观察曲安奈德关节腔内注射治疗幼年特发性关节炎(JIA)的临床疗效。
回顾性分析2018年10月至2019年12月于首都儿科研究所附属儿童医院确诊的26例JIA患儿的临床资料，对病变部位肿痛明显的关节予曲安奈德关节腔内注射治疗，检测患儿治疗前后红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP)在血清中的水平，并详细记录症状、体征及临床表现，采用Kruskal-Wallis秩和检验比较不同治疗时间临床评价指标及实验室检查变化情况的差异。
26例患儿中，男8例，女18例。曲安奈德关节腔注射治疗后，9例(34.62%)关节症状达到完全缓解，15例(57.69%)关节症状得到部分缓解，2例(7.69%)无效；总体治疗有效率达92.31%。与治疗前相比，从治疗后4周开始，医师及患儿父母对疾病活动度的评价逐渐好转，患儿活动性关节个数逐渐减少，ESR逐渐下降，幼年关节炎疾病活动评分27(JADAS 27)评分逐渐下降，差异均有统计学意义(均P<0.05)。治疗及随访期间均未见药物不良反应。
关节腔内注射曲安奈德治疗JIA，控制关节症状效果显著，不良反应小。
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幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)是儿童时期常见的风湿性疾病，以关节慢性非化脓性滑膜炎为特征[1,2]。该病反复发作，容易导致关节畸形，甚至残疾。JIA治疗的目的是控制炎症，防止软骨及关节功能过早丧失。可采用物理治疗、非甾体类抗炎药(NSAIDs)、改善病情的抗风湿药物(DMARDs)、生物制剂、全身皮质类固醇激素和关节腔内注射糖皮质激素(IACIs)[3,4]。IACIs可一定程度改善关节的临床症状和体征，影像学上的变化可出现明显的改善[5]。IACIs已广泛应用于成人类风湿性关节炎。与成人相比，激素对儿童的不良反应更大；且儿童关节腔较小、操作困难，目前国内缺乏儿科IACIs大样本的用药经验。曲安奈德是人工合成的一种长效肾上腺糖皮质激素，关节腔内局部注射作用持久，全身作用较弱，从而减少激素导致的不良反应。本研究对26例行关节腔内曲安奈德注射治疗的JIA患儿病例资料进行总结分析，以明确曲安奈德治疗JIA的临床疗效。
回顾性研究。选取2018年10月至2019年12月在首都儿科研究所附属儿童医院住院并应用曲安奈德关节腔内注射治疗的26例JIA患儿作为研究对象。遵照2001年JIA的临床分型标准[6]：(1)全身型：以全身表现为主。(2)少关节型：发病最初6个月1~4个关节受累，有2个亚型：①持续性少关节型：整个疾病过程中关节受累数≤4个；②扩展性少关节型：病程6个月后关节受累数≥5个。(3)类风湿因子(RF)阴性的多关节型：发病最初的6个月，5个以上关节受累，RF阴性。(4)RF阳性的多关节型：发病最初6个月，5个以上关节受累，且在最初6个月中伴最少间隔3个月以上且2次以上的RF阳性。(5)银屑病性幼年特发性关节炎：除关节炎表现以外合并银屑病。(6)与附着点炎症相关的JIA：关节炎合并附着点炎症。(7)未分类的关节炎。
(1)符合2001年国际风湿病学联盟修订的诊断标准[6]；(2)常规治疗大于3个月无效；(3)本研究通过医院医学伦理委员会批准(批准文号：SHERLLM2021005)，曲安奈德应用及标本采集均征得患儿监护人知情同意，并签署书面文书。
(1)均行结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)皮试、胸片或高分辨CT以及T淋巴细胞酶联免疫斑点法(T-SPOT)或淋巴细胞培养γ干扰素释放试验排除潜在的结核感染。(2)检测细菌、病毒、真菌、寄生虫等排除急性或慢性活动性感染。
26例患儿均在原治疗不变的基础上加用曲安奈德关节腔内注射治疗。有关节积液者，先尽量抽空其关节腔内的液体。注射前先予20 g/L利多卡因注射液进行局部麻醉。曲安奈德剂量参照英国儿科风湿病治疗中心所用的剂量：膝关节为1.0 mg/kg；踝、腕关节为0.5 mg/kg[7]。
(1)临床表现：详细记录患儿年龄、性别等一般情况，关节肿痛及活动受限等临床体征。(2)实验室检查：动态红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)。(3)影像学检查：关节增强磁共振成像。(4)以患儿治疗前和首次给药后4周、8周、12周、24周为观察点，比较治疗前后的关节症状和实验室指标变化情况。
采用幼年关节炎疾病活动评分系统(JADAS)评估疗效，目前临床常用的为JADAS 27[8]。关节疗效判定标准[9]：(1)完全缓解：注射后关节肿痛消失，无关节活动受限，6个月内无复发；(2)部分缓解：关节肿痛较前减轻，活动受限较前好转，未达到完全缓解，但6个月内无复发；(3)无效：治疗前后关节症状无变化或注射后6个月内较前加重。有效率为完全缓解及部分缓解的总和所占比例。
记录患儿注射后出现的不适症状，包括有无关节周围钙化、皮下脂肪组织萎缩、皮肤色素脱失、是否合并局部或全身感染等。
采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。符合非正态分布的计量资料以M(IQR)表示，多组间比较采用 Kruskal-Wallis秩和检验，计数资料以例表示，P<0.05为差异有统计学意义。
26例患儿中，男8例、女18例，年龄1.5~12.0岁，平均年龄为6.7岁。确诊前病程为2~120个月，平均病程为21.6个月。按照诊断的分类标准，少关节型20例，RF阴性多关节型3例，与附着点炎症相关的关节炎2例，全身型1例。按照病变部位，以膝关节病变为主24例，腕关节病变1例，踝关节病变1例。
患儿均口服NSAIDs(双氯芬酸钠缓释片11例、塞来昔布胶囊15例)及DMARDs(甲氨蝶呤片18例、来氟米特片1例、柳氮磺吡啶肠溶片1例、甲氨蝶呤片联合来氟米特片6例)。9例患儿同时应用生物制剂：其中5例少关节型JIA、2例RF阴性多关节型JIA、1例与附着点炎症相关的JIA应用英夫利昔单抗治疗，1例全身型JIA应用托珠单抗治疗。
26例患儿均有关节肿痛表现，关节增强核磁检查均提示有关节积液及滑膜增厚，其中18例合并关节活动受限。患儿均只予1次曲安奈德关节腔内注射治疗。治疗后9例(34.62%)患儿关节症状达到完全缓解，其中包括7例少关节型JIA、1例RF阴性多关节型JIA及1例与附着点炎症相关的JIA；15例(57.69%)患儿关节症状得到部分缓解；仅2例(7.69%)患儿治疗无效；总体有效率为92.31%。在2例治疗无效的患儿中，1例为RF阴性多关节型JIA，治疗后患儿关节症状有所好转，但2个月后再次出现肿痛伴活动受限，并较治疗前加重；另1例为少关节型JIA，治疗后患儿关节症状无明显改善。
不同治疗时间医师、父母-患儿对疾病活动度的评价，患儿活动性关节个数及ESR差异均有统计学意义(表1)。
曲安奈德治疗幼年特发性关节炎前后临床评价指标及实验室检查变化情况[M(IQR)]
Changes in clinical evaluation and laboratory examination before and after treatment in patients with juvenile idiopathic arthritis with Triamcinolone acetonide[M(IQR)]
曲安奈德治疗幼年特发性关节炎前后临床评价指标及实验室检查变化情况[M(IQR)]
Changes in clinical evaluation and laboratory examination before and after treatment in patients with juvenile idiopathic arthritis with Triamcinolone acetonide[M(IQR)]
| 治疗时间 | 医师对疾病活动度的评价(分) | 父母-患儿对疾病活动度的评价(分) | 活动性关节个数(个) | ESR(mm/1 h) | JADAS 27(分) |
|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 8.0(1.5) | 9.0(0.8) | 1.0(1.0) | 8.0(14.3) | 18.0(3.8) |
| 治疗后4周 | 5.0(0.8) | 5.0(0.8) | 0(2.0) | 6.0(7.0) | 10.0(5.0) |
| 治疗后8周 | 3.0(0.8) | 3.0(0.8) | 0(1.0) | 4.5(10.8) | 6.0(4.5) |
| 治疗后12周 | 1.0(1.0) | 1.0(1.0) | 0(0) | 2.0(8.0) | 4.0(2.0) |
| 治疗后24周 | 0(1.0) | 0(1.0) | 0(0) | 2.0(4.8) | 2.0(2.0) |
| χ2值 | 105.28 | 110.21 | 33.40 | 19.80 | 80.68 |
| P值 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | 0.001 | <0.001 |
注：ESR：红细胞沉降率；JADAS：幼年关节炎疾病活动评分系统
ESR：erythrocyte sedimentation rate；JADAS：juvenile arthritis disease activity score
26例患儿治疗后的JADAS 27较治疗前逐渐下降，治疗后各时期的JADAS 27同治疗前相比，差异有统计学意义(χ2＝80.68，P<0.001)(表1)。26例患儿中，22例患儿在注射曲安奈德后关节症状得到明显改善，其中有9例患儿关节症状达到了完全缓解。另外4例患儿中，2例RF阴性多关节型JIA患儿因受累关节多、症状重，JADAS 27后期下降不明显。1例全身型JIA患儿在IACIs治疗后JADAS 27仅轻度下降，之后予托珠单抗静脉滴注治疗后好转。1例腕关节受累的少关节型JIA患儿在关节腔注射治疗后关节症状无明显缓解，JADAS 27未下降，在予阿达木单抗皮下注射治疗后有所好转(图1)。
注：JADAS：幼年关节炎疾病活动评分系统
JADAS：juvenile arthritis disease activity score
患儿均无头痛、头晕等不适，无恶心、呕吐等胃肠道症状；监测血生化无电解质紊乱及肝肾功能受损；无肾上腺皮质功能损害、高血压、肥胖、糖尿病等药物不良反应；无关节周围钙化、皮下脂肪组织萎缩、皮肤色素脱失等合并症。患儿身高、体质量发育均在正常范围，无生长迟缓、青春期延迟。
随访周期为10~24个月，平均随访18个月，无失访。所有患儿NSAIDs口服2~3个月后停用，并继续口服DMARDs。24例治疗有效的患儿在随访期间关节症状均控制良好。1例RF阴性多关节型JIA患儿在IACIs治疗无效后应用英夫利昔单抗静脉滴注治疗，其关节肿痛及活动受限逐渐缓解。1例腕关节受累的少关节型JIA患儿，在IACIs治疗无明显好转后监护人因经济原因拒绝应用生物制剂，患儿关节症状改善不佳。
JIA是儿童常见的风湿性疾病，严重影响患儿身心健康。糖皮质激素是治疗JIA的常用药物，具有较强的抗炎及免疫抑制作用，能迅速减轻关节炎症。但糖皮质激素对儿童不良反应明显，特别是对生长发育中的儿童影响较大。IACIs是一种安全、快速、有效的治疗JIA的方法。药物可直接作用于病变部位，局部抑制滑膜炎症，快速缓解活动性滑膜炎症状，特别是疼痛和活动障碍，从而减少全身激素的用量。同时关节腔内局部注射治疗也可以矫正关节挛缩，预防肢体不等长。其具有用药安全性高，全身不良反应小、使用剂量小、起效快、局部有效浓度高等诸多优点，不仅适用于关节肿痛、积液明显的早期患儿，也适用于关节软骨破坏、滑膜增厚、功能障碍的晚期患儿。对于只有单关节受累的少关节型JIA，IACIs被推荐作为JIA的一线治疗[10,11]。在多关节型JIA患儿中，IACIs可诱导滑膜炎的迅速消退，同时开始DMARDs和/或生物制剂的治疗[10]。这种方法被认为是全身性激素的替代方案，即在等待DMARDs或生物制剂全面治疗效果的同时，实现炎症的快速控制[12,13,14,15]。
本研究选取的病例为少关节受累或虽为多关节受累、但是经过治疗仅有少数关节治疗效果不佳的患儿。治疗关节选择方便操作的表浅大中关节：26例患儿中，有24例注射部位为膝关节，另2例分别为腕、踝关节。IACIs后，26例患儿中24例治疗有效，总体有效率达92.31%；其中9例患儿关节症状达到完全缓解，占比为34.62%。在9例完全缓解的JIA患儿中，7例为少类节型。一般在1次IACIs治疗后，少关节型JIA患儿即可进入缓解期[5]。本研究中除少关节型外其他型JIA患儿由于样本量较小需进一步观察。文献显示，JIA患儿IACIs治疗后平均作用持续时间有很大的差异(6.0~23.5个月)[5,11]。本研究治疗有效的24例患儿在随访期间均无复发。
治疗前患儿行关节增强磁共振成像检查均提示有关节积液及滑膜增厚，其中18例合并关节活动受限，有致残风险。部分患儿在IACIs治疗前病史较长、应用多种药物效果不佳，提示预后不良。但大多数患儿IACIs治疗后其关节肿胀程度、活动范围及炎性指标均较治疗前明显好转，关节疼痛次日有明显减轻，关节肿胀及活动受限也有不同程度改善。
本研究采用JADAS 27作为评价JIA活动性的客观指标[8,16]。JADAS 27包括4个方面：医师对疾病活动度的评价、父母-患儿对疾病活动度的评价、活动性关节个数及ESR。IACIs治疗后4周，医师及父母-患儿对疾病活动度的评价明显好转；患儿活动性关节个数也明显下降，但因为病例选择大多为少关节受累的JIA患儿，所以IACIs治疗后8周其活动性关节个数才有显著下降。ESR恢复时间较晚。JADAS 27在4周后明显下降，提示IACIs疗效明显。
局部软组织或关节感染是IACIs治疗绝对的禁忌证。在行关节腔穿刺前均确保患儿无感染表现，在尽可能短的时间内进行精细的无菌操作。患儿均未出现穿刺部位感染。在穿刺注射治疗后24~48 h尽量避免穿刺关节活动[17]。注射部位皮肤及皮下组织的萎缩、色素减退是最常见的并发症[15,18]。一些较小的关节，如腕、踝、指间关节经多次注射，可能出现无症状的影像学下钙化[19]。本研究患儿均未出现出血、神经肌腱损伤、皮下组织萎缩、色素减退、皮下钙化等并发症。激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴有抑制作用，且激素剂量越大、在关节腔停留时间越长，抑制作用越明显，因此要严格控制曲安奈德的用量。在随诊中，患儿未出现肥胖、高血压、骨质疏松、减缓生长发育等激素不良反应。
总之，本研究提示曲安奈德关节腔内注射治疗大关节受累的JIA安全有效。
所有作者均声明不存在利益冲突
