	12岁3个月	MFS+GBS	皮肤感染	感觉异常	有	有	Ⅲ，Ⅵ	4	4	有		多汗、湿冷	1 070	GQ1b	4	2
例19	男	6岁8个月	MFS+GBS	无	肢体无力	有	有	Ⅲ，Ⅵ，Ⅶ	2	4	无	Ⅰ度		3 652	-	4	2
例20	男	5岁3个月	MFS+GBS	无	步态不稳	有	有	Ⅲ	4	4	无			1 235	-	2	1
例21	女	3岁9个月	MFS+GBS	上呼吸道感染	饮水呛咳	有	有	Ⅲ，Ⅺ	4	4	无			879	未做	3	2
例22	女	5岁5个月	MFS+GBS	上呼吸道感染	复视	有	有	Ⅲ，Ⅳ，Ⅺ	3	4	有	Ⅰ度	多汗、湿冷，划痕征	3 415	-	4	3
例23	男	4岁2个月	MFS+GBS+BBE	接种狂犬疫苗	眼位不正	有	有	Ⅲ，Ⅳ，Ⅵ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ	4	3	无	Ⅱ度	心率增快，皮疹	837	未做	4	1

注：MFS：Miller Fisher综合征；PCB：咽颈臂变异型；GBS：吉兰-巴雷综合征；BBE：Bickerstaff脑干脑炎；HG评分　MFS：Miller Fisher syndrome；PCB：pharyngeal cervical brachial varient；GBS：Guillain-Barre syndrome；BBE：Bickertaff brainstem encephalitis；HG score：Hughes scoring system

2.2　实验室检查

23例患儿病程3~50 d完成脑脊液检查，22例提示蛋白细胞分离现象，1例(急性眼睑下垂)脑脊液常规、生化正常(病程第42天)。23例患儿脑脊液病原学检测阴性。15例完成血清及脑脊液抗神经节苷脂抗体检查，其中3例血清抗GQ1b-IgG抗体阳性(单纯性MFS 1例，MFS/GBS 2例)(表1)。23例病程6~30 d完成神经电生理检查，2例(急性眼睑下垂1例，单纯性MFS 1例)未见异常；运动感觉轴索病变18例；运动神经轴索病变2例；感觉神经轴索病变1例。23例头颅及脊髓MRI检查均无异常。MFS/GBS/BBE 1例视频脑电图检查(病程14 d)提示背景活动减慢，10 d后复查恢复正常(表1)。例2血清抗肺炎支原体IgM抗体阳性(滴度1∶320)，例13血清抗巨细胞病毒-IgM抗体阳性。余患者病原学检查阴性。

2.3　治疗及随访

22例患儿接受静脉用免疫球蛋白(IVIG)治疗(病程3~50 d，每疗程总量2 g/kg，分3~5 d)，其中4例MFS/GBS应用2个疗程，余均为1个疗程。急性眼睑下垂1例未接受IVIG治疗。同时予对症治疗，如抗感染、呼吸支持、康复等。患儿均未接受其他免疫治疗。出院时患儿HG评分不同程度降低，6个月时随访均恢复正常，HG评分0分(表1)。

3　讨论

2014年，GBS分类专家组对GBS和MFS制定新分类和诊断标准。本方案主要根据患者临床受累部位对GBS谱系疾病表型进行分类。方案重点说明以下2点：(1)GBS谱系疾病核心特点：前驱病史，单相病程，对称性颅神经麻痹和/或肢体无力。(2)MFS核心临床症状：眼外肌麻痹、共济失调和腱反射减弱/消失。当部分核心症状缺乏时提示不完全性MFS。当病程中出现延髓麻痹、肢体无力或嗜睡时归类为MFS重叠综合征。本方案将实验室检查(血清抗GQ1b-IgG抗体及脑脊液蛋白细胞分离)作为支持依据，并非必要依据^[2]。

本研究1例患儿以急性双侧眼睑下垂为单一表现，症状无晨轻暮重波动性，查体除眼睑下垂无其他阳性体征。儿童急性眼睑下垂鉴别病因主要包括：神经肌肉接头处病变如重症肌无力、肉毒毒素中毒，动眼神经病变如感染、免疫、血管及占位因素，遗传代谢病如线粒体病等。该患儿既往体健，否认特殊饮食、外伤等病史，完善头颅及海绵窦MRI平扫及增强、疲劳试验、新斯的明试验、神经电生理检查、低频重复电刺激、肿瘤标志物筛查、脑脊液(常规、生化、病原学、抗神经节苷脂抗体)检查无异常，基本除外其他导致眼睑下垂病因。结合患儿前驱感染史，单相病程，随访2年体健，诊断为急性眼睑下垂，归类为不完全性MFS。不完全性MFS由于症状局限且缺乏特异性指标，诊断存在一定困难。抗GQ1b-IgG抗体有很好的提示及支持意义，但抗体阴性不除外本诊断，国内外均有抗体阴性病例报告^[4,5]。急性共济失调神经病为另一种不完全性MFS。MFS有2种不完全形式以共济失调、缺乏眼肌麻痹为特点：(1)共济失调型GBS；(2)急性感觉性共济失调神经病。临床及血清学研究提示二者为连续谱系疾病，并非独立2种疾病。鉴于MFS诊断并不依赖于是否存在感觉性共济失调，为避免混淆，将二者共同称作急性共济失调神经病^[6]。本研究4例患儿临床表现为急性起病共济失调，无眼外肌麻痹，查体腱反射消失，脑脊液提示蛋白细胞分离现象，电生理检查提示运动感觉神经轴索病变，接受IVIG及对症治疗后病情好转，诊断急性共济失调神经病，归类为不完全性MFS。不完全性MFS 5例均不存在自主神经障碍及呼吸肌麻痹，运动功能障碍程度相对较轻(极期HG评分0~3分)。

关于MFS重叠综合征，MFS病变进展部位有上行和下行两种模式。当无力下行延伸至颈部和四肢，出现PCB或GBS重叠。与BBE重叠提示髓内向上延伸至脑干网状结构。病变双向发展则导致MFS与PCB、GBS、BBE三者甚至四者同时重叠^[7]。一项纳入128例儿童MFS患者研究中，60例病程中始终表现为单纯性MFS，MFS/PCB、MFS/GBS及MFS/BBE者分别为28例、22例及18例^[8]。本研究15例患儿诊断为重叠综合征，占65%，动态全面监测患儿症状及体征变化，对于及时准确修正诊断十分重要。PCB GBS主要表现为咽部、颈部及上肢无力，归类为GBS轴索局灶亚型^[9]。PCB GBS常与GBS其他亚型重叠，其中与MFS重叠最常见^[10,11]。本研究1例以步态不稳、眼外肌麻痹起病，病程第3天出现声音嘶哑、语音减低，咽反射消失，诊断为MFS与急性球麻痹重叠，归类为MFS/PCB GBS重叠综合征。本研究13例病程中出现对称性四肢无力，诊断为MFS/GBS重叠综合征，本组患儿除眼外肌麻痹(Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ)之外颅神经受累8例，呼吸肌麻痹5例，自主神经受累4例。本研究1例患儿急性起病，病程中先后出现眼球运动受限、眼睑下垂、步态不稳、持物抖动、四肢无力、嗜睡、表情减少、语音低沉嘶哑、反复风团样皮疹及发作性心率增快，诊断MFS/GBS/BBE，Ⅱ度呼吸肌麻痹及自主神经功能障碍。MFS/GBS/BBE临床罕见^[12,13]，本例为国内首次报道病例，亦为国际上首次儿童病例报道，提示临床医师MFS、GBS和BBE重叠的变化和不可预测性。

本研究患儿非MFS核心症状包括面神经麻痹、伸舌不能、多汗、无汗、发作性风团样皮疹，心率增快及便秘。文献报道MFS可出现头痛、视神经病变、味觉障碍、排尿障碍等表现^[14]。上述症状不影响临床分型，但临床中应注意观察及鉴别。

抗GQ1b-IgG抗体阳性为诊断MFS的支持条件，其滴度水平与疾病活动性无关，治疗应取决于患者症状和功能状态^[15]。不完全性及单纯性MFS通常无需免疫治疗，多数MFS患者眼外肌麻痹可自愈或治疗后恢复，临时应用棱镜有助于减轻复视症状^[16]。当进展为咽麻痹、肢体无力、自主神经受累及意识障碍时应尽早给予IVIG或血浆置换^[16,17]。本研究除急性眼睑下垂1例外，另22例临床考虑为MFS时给予IVIG治疗，随后症状逐渐好转，出院后6个月随访HG评分0分，预后良好。

新诊断分类方法在临床中的应用有助于准确诊断不同分型MFS。半数以上MFS会发展为重叠综合征。MFS与GBS或BBE重叠容易出现除支配眼外肌以外的颅神经受累、自主神经障碍及呼吸肌麻痹。患者病程进展及临床症状存在差异性及可变性，明确新分类标准中不完全性MFS、单纯性MFS及MFS重叠综合征定义，重视询问病史及细致查体，动态监测患者症状、体征变化，并以充分鉴别诊断为前提，方可做出正确诊断。各型MFS总体预后良好。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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贡献者信息

杨欣英