周洛文; 鲍春

doi:10.3760/cma.j.cn101070-20220129-00115

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• 临床应用研究 •

DeSanto-Shinawi脑病的临床特征和WAC基因突变谱分析

中华实用儿科临床杂志, 2022,37(4) : 307-310. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20220129-00115

摘要

目的

总结报道中国第2例DeSanto-Shinawi脑病(DESSH)患儿的临床特点和致病的WAC基因突变谱。

方法

采用回顾性分析对1例先后在湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院和武汉科技大学附属天佑医院就诊和定期随访的DESSH患儿进行临床特征和生长发育评估，分析所有WAC突变所致DESSH的临床表型与基因突变谱关系。

结果

患儿，女，定期随访至1岁3个月，生长发育、智能发育迟缓，四肢肌张力减低，面容特殊，头小。全外显子测序发现一种新发WAC基因致病突变(c.1090dupA，p.Arg364Lysfs*14)。纳入已报道的29个家系31例DESSH患者进行分析，发现导致DESSH发病的WAC基因突变均为无义突变或移码突变，25例(88.6%)为WAC基因新发突变，6例(19.4%)为生殖腺嵌合遗传。所有突变均导致位于WAC蛋白C末端的卷曲螺旋区(CC)缺失，仅35.5%的患者同时有WW结构域缺失。

结论

本例为新发WAC基因移码突变引起，患儿发病较早且较严重。DESSH以特殊面容、全面发育落后和癫痫性脑病为特点，WAC基因导致WAC蛋白的CC缺失是致病关键，基因型与表现型间缺乏明确对应关系。

引用本文: 周洛文, 鲍春. DeSanto-Shinawi脑病的临床特征和WAC基因突变谱分析 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2022, 37(4) : 307-310. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20220129-00115.

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DeSanto-Shinawi脑病(MIM 616708，DESSH)是一种极为罕见的常染色体显性遗传病，以特殊面容、全面发育迟缓和精神行为异常为特点^[1]。该病由具有卷曲螺旋区域包含WW结构域的衔接蛋白(WAC)基因功能丢失性突变引起，迄今全球报道仅30例^{[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11]}，中国报道仅1例^[12,13]。湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院和武汉科技大学附属天佑医院于2021年5月确诊1例典型DESSH患儿，由一种未见报道的WAC基因致病突变引起，现将该患儿临床特点、发育评估和基因突变进行报道，并与既往文献报道进行比较，以提高对该病的认识。

1　临床资料

1.1　一般资料

回顾性个案病例分析。患儿，女，孕36⁺⁴周剖宫产出生，出生时头围37 cm，身长45 cm，体质量2 350 g，出生后因"早产、新生儿呼吸窘迫综合征"住院治疗，9 d后痊愈出院。患儿3月龄时发现抬头无力、肌张力偏低，6月龄方可抬头，10月龄独坐，至1岁3个月就诊时，查体：头围40.2 cm(<P₃)，身高72.2 cm(<P₃)，体质量8 kg(<P₃)。神志清楚，目光呆滞，能扶站，不能独自站立，不能扶走，听力正常，不能主动表达任何有意义的词语，智能发育迟缓。面容特殊，头小、鼻梁下陷、眼睛凹陷、内眦赘皮、手指短粗(图1)；中性粒细胞计数减少(0.84×10⁹/L)，心脏超声检查显示室间隔缺损嵴下膜周型(直径3.4 mm)，头部磁共振检查显示双侧脑室前角旁呈管膜下小囊肿，视频脑电图曾出现两侧额极尖波，但未出现过明显抽搐。肝脾不大，四肢肌张力减低，腱反射(+)，病理征(-)。Gesell婴幼儿智力发育评估(1岁3个月)：粗大运动62分，精细运动57分，适应性行为56分，语言51分，个人-社交48分。患儿父母健康。本研究通过医院医学伦理委员会批准(批准文号：2021-101)，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。

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图1

DeSanto-Shinawi脑病患儿特殊面容　A：眼睛凹陷；B：鼻根低陷、鼻尖低平、朝天鼻孔；C：眼裂小、内眦赘皮

Figure 1

The special facial features in the child with DeSanto-Shinawi encephalopathy　A：deep set eyes；B：low nasal bridge，bulbous nasal tip and upturned nostrils；C：microphthalmia，epicanthal folds

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图1

DeSanto-Shinawi脑病患儿特殊面容　A：眼睛凹陷；B：鼻根低陷、鼻尖低平、朝天鼻孔；C：眼裂小、内眦赘皮

Figure 1

对患儿及患儿父母行基因组全外显子2代测序，检测结果提示患儿父母均为野生型，患儿WAC基因第1090位A出现重复，导致编码WAC蛋白的第365位的精氨酸突变为赖氨酸，并产生移码突变，WAC蛋白随后截短为377个氨基酸(c.1090dupA，p.Arg364Lysfs*14)(图2)。该突变是未见报道的一种新的突变。

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图2

DeSanto-Shinawi脑病系谱图(A)和WAC基因突变Sanger测序图(B)

Figure 2

The pedigree of DeSanto-Shinawi encephalopathy patient (A) and Sanger sequencing diagram of WAC gene mutation (B)

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注：WT：WAC基因野生型；1090dupA：WAC基因1090位A重复

WT：wild type of WAC gene；1090dupA：duplication of A at the 1090^th nucleotide site of WAC gene

图2

DeSanto-Shinawi脑病系谱图(A)和WAC基因突变Sanger测序图(B)

Figure 2

The pedigree of DeSanto-Shinawi encephalopathy patient (A) and Sanger sequencing diagram of WAC gene mutation (B)

1.2　临床表型和WAC基因突变类型

以"DESSH"搜索中国知网、万方数据库和PubMed、Embase、Web of Science等文献数据库，排除10p染色体缺失综合征的病例(涉及多个基因，影响表型)后，纳入所有由WAC基因突变导致的DESSH病例共31例^{[1,2,3,4,5,6,7,11,12,13,14]}。其临床表型和基因突变类型见表1。31例来自29个家系，女18例，男13例，年龄15个月~29岁(中位年龄7岁)。临床表现为语言落后(30例)、运动落后(26例)、智能落后(ID)(23例)、生长落后(10例)、行为异常[孤独症谱系障碍(ASD)和焦虑均为8例，注意缺陷多动障碍(ADHD)7例]、特殊面容(11例)、手指短粗(18例)等为特点，可以并癫痫(9例)、异位肾(3例)、先天性心脏病(2例)、中性粒细胞减低(2例)等表现。

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表1

DeSanto-Shinawi脑病29个家系的临床表型和WAC突变分布

Table 1

Clinical phenotypes and WAC genotypes in 29 families with DeSanto-Shinawi encephalopathy

表1

DeSanto-Shinawi脑病29个家系的临床表型和WAC突变分布

Table 1

Clinical phenotypes and WAC genotypes in 29 families with DeSanto-Shinawi encephalopathy

家系	年龄	性别	外显子	基因突变	蛋白质改变	WW结构域	CC结构域	临床表现	文献
1	10岁	女	3	c.112delA	p.Ser38Alafs*154	-	-	LD、MD、HT、BF、ADHD、AX、BC、HL	DeSanto等^[1]
2	22岁	女	3	c.139C>T	P.Arg47*	-	-	ID、LD、MD、EP	de Ligt等^[2]
3	16岁	女	3	c.148G>T	p.Gly50*	-	-	ID、LD、FD、ASD、AX、ADHD、EP	Alawadhi等^[6]
4	29岁	女	3	c.263_266delAGAG	P.Glu88Glyfs*103	-	-	ID	Hamdan等^[14]
5	3岁	女	3	c.267_268dup	p.Asp90Trpfs*103	-	-	ID、LD、MD、HT、BF、BC、HL	DeSanto等^[1]
6	9岁	男	4	c.329C>A	p.Ser110*	-	-	ID、LD、MD、HT、BF、ASD	Lugtenberg等^[3]
7	3岁	女	4	c.356dup	p.Asn119fs	-	-	GR、ID、LD、MD、HT	Lugtenberg等^[3]
8	15个月	男	4	c.374C>A	p.Ser125*	-	-	LD、MD、HT、BF	DeSanto等^[1]
9	7岁	女	4	c.374C>A	p.Ser125*	-	-	GR、ID、LD、MD、HT、MC、BF、ASD	Leonardi等^[11]
10^a	17岁	女	4⁺	c.381+2T>C	剪接突变	-	-	GR、ID、LD、MD、HT、MC、FD、EP、ASD、AX	Leonardi等^[11]
11	12岁	男	5-14	基因片段缺失	5-14外显子缺失	-	-	ID、LD、MD、HT、BF	Lugtenberg等^[3]
12	6岁	女	6	c.523_524del	p.Lys175Aspfs*10	+	-	ID、LD、MD、ASD	Lugtenberg等^[3]
13	9岁	女	9	c.1209_1212del	p.His404Serfs*12	+	-	ID、LD、MD、ADHD、EK	Lugtenberg等^[3]
14	6岁	男	9	c.1216C>T	p.Gln406*	+	-	GR、ID、LD、MD、FD、BF	Uehara等^[5]
15	3岁2个月	男	10	c.1346C>A	p.Ser449*	+	-	GR、ID、LD、MD、HT、FD、BF、EP	Alsahlawi等^[7]
16	6岁	男	10	c.1373del	p.Pro458Leufs*11	+	-	ID、LD、MD、FD、BF、EP	张龑囧等^[12]，张祎鸣等^[13]
17	12岁	女	10	c.1415del	p.Pro472fs	+	-	ID、LD、MD、HT、BF	Lugtenberg等^[3]
18	4岁	男	10⁺	c.1437+1G>A	剪接突变	+	-	GR、ID、LD、MD、FD、MC、BF	Vanegas等^[4]
19	7岁	女	11	c.1473dup	p.Gln492Thrfs*11	+	-	LD、FD、ASD、AX、EP	Alawadhi等^[6]
20	7岁	男	12	c.1648C>T	p.Arg550*	+	-	GR、ID、LD、MD、HT、ADHD	Lugtenberg等^[3]
21	20岁	女	12	c.1648C>T	P.Arg550*	+	-	GR、ID、LD、MD、HT、BF、ASD、ADHD	Lugtenberg等^[3]
22	2岁	男	12	c.1661_1664delCATT	p.Ser554Ter	+	-	GR、ID、LD、MD、FD、CHD、BF、WBC↓、BPC↓	Uehara等^[5]
23	16岁	男	12	c.1661_1664del	p.Ser554Ter	+	-	ID、LD、MD、	Leonardi等^[11]
24^a	6岁	女	12	c.1721G>A	p.Trp574*	+	-	LD、MD、HT、BF、ADHD、AX	DeSanto等^[1]
25-1^a	4岁	女	12	c.1721G>A	p.Trp574*	+	-	LD、MD、HT、BF、ADHD、AX、BCC	DeSanto等^[1]
25-2^a	3岁	男	13	c.1837C>T	p.Arg613*	+	-	ID、LD、MD、FD、BF	Uehara等^[5]
26	11岁	女	13	c.1852C>T	p.Gln618*	+	-	ID、LD、MD、HT、BF、ASD、AX、EK	DeSanto等^[1]
27	9岁	女	13	c.1864C>T	p.Arg622*	+	-	ID、LD、AX、FD、EK、EP	Alawadhi等^[6]
28-1^a	5岁	男	13	c.1864C>T	p.Arg622*	+	-	LD、HL、EP	Alawadhi等^[6]
28-2^a	17个月	男	14	c.1885_1886del	p.Leu629fs	+	-	GR、LD、MD、HT	Lugtenberg等^[3]
29^a	15个月	女	8	c.1090dupA	p.Arg364Lysfs*14	+	-	ID、LD、MD、FD、BF、MC、EP、CHD	本篇

注：^a生殖腺嵌合遗传；GR：生长落后；ID：智能落后；LD：语言障碍；MD：运动落后；FD：特殊面容；MC：小头颅；BC：短头畸形；HT：肌力减低；BF：短指；EP：癫痫；CHD：先天性心脏病；ASD：孤独症谱系障碍；ADHD：注意缺陷多动障碍；AX：焦虑；BCC：双侧鳃裂囊肿；EK：异位肾；HL：听力减低；WBC：白细胞；BPC：血小板计数

^agermline mosaicism；GR：growth retardation；ID：intellectual disability；LD：language disability；MD：motor disability；FD：facial dysmorphisms；MC：microcephaly；BC：brachycephaly；HT：hypotonia；BF：brachydactyly fingers；EP：epilepsy；CHD：congenital heart diseases；ASD：autism spectrum disorder；ADHD：attention deficit and hyperactivity disorder；AX：anxiety；BCC：bilateral branchial cleft cysts；EK：ectopic kidney；HL：hearing loss；WBC：white blood cells；BPC：blood platelet count

以"WAC基因"搜索HGMD、Clinwar、LOVD等基因变异数据库，发现收录的WAC基因变异有61种，但生物信息学分析，所有导致氨基酸取代的错义突变均被认定为非致病性突变。其中导致DESSH的致病性突变有27种，相对集中于3、4和12号外显子较多，本例为首次位于外显子8的突变。

31例患者中25例(88.6%)为WAC新发突变，6例(19.4%)为生殖腺嵌合遗传。15例(48.4%)为WAC的无义突变，其中3种无义突变各2例，相同基因突变的临床表现上有明显差异。10例(32.3%)为WAC基因缺失、4例(12.9%)为重复突变(含本例)，2例(6.5%)为剪接突变。这些无义突变、缺失、重复突变最终都导致WAC蛋白截短。11/31例(35.5%)突变导致WAC蛋白WW结构域和[末端的卷曲螺旋区(CC结构域)]均缺失，其余20例(64.5%)保留WW结构域，但CC结构均缺失，30例为完全缺失，1例为大部分缺失。WW和CC结构域均缺失与单CC结构域缺失患儿的临床表现和DESSH严重程度间无明显差异，表1中第4例患者为WAC缺失突变导致WW和CC结构域均丢失的1位女性，在其29岁时仅有中等程度ID，而无其他异常。

2　讨论

精神发育迟滞是一组以ID和社会适应困难为显著临床特征的精神障碍性疾病，我国先后在1987年和2006年进行了2次全国性的智残抽样调查，14岁以下儿童的患病率为2%^[15]。ID病因比较复杂，具有较大的异质性，迄今已确定了650多个与其发病相关的基因^[15]。

DESSH是近几年才确认的一种导致精神发育迟滞的常染色体显性遗传病。对该病的认识源于最初对10号染色体短臂微缺失10p11.23导致的病例报道^[7,8,9,10]。缺失的区域最小也都包括2个基因以上的基因，如相邻的WAC基因和BAMBI基因，随后DeSanto等^[1]和Lugtenberg等^[3]发现了患者只有WAC基因致病性突变也可以发病。其他学者^{[3,4,5,6,11,12]}也陆续报道一些类似病例，以智能、语言和运动落后及特殊面容、癫痫脑病等为特征，程度轻重不一，遂称该病为DeSanto-Shinawi脑病或DeSanto-Shinawi综合征。

人类WAC蛋白与小鼠WAC具有94%的序列同一性，该基因编码的蛋白质包含一个WW结构域，通过该结构域结合RNA聚合酶Ⅱ转录器，在另外一侧通过其卷曲螺旋区与RNF20-RNF40相互作用，从而激活UBE2A介导的组蛋白H2B中120位点赖氨酸的泛素化来调控基因转录^[16,17,18]。从WAC到RNF20/RNF40和UBE2A这一条作用通路上的缺陷都可以导致ID表型的出现^[2]。此外，WAC还有调节细胞周期检查点激活以应对DNA损伤的作用，调节自噬^[16]。

WAC蛋白第129-162位氨基酸构成WW结构域，618-644位氨基酸组成其卷曲螺旋区^[1,2]。本例突变发生在第365位氨基酸，并导致WAC截短，这种新的WAC突变体缺乏卷曲螺旋区，不能够与RNF20-RNF40相互作用，没有激活UBE2A介导的组蛋白H2B中120位点赖氨酸的泛素化来调控基因转录的作用。

WAC基因突变导致DESSH的基因型全部为无义突变和移码突变，这些突变对WAC蛋白造成严重影响，无一例外都会导致WAC蛋白的卷曲螺旋区丢失。缺乏该结构域导致WAC不能够与RNF20-RNF40相互作用发挥其调控转录效应，最终导致DESSH的发生。

DeSanto等^[1]报道6例DESSH，认为其ID严重程度与单倍体剂量不足相关，病例间差异很大^[1,19,20]。WAC基因经过可变剪接可产生20种异构体，本报道的病例突变位点364，位于45-482位氨基酸之间，发病早，表型较严重。DESSH病例间差异很大，表1中第4病例突变位点在第88位氨基酸，临床表型也仅报告有中等程度的ID。除了单倍体剂量效应不足外，是否WAC基因突变存在突变体显性负性作用还有待证实^[1]。至少在部分突变体中保留了WW结构域，这类突变体可以借此继续被RNA聚合酶Ⅱ转录体招募，结合占据RNA聚合酶Ⅱ位点，抑制了野生型WAC与RNA聚合酶Ⅱ转录体的结合作用。

DESSH的治疗无特殊，预后与其精神发育迟缓严重程度密切相关，治疗上以物理治疗、作业疗法和语言康复为主，旨在改善患儿的生活自理能力和社会适应能力。因此，DESSH患者需长期康复治疗训练。本例患儿在临床症状尚不明显时即已确诊，早期明确诊断，早期进行干预，可能有助于改善患儿总体预后。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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贡献者信息

周洛文

武汉科技大学附属天佑医院脑外科，武汉　430064

鲍春

湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院儿科，襄阳　441099

通信作者

鲍春

湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院儿科，襄阳　441099

Email：baochun0715@163.com

关键词

DeSanto-Shinawi综合征; 儿童; WAC基因; 基因突变; 临床特征;

作者声明

作者贡献声明

周洛文：参与病例资料收集、WAC基因突变分析和生物信息分析以及文章初稿撰写；鲍春：负责病例资料、WAC基因突变分析和文章修改审定

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

历史

出版日期：2022-02-20

收稿日期：2022-01-29

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单卫华

Clinical Applied Studies

Clinical characterization and WAC gene mutation profiling of DeSanto-Shinawi encephalopathy

Zhou Luowen, Bao Chun

Published 2022-02-20

Cite as Chin J Appl Clin Pediatr, 2022, 37(4): 307-310. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20220129-00115

Abstract

Objective

To report the second Chinese DeSanto-Shinawi syndrome (DESSH) case and to summarize the clinical characteristics and WAC gene mutation profiling in all published cases.

Methods

A retrospective analysis was performed to evaluate the clinical characteristics and growth and development of a child with DESSH who had been regularly followed up in the Xiangyang No. 1 People′s Hospital, Hubei Medical College and Tianyou Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology.The relevant literature was reviewed to assess the relationship between clinical phenotype and spectrum of WAC gene mutation.

Results

The female baby with DESSH was regularly evaluated for growth and development till the present age of 1 year and 3 months.She presented with growth and mental retardation, hypotonia, facial dysmophism and microcephaly.Whole-exome sequencing revealed a new de novo pathogenic mutation in the WAC gene (c.1090dupA, p.Arg364Lysfs*14) that has not been reported before.Analysis of 31 reported DESSH cases from 29 families showed that all of them had nonsense mutations or frame-shift mutations in WAC gene, which resulted in the loss of the coiled-coil region of WAC.Twenty-five cases (88.6%) were new mutations of WAC, and 6 cases (19.4%) were chimeric inheritance of gonad.Only 35.5% of them simultaneously lost both the WW domain in truncated WAC protein.

Conclusions

DESSH is characterized by facial dysmophism, overall developmental delay and epileptic encephalopathy.This second Chinese DESSH baby was severe with an earlier onset and caused by a new mutation in WAC gene.All DESSH is caused by nonsense mutations or frameshift mutations of WAC gene resulting in the loss of coiled-coil region.There is no significant corresponding phenotype-genotype correlations in those DESSH cases.

Key words:

DeSanto-Shinawi syndrome; Child; WAC gene; Gene mutation; Clinical characterization

Contributor Information

Zhou Luowen

Department of Neurosurgery, Tianyou Hospital Affiliated to Wuhan University of Science and Technology, Wuhan 430064, China

Bao Chun

Department of Pediatrics, Xiangyang No.1 People′s Hospital, Hubei University of Medicine, Xiangyang 441099, China

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