综述
粪菌移植在儿科应用的研究进展
中华实用儿科临床杂志, 2022,37(4) : 311-314. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20200824-01401
摘要

粪菌移植(FMT)可将健康人粪便中的各种肠道微生物、代谢产物和天然抗菌物质等移植到受者肠道内,可重建肠道菌群平衡、修复肠黏膜屏障、控制炎症反应、调节机体免疫,是治疗肠道菌群失调所致疾病的新方法。FMT治疗儿童复发性艰难梭菌感染已写入复发性艰难梭菌感染的诊疗指南。FMT治疗儿童炎症性肠病、孤独症谱系障碍的有效性及安全性较好。

引用本文: 张远真, 曾煜闺, 聂晓晶. 粪菌移植在儿科应用的研究进展 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2022, 37(4) : 311-314. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20200824-01401.
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粪菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)可重建肠道菌群平衡、修复肠黏膜屏障、控制炎症反应、调节机体免疫,是治疗肠道菌群失调所致疾病的新方法[1]。肠道菌群失调是指因药物、饮食、环境等因素影响,微生物群组成受到破坏,细菌代谢和分布出现异常,由此所致的状态或疾病。肠道菌群失调可引起复发性艰难梭菌感染(RCDI)、炎症性肠病(IBD)、孤独症谱系障碍(ASD)等疾病[2]。肠道菌群失调可用益生菌和FMT治疗,益生菌只能在肠道内短暂定植,因而疗效有限。FMT可引入完整、稳定的肠道微生物群落来恢复肠道菌群平衡,且移植粪菌中含有蛋白质、胆汁酸和维生素等有利于移植粪菌在肠道内定植的物质,可更有效治疗肠道菌群失调。FMT治疗RCDI疗效明确,治疗IBD、ASD等肠道菌群失调疾病亦显示出较好疗效。本文就FMT治疗上述儿童肠道菌群失调疾病开展情况、有效性和安全性进行简要综述,进一步推动FMT临床应用的发展。

1 肠道菌群概述

肠道菌群包含1014个微生物,种类超过1 000余种,编码基因达330余万个,被称为"人类的第二基因组"。肠道菌群是一个复杂的生态系统,包括细菌、古生菌、酵母、纤维状真菌、病毒、支原体、噬菌体等肠道微生物,与宿主之间存在动态平衡。当肠道菌群失调时,常表现为有益菌减少、致病菌过度生长、条件致病菌转变为致病菌,从而导致或加重疾病[2]。肠道菌群代谢产物也影响着宿主机能,这些代谢产物,如短链脂肪酸、胆汁酸、氨基酸、吲哚衍生物、脂类等,可作为信号分子,通过直接作用和/或经血液循环间接作用于靶器官来调控宿主机能;另外短链脂肪酸、细菌素等抗菌物质与致病菌竞争营养成分,提高局部和全身免疫力,可以恢复紊乱的黏膜屏障功能,增强肠道的屏障功能[3]

2 FMT在肠道菌群失调疾病中的应用

FMT是指将健康人(供体)粪便中分离出的各种肠道微生物、代谢产物和天然抗菌物质等,通过各种途径(鼻胃管、十二指肠管、胃镜和结肠镜等)注入到患者(受者)肠道内,旨在重建患者肠道菌群平衡,从而达到治疗肠道内外疾病的目的[1]。1 700年前,我国东晋《肘后备急方》中就记载用粪便治疗疾病。2013年,美国食品药品监督管理局将FMT写入RCDI的治疗指南,全世界已经完成或正在进行的FMT临床试验超过300项,其中有50多项在儿童中开展(https://clinicaltrials.gov/)。FMT对肠道菌群失调性疾病的有效性逐步被证实,80%~90%的RCDI患者接受FMT后可治愈,62%~81%的IBD患者接受FMT可获得临床缓解,ASD也有成功使用FMT治疗的报道[4,5];目前研究认为FMT治疗没有绝对禁忌证[6,7],美国临床指南提出FMT治疗的相对禁忌证是RCDI合并器官移植的患者[8]

2.1 FMT治疗儿童RCDI

儿童RCDI好发于1~4岁,其是与抗生素使用相关的感染性肠道疾病,主要表现为腹泻、腹痛,少数可出现低血压、肠梗阻,甚至出现休克而危及生命。治疗RCDI主要是应用甲硝唑、万古霉素等药物,但使用这些药物常伴随较高的复发率,首次抗感染治疗的复发率为10%~30%,再次抗感染治疗的复发率达40%~65%。鉴于常规方法治疗RCDI复发率高,因此,人们在寻找新的治疗方法。2019年,欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养协会联合北美小儿胃肠病、肝脏病和营养学会共同发布了指南,建议有以下情况之一的艰难梭菌感染患儿可采用FMT治疗:(1)轻度艰难梭菌感染复发3次以上,药物治疗无效;(2)重度艰难梭菌感染复发2次以上;(3)重度艰难梭菌感染或暴发性艰难梭菌结肠炎48 h药物治疗无效[9]。FMT已被证实是有效治疗儿童RCDI的新手段[10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20]

2010年Russell等[18]首次报道经鼻胃管方式移植粪菌可有效治疗RCDI,随后,FMT应用于儿童RCDI的研究逐渐增多。与FMT治愈率有关的因素包括FMT途径、移植频次和移植供者。移植粪菌的途径包括上消化道移植(鼻胃管、鼻空肠管、鼻十二指肠管)、下消化道移植(灌肠、结肠镜)和胶囊移植[21]。Kronman等[16]和Brumbaugh等[11]采用上消化道移植分别治疗10例和42例RCDI患儿,其治愈率分别为90.0%(9/10例)、76.2%(32/42例);多项研究采用下消化道移植治疗RCDI患儿,其治愈率均为100%[12,14,15,22];2例患儿采用胶囊移植,其治愈为100%(2/2例)[20]。经上消化道移植治愈率较经下消化道移植治愈率低,可能是因为经上消化道移植时胃酸可降解部分移植细菌,同时可降低移植菌群的代谢产物浓度,从而减弱了粪菌的定植效果,降低了FMT治愈率[23]。不同移植频次的治愈率亦不一样,Bluestone等[10]和Fareed等[24]发现部分患儿接受1次FMT后复发,复发患儿又接受了2~6次FMT后最终获得治愈,单次FMT较多次FMT治愈率低的原因可能与移植菌定量少有关。此外,粪菌供者不同也影响治愈率。Dow和Seed[12]发现粪菌来自亲属供者的RCDI患儿治愈率较高,多项研究也发现了相同研究结果[13,14,15,18,19]。这可能是因为亲属在遗传、饮食方面与受者相似,供者与受者有着相似的粪菌生存环境,供者粪菌容易在受者体内存活,从而治愈率得以提高。另外,严重合并症是影响FMT治疗RCDI疗效的重要因素,伴严重合并症(如IBD[17]、肾母细胞瘤和免疫功能缺陷[10])的患儿采用FMT治疗无效。

FMT治疗RCDI的研究均未发现严重不良反应事件,仅部分患儿出现轻度不良反应(如腹泻、腹痛、发热、恶心、呕吐等)[10,11,17],这些不良反应均不需要药物治疗,短期内均自愈。

综上所述,FMT在RCDI的治疗过程中,可以改善患儿肠道菌群失调状态、有效减少复发次数、减轻并发症,对患儿预后有着积极作用。然而,儿童FMT仍存在需要解决的问题,如最佳移植途径、移植次数、移植菌量和长期安全性等,这需要多中心临床研究以进一步积累循证医学证据。

2.2 FMT治疗儿童IBD

IBD是儿童时期常见的免疫性疾病之一,其包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),主要的临床表现为腹痛、腹泻、便血和体质量减轻。目前治疗儿童IBD的方法包括抗炎、免疫抑制剂、生物制剂,少数需行全结肠切除。这些治疗方法常伴随严重的并发症,如感染、胃溃疡、骨质疏松等。因此,亟须探索新的治疗方法。研究表明FMT通过调节肠道菌群治疗儿童IBD有效性及安全性均较好[25,26,27,28,29,30,31,32,33]

移植前处理可能是影响FMT治疗儿童IBD疗效的重要因素之一,移植前处理包括使用质子泵抑制剂抑制胃酸、使用抗生素(如万古霉素、利福昔明)清除肠道细菌、使用聚乙二醇清洁肠道等。Keshteli等[34]认为FMT前预处理可以降低移植者体内胃酸、抑制拮抗移植微生物的菌群,可使移植微生物能更好定植于移植者体内,从而可提高FMT治疗IBD的临床缓解率,许多研究也证实了此观点[32,33]。然而,Cui等[25]对1例UC患儿使用质子泵抑制剂预处理,未获得临床缓解;Goyal等[26]报道19例IBD患儿使用抗生素联合质子泵抑制剂预处理,仅4例患儿获得临床缓解。故FMT治疗儿童IBD是否需要预处理及采用何种预处理仍需进一步探讨。此外,不同移植途径也会影响FMT治疗儿童IBD的临床缓解率。Karolewska-Bochenek等[27]发现8例UC患儿采用上消化道移植,其临床缓解率为37.5%(3/8例);Kunde等[28]采用下消化道移植治疗8例UC患儿,50.0%(4/8例)的患儿临床症状缓解。UC患儿采用下消化道较上消化道移植的临床缓解率高,这可能是因为UC病变局限在结肠,经下消化道移植,可以使移植的粪菌及其代谢产物免受胃酸、胰酶影响,且新鲜移植的粪菌及其代谢产物可直接作用于结肠病变的黏膜,从而定植粪菌多、被破坏的粪菌代谢产物少,进而达到较好的临床效果。Fang等[35]则认为上消化道或下消化道移植均能有效治疗CD,并认为CD肠道病变可累及全消化道,不论采用何种移植途径,只要移植菌群可有效定植于病变的肠道并改善病变肠道功能,患儿均能获得临床缓解。移植频次也影响IBD的临床缓解,Karolewska-Bochenek等[27]认为因IBD是一种慢性易复发的炎症性疾病,多次移植可以使患儿肠道内有益菌群逐渐增多,原有异常菌群逐渐减少,最终达到肠道菌群平衡。现有研究也提示多次(≥2次)FMT较单次FMT可以让IBD患儿获得较好的临床缓解[27,28,32]。由此可见,IBD患儿若单次移植未获得临床缓解,可采用多次移植。不同粪菌供者可能与FMT治疗IBD患儿的临床缓解率也相关,多项研究发现健康供者粪菌治疗IBD患儿的临床缓解率更高[27,31,33];而Vermeire等[36]则认为供者与患儿的血缘关系或亲密程度与FMT治疗IBD疗效无关,这也提示亲属粪菌移植治疗IBD没有明显的优势。

FMT治疗儿童IBD不良反应发生率低,且未见严重不良反应。比较常见的不良反应包括腹痛、腹泻、发热,这些症状往往很快就会消失。比较少见的不良反应有血便,这些症状往往与操作有关,短时间内也可恢复。

总的来说,FMT治疗儿童IBD是有效、安全的。但由于影响FMT治疗IBD疗效的因素较多,且现有报道采用的疗效评判标准不一致,故为了明确FMT治疗儿童IBD是有效、安全的,需统一疗效评价标准的大样本多中心研究来证实。

2.3 FMT治疗儿童ASD

ASD是一种由多种病因(包括基因、环境等)所引起的神经系统疾病,其有三大主要症状:社交障碍、沟通困难和重复刻板行为。ASD患儿常伴有不同程度的胃肠道症状,如腹痛、腹泻、便秘等[37]。目前,ASD的主要治疗方法包括行为、言语、社交和饮食治疗,但尚无特效治疗方法[5]。有部分研究提示FMT治疗ASD有效率较高[4,5,38],Kang等[4]在2017年首次用FMT治疗18例7~16岁的ASD患儿,并获得较好疗效。截至2020年,FMT治疗儿童ASD的注册研究有4项,其中已完成的研究有2项[4,5,38];另外2项研究(NCT04182633、NCT03408886)已注册,但尚未结束。

从已完成的2项研究(共19例患儿)来探讨FMT治疗儿童ASD的有效性及安全性。研究采用胃肠道症状严重程度量表(GSRS)来评判FMT后胃肠道改善情况,采用儿童孤独症评定量表(CARS)、异常行为量表(ABC)等评判FMT后症状改善情况,19例患儿的年龄1~16岁,获得了较高的治愈率89.5%(17/19例)。因研究对象少,故不同移植前处理、不同移植方式、不同移植剂量、不同移植频次、供者来源等因素是否影响FMT治疗儿童ASD的疗效仍需进一步探讨。随访2年,均未见严重不良反应,仅有部分患儿出现好动及暴躁等症状,这提示FMT治疗ASD的安全性好。

总之,上述研究表明FMT治疗ASD儿童安全有效。虽然目前相关研究报道不多,但现有的研究结果为治疗ASD带来了新的曙光。

FMT是一种极具应用潜力的新疗法。FMT治疗儿童RCDI的治愈率高,并已写入指南。同时,现有研究亦提示FMT治疗儿童IBD、ASD的有效性较好。FMT治疗上述疾病安全性也较好,仅部分患儿出现轻度不良反应(如腹胀、腹泻、恶心、呕吐、发热),未见严重不良反应(如穿孔、出血、误吸、病毒和细菌感染)。但为了更好地将FMT应用于儿童肠道内外菌群失调疾病(湿疹、过敏性紫癜、糖尿病、肥胖症等)的治疗仍需探讨下列问题,如适应证的把握、移植前预处理方法、不同疾病的移植剂量、移植频次、供者来源等。当然,因为FMT是一种新的治疗方式,其治疗疾病的长期疗效和长期安全性仍需进一步探讨。

志      谢
志谢

感谢郑跃杰教授、钱新宏教授在论文撰写中给予的指导

利益冲突
利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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