急性红白血病(acute erythroid leukemia，AEL)是一种罕见的急性白血病(AL)类型，成年人发病率较儿童高，中位发病年龄49~69岁^[1,2,3,4]。目前关于儿童AEL的相关病例报道极少，多为个案报道，预后极差。本研究收集了近18年来在中国医学科学院血液病医院儿科血液病诊疗中心FAB形态学诊断为AEL的初诊患儿资料，然后依据世界卫生组织(WHO)2016分型标准^[5]进行二次诊断及评价，旨在了解该病的特点及预后，并对比分析这2种标准的诊断符合程度，以提高临床医师对该病的认识。

FAB将骨髓以红系为主(红系占ANC ≥0.50，原始细胞占NEC≥0.30)诊断为AEL(又称AML-M6)^[9]。鉴于FAB分型^[6]可重复性较差，后WHO造血和淋巴组织肿瘤分类标准对其进行修订。

白血病的发生是一个过程，即由多克隆造血演变为单克隆造血且恶性单克隆获得生长增殖优势不断得以扩张，最后才表现为临床白血病。为了更好的阐述一类以红系增殖为主的白血病的特点，使得标准更具有实用性，1997年由全世界100余名血液及肿瘤专家组成WHO造血组织和淋巴组织肿瘤分型委员会及临床指导委员会联席会议，调整AL诊断，与FAB分型相比，将AL诊断标准改为原始细胞≥0.20，取消原FAB中MDS分型中的转化中难治性贫血伴原始细胞过多(RAEB-t)亚型，因此也将AML-M6中原始细胞比例降至占NEC≥0.20。2001年提出"PEL"概念，定义为骨髓中有核红细胞比例≥0.80。并将M6分为2个亚型：(1)红白血病(又称AML-M6a)，相当于Di Guglielmo综合征；(2) PEL(又称AML-M6b)，相当于Di Guglielmo病。2008年WHO基本延续该诊断标准^[10]，但重新定义了伴多系分类异常的AML(AML-MRC)。但在2016年，WHO标准去除红白血病的诊断，仅保留PEL亚型及其原定义，根据原始细胞比例、有无病态造血、有无特异性重现性遗传学异常等分别调整诊断为MDS、AML伴骨髓增生异常相关改变、AML伴重现性遗传学异常、AML非特指型(AML NOS)^[5]。

在本研究中，20例FAB-AEL患儿，经WHO 2016分型标准重新评价后，仅5例PEL维持原诊断，其余15例中11例调整诊断为MDS-RAEB，3例为AML-MRC，1例为AML-M5，仍以MDS相关改变为主。

Santos等^[11]报道单中心成年人AML-M6发病年龄为59(17~85)岁，占同期AML的3%，其中78例为红白血病(M6a)，5例为PEL(M6b)。AML-M6与其他类型AML相比，临床特征有明显差异，AML-M6的男性发病率更高，初诊白细胞、血红蛋白、血小板及骨髓原始细胞比例偏低，常见预后不良细胞遗传学因素以及更高比例的骨髓病态造血。其中AML-M6a和AML-M6b在发病年龄、白细胞、血小板等方面差异也有统计学意义。预后方面，AML-M6与其他类型AML相比，CR率及无病生存期(DFS)、OS差异无统计学意义，但AML-M6a和M6b的DFS和OS有差异。提示AML-M6不同于AML，且AML-M6a与AML-M6b也可能不是同一类型疾病。上述文献中AML-M6易见复杂核型，常见的染色体异常为-5、-7、二倍体、-Y及+8，未见重现性遗传学异常。基因组学研究证实^[12]，AML-M6a易见MDS相关热点基因突变，如TP53(43.5%)，DNMT3A (13.0%)，而AML易见的融合基因则少见，如NPM1(16.3%)，NRAS(3.3%)、KRAS(3.3%)、FLT3-ITD(3.3%)、FLT3-TKD (3.5%)及CEBPA(1.1%)。另有10例AML-M6b患儿测序后发现也均有TP53突变，未见NPM1、CEBPA、FLT3及NRAS突变^[13]。AEL发病率低，占AML<5%，常见于中老年人，儿童罕见，多为个案报道，最小报道年龄低至1岁7个月，病因不明，其中PEL发病率更低，预后差，生存期3~9个月^[14]。成年患者常有MDS/MPN前驱病史^[15]，且有MDS病史者预后较无MDS者更差，本研究AEL患儿中，仅4例有较长时间以乏力、贫血为主的前驱症状，其余16例患儿病程仅0.25~3.00个月，提示儿童AEL异于成人。主要临床表现包括贫血、感染等。血常规以全血细胞减少多见，本研究中80.0%(16/20例)患儿初诊时三系减少。骨髓原始细胞形态呈原始红细胞样或未分化，有时难以辨认，可能与AML-M0或M7混淆。此时细胞化学染色和流式细胞免疫分型有助于鉴别诊断，M6患者有核红细胞PAS染色为阳性或强阳性，呈粗颗粒状；原始粒细胞POX或SBB染色可阳性；原始单核细胞NSE阳性，可被NaF抑制；常有GPA及CD₇₁异常表达，同时易见CD₃₄及髓系抗原表达，如CD₁₁₇、CD₃₃、CD₁₃等，无CD₄₁、CD₆₁表达。本研究中AEL髓系抗原表达阳性率由高到低为CD₁₁₇>CD₃₃>CD₁₃>CD₃₈>CD₁₂₃，另有47.4%表达T淋巴细胞系的CD7，100.0%表达HLA-DR，52.6%表达CD₃₄，提示M6可能并非传统观点认为的起源于造血干细胞的白血病，而是恶变扩增的粒红祖细胞阶段^[16]。

AEL至今未发现特异性染色体重排，成人报道^[11]易见染色体异常(71%)，复杂核型多见，5号、7号和8号染色体异常多见，这也是MDS易见染色体异常，侧面支持早期FAB-AEL诊断为AML可能不恰当。本研究中FAB-AEL异常染色体核型发生率为33.3%(6/18例)，其中有+8者2例和-7者1例，未见-5/5q-，复杂染色体核型也仅有1例。WHO 2016-PEL中1例为+8，1例为-7，其余正常核型。儿童AEL可能有着异于成年人的细胞遗传学特点。

早期对这类疾病的认识不准确，导致治疗反应率较低，整体OS率低，目前标准诱导方案是选择传统AML联合化疗还是去甲基化治疗尚有争议。早期该病以髓系方案，如标准DA、HAD、HAM、MAE等方案诱导化疗，发现与其他类型AML相比，其有效率低，缓解期短，中位OS也明显差于其他类型AML，同样提示FAB-AEL诊断为AML可能不恰当。本研究13例治疗的患儿中，11例应用标准髓系诱导方案，仅3例CR(2例应用MAE方案，1例应用HAD方案)，CR率明显低于研究组同期AML整体水平(65%)^[17]。目前关于缓解率报道最高的是Santos等^[11]对成人AEL的单中心回顾性研究，结果提示AEL的CR率62%，但中位DFS为31周，中位OS仅33周。张静人等^[18]回顾55例成人AEL临床资料，13例使用地西他滨联合CAG方案诱导化疗者中CR率达到61.5%，总反应率(ORR)92.3%，而19例使用传统诱导方案者CR率为52.6%，23例使用预激方案的CR率39.1%，提示地西他滨应用于AEL患者可有效提高1个疗程CR率。随着WHO 2016分型标准取消AML-M6a，调整为MDS或AML-MRC或AML NOS，去甲基化药物(HMAs)逐渐被认同用于治疗该病。Almeida等^[3]对多中心总计210例AEL治疗进行分析，88例应用HMAs，122例应用传统诱导化疗，HMA组的缓解率低于传统组(46.2%比72.0%)，但2组间无进展生存(8.0个月比9.4个月)和OS(10.5个月比13.7个月)差异无统计学意义。但对于有高危细胞遗传学异常者，HMA组OS优于传统组，因此建议HMAs用于治疗有TP53等高危因素的AEL患者。Iacobucci等^[19]在体外细胞试验及NTRK1-TP53双突变AEL小鼠模型上证实，应用神经营养性酪氨酸激酶受体家族(NTRK)通路抑制剂larotrectinib可明显改善疗效。同时他们也建议TP53突变阳性者，应用地西他滨等HMAs治疗。此外，造血干细胞移植可改善AEL预后^[20]，1个疗程CR者行自体移植组5年无白血病生存率为(26±5)%，明显低于异基因移植组的(57±5)%，而复发率明显高于后者，中位生存时间更短，仅12个月。有学者认为^[21]，大部分AEL显示出既不同于AML又不同于MDS的独特的基因谱系异常，超过1/4的样本显示有包括与GATA结合因子1(GATA1)活性相关的SKI、ERG及ETO2转录因子表达异常。本研究中20例早期形态学诊断为AEL的患者，经WHO 2016分型标准再评价后，大部分均考虑MDS相关，只有5例诊断为PEL。对2种诊断标准的患者进行疗效分析无明显差异。在13例接受规范化疗的患儿中仅3例1个疗程CR，随访至2020年7月1日，仅2例存活(OS仅11个月及49个月)。同时研究中共3例行异基因造血干细胞移植，2例为CR状态下，其中1例行同胞全合(姐供弟)外周血造血干细胞移植，后复发死亡，另1例行单倍体(父供子)外周血造血干细胞移植，现随访49个月仍无白血病存活。1例为NR状态下行单倍体(姐供妹)造血干细胞移植后仍复发死亡。

总之，AEL是一种罕见的造血系统恶性增殖性疾病，儿童罕见，常伴有多系病态造血，相比于FAB形态学诊断，WHO 2016标准更加贴合其本质。儿童患者对化疗反应差，中位生存期短，HMAs应用于诱导化疗，异基因造血干细胞移植，如单倍体移植可能可提高其生存时间，改善预后；同时TP53等相关靶向抑制剂可能也是潜在的治疗选择。然而，本研究是单中心回顾性病例分析，病例数少，对预后的评估存在偏移，需进一步进行多中心、大样本的研究支持。