探讨妊娠期高血压病(HDP)对早产儿脐血血清铁蛋白(SF)、出生时血红蛋白(Hb)及早产儿结局的影响。
前瞻性收集同济大学附属第一妇婴保健院2015年10月1日至2016年12月31日收治的1 419例早产儿及其母亲基本信息，留取脐血和其母亲静脉血送检血常规及SF。母亲诊断有HDP的早产儿作为HDP组，同时期无HDP孕妇所生早产儿作为对照组。2组间正态分布资料比较采用独立样本t检验，计数资料比较采用χ2检验，频数<5的计数资料采用Fisher′s精确概率法，比较2组早产儿脐血SF、出生时Hb以及2组间早产儿结局情况。
HDP组早产儿SF明显低于对照组[(85.6±67.2) μg/L比(103.9±95.5) μg/L]，而早产儿Hb明显高于对照组[ (206.2±33.8) g/L比(193.2±31.9) g/L ]，2组比较差异均有统计学意义(t＝2.791、4.825，均P<0.05)；脐血SF与出生时Hb呈负相关(r＝-0.120，P<0.001)。HDP组早产儿新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)、新生儿肺炎及早产儿支气管肺发育不良(BPD)发生率明显低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。
HDP与脐血SF及早产儿出生后Hb水平有相关性，HDP母亲刺激早产儿Hb生成增加，同时，在HDP应激状态下，促使早产儿肺发育，减少NRDS、肺炎及BPD发生率。
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妊娠期高血压病(hypertensive disorders of pregnancy，HDP)是孕妇所特有而又常见的产科并发症，其发病率为5%~10%，我国9.4%~10.4%的妇女在妊娠期出现高血压，多数患者表现为蛋白尿、一过性高血压等临床症状，随分娩结束好转[1,2]。妊娠期高血压除了严重威胁孕产妇健康，甚至生命安全外，还可能导致早产、围生儿死亡、新生儿窒息、宫内窘迫及胎儿宫内生长受限等[3]。分析HDP母亲所生新生儿的特点，有助于理解该病理状况对胎儿的影响。
HDP可能损害胎盘的物质运输，包括铁元素从母体到胎儿的运输。怀孕期间充足的铁储备对支持胎儿的生长至关重要，胎儿在宫内依赖母体铁储存[4]，妊娠晚期通过胎盘运输铁5~8 mg/d以支持胎儿需求[5]。出生后，铁被重新分配并被其他组织使用或作为铁蛋白储存。而血清铁蛋白(SF)通常作为测量体内铁储存的指标[6]。早产儿由于孕晚期铁运输的不足，更容易发生铁储备不足，增加贫血的风险。目前有关胎儿和新生儿铁储备的数据较少，脐带血是新生儿出生时容易获得，并能直接反映胎儿期造血功能的样本。本研究留取早产儿脐带血，比较2组早产儿脐血SF、出生时血红蛋白(Hb)水平以及2组早产儿的结局情况，分析影响早产儿脐血Hb的因素及与HDP的相关性。
前瞻性队列研究。选取2015年10月1日至2016年12月31日出生的早产儿及其母亲。本研究通过医院医学伦理委员会批准(批准文号：2016年伦审第84号)，新生儿监护人均知情同意，并签署书面知情同意。
纳入标准为2015年10月1日至2016年12月31日在同济大学附属第一妇婴保健院分娩的产妇，分娩时孕周<37周，孕周以末次月经计算。排除标准为孕妇合并明确诊断的循环、消化、泌尿、血液系统、内分泌系统、肿瘤或自身免疫性疾病；胎儿期发现溶血性疾病；家族中合并有遗传性溶血病或出血性疾病。
在孕妇分娩前告知留取脐带血及其用途。临产前抽取肘静脉血5 mL，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管及无添加剂真空采血管保存；分娩时常规断脐，早产儿交由新生儿科医师按照新生儿复苏流程处理。胎盘娩出前，助产士或手术护士用10 mL注射器从胎盘端抽取5 mL脐静脉血，EDTA抗凝管保存及无添加剂真空采血管保存。标记后与母亲血样一起送检验科。采用全自动血液分析仪(广州杨浦医疗技术有限公司)进行血常规检查，并通过化学发光免疫分析法(试剂盒购自北京安图生物技术有限公司)检测SF。
早产儿娩出后由新生儿科医师负责处理。根据新生儿复苏流程，对于34~36周没有呼吸费力表现的早产儿常规擦干保暖，完成体检、血糖监测、注射维生素K1后，按照入院标准收入院或转送母婴同室。对于<34周以下或出生时有呼吸费力的早产儿，常规给予T组合复苏器通过面罩提供持续气道正压通气或气管插管正压通气支持，采用转运暖箱转送新生儿科入院。≤32周或预估体质量<1 500 g早产儿常规给予保鲜袋覆盖后，采用转运暖箱和呼吸支持设备转运至新生儿科入院。
本队列母亲-早产儿登记在同一个住院号数字序列，早产儿的住院号为母亲住院号数字加A，如果是双胎，则分别加A(双胎之大)和B(双胎之小)。采用医院信息系统，利用病案首页和ICD-10诊断编码查找并登记母亲孕期信息和早产儿信息。对于住院早产儿则采用新生儿科病例登记表采集临床信息。
HDP：诊断标准和分类依照《妇产科学》(第9版)进行[7]，分为妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压并发子痫前期和妊娠合并慢性高血压。根据孕母是否患高血压，将诊断有HDP的孕妇作为HDP组，无HDP孕妇作为对照组。
产前发热：指新生儿娩出前孕妇体温在37.5 ℃以上的情况。
胎盘异常：帆状胎盘、球拍状胎盘、前置胎盘、胎盘钙化、胎盘黏连、胎盘早剥等情况。
脐带异常：脐带水肿、脐带过细、脐带绕颈、脐带绕脚、脐带绕身等情况。
孕产期肥胖：计算孕前体质量指数(BMI)，BMI＝体质量(kg)/身高(m)2，测量住院分娩时的体质量，计算分娩前的BMI，BMI>28为肥胖[7]。
孕产妇胆汁淤积：在妊娠20周以后，主要临床表现为皮肤瘙痒和黄疸等，胆汁代谢紊乱和血清胆汁酸水平升高。
生长受限：又称为宫内生长受限，胎儿娩出后其出生体质量低于同孕龄胎儿平均体质量的2个标准差或低于同龄胎儿出生体质量的第10百分位数。
胎儿宫内窘迫[8,9]：符合以下4项之一即可诊断为胎儿宫内窘迫：(1)出现晚期减速或重度变异减速，胎心>160次/min或<100次/min；(2)破膜后羊水Ⅱ~Ⅲ度污染；(3)脐动脉血气分析值<7.30；(4)新生儿窒息：出生后1 min Apgar评分<7分。
胎儿水肿：孕期超声检查发现胎儿腹腔积液、胸腔积液、心包积液、胎儿全身性皮肤水肿(皮肤厚度>5 mm)；羊水过多和胎盘增厚(孕中期胎盘厚度>4 cm)，>2处异常液体积聚，诊断胎儿水肿。
双胎输血综合征(twin-twin transfusion syndrome，TTTS)：Ⅰ期羊水过多(羊水的深度超过8 cm)，或羊水过少(羊水深度不足2 cm)；Ⅱ期即未显示供血儿膀胱；Ⅲ期即存在多普勒严重异常现象，其异常可表现为以下任一种情况：脐静脉出现波动性血流、静脉导管血流反向、脐动脉舒张末期血流缺失或为反流现象；Ⅳ期则表示胎儿水肿；Ⅴ期表示胎儿出现宫内死亡现象。
应用SPSS 21.0统计学软件进行统计分析。正态分布计量资料以
±s表示，组间比较采用独立样本的t检验。组间比较采用独立样本非参数检验，计数资料比较采用χ2检验，频数<5的计数资料采用Fisher′s精确概率校验进行统计运算。按照孕周进行校正Logistic回归分析方法比较与妊娠高血压有显著相关影响的因素。采用Spearman法进行相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2015年10月1日至2016年12月31日26 209例孕周≥24周产妇在同济大学附属第一妇婴保健院分娩27 021例新生儿，包括806对双胎，3例三胞胎。孕周24~36周的产妇2 091例，早产儿2 645例。早产儿出生率为7.98%(2 091/26 209例)。其中1 157例早产儿因产妇合并症，69例早产儿因临床数据缺失予以排除，剩余1 038例产妇分娩的1 419例早产儿纳入本研究，出生体质量0.67~4.56 kg[(2.28±0.53) kg]。母亲诊断有HDP的早产儿作为HDP组(225例)，同时期无HDP孕妇所生早产儿作为对照组(1 194例)。
与对照组相比，HDP组孕产妇年龄偏大；孕母自然分娩率明显低于对照组，HDP组更多采用选择性剖宫产分娩，差异有统计学意义(P<0.05)；妊娠期肥胖比例增高。而对照组妊娠合并胆汁淤积发生的比例较大；此外，产前发热、胎盘疾病、羊水异常及胎膜早破也更多见于对照组。胎儿生长受限、宫内窘迫、TTTS、胎儿水肿以及妊娠期糖尿病、孕母分娩前Hb及SF均无明显差异，2组比较差异均无统计学意义(均P>0.05)(表1)。
对照组和HDP组产妇围生期一般资料比较
Comparison of general data of pregnant women between control group and HDP group
对照组和HDP组产妇围生期一般资料比较
Comparison of general data of pregnant women between control group and HDP group
| 组别 | 例数 | 孕周(周， ±s) | 年龄(岁， ±s) | 年龄≥35岁(例) | 剖宫产(例) | 肥胖(例) | 妊娠期糖尿病(例) | 胎盘疾病(例) | 脐带异常(例) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 889 | 34.6±2.3 | 30.8±4.2 | 145 | 646 | 45 | 145 | 88 | 14 |
| HDP组 | 149 | 34.8±1.9 | 31.8±4.3 | 32 | 141 | 25 | 32 | 3 | 2 |
| t/χ2值 | -1.161 | -2.497 | 2.408 | 33.581 | 27.856 | 2.408 | |||
| P值 | 0.246 | 0.013 | 0.121 | <0.001 | <0.001 | 0.121 | <0.001a | 0.591a |
| 组别 | 例数 | 羊水异常(例) | 胎膜早破(例) | 胆汁淤积(例) | 发热(例) | 生长受限(例) | 宫内窘迫(例) | TTTS(例) | 胎儿水肿(例) | 孕期Hb(g/L， ±s) | 分娩前Hb(g/L， ±s) | 孕期SF(μg/L， ±s) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 889 | 34 | 127 | 53 | 27 | 27 | 15 | 6 | 4 | 105.2±11.7 | 112.4±12.0 | 48.6±46.7 |
| HDP组 | 149 | 0 | 0 | 2 | 0 | 5 | 1 | 1 | 0 | 106.9±12.3 | 113.4±13.9 | 45.4±45.7 |
| t/χ2值 | 5.427 | 0.043 | -1.567 | -1.293 | 0.763 | |||||||
| P值 | 0.005a | <0.001a | 0.020 | 0.014a | 0.835 | 0.306a | 0.735a | 0.538a | 0.118 | 0.196 | 0.446 |
注：HDP：妊娠期高血压病；TTTS：双胎输血综合征；Hb：血红蛋白；SF：血清铁蛋白；aFisher′s确切概率法 HDP：hypertensive disorders of pregnancy；TTTS：twin-twin transfusion syndrome；Hb：hemoglobin；SF：serum ferritin；aFisher′s exact test
HDP组早产儿的胎龄大于对照组，但出生体质量普遍低于对照组；实验室检查方面，HDP组脐血SF明显低于对照组，而Hb明显高于对照组，2组比较差异有统计学意义；对照组NRDS、新生儿肺炎、支气管肺发育不良(BPD)发生率高于HDP组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。2组早产儿性别差异无统计学意义，新生儿脓毒症、早产儿视网膜病变(ROP)及坏死性小肠结肠炎(NEC)发生率，2组比较差异无统计学意义(表2)。
对照组和HDP组早产儿一般资料分析
General data analysis of premature infants between control group and HDP group
对照组和HDP组早产儿一般资料分析
General data analysis of premature infants between control group and HDP group
| 组别 | 例数 | 男(例) | 胎龄(周， ±s) | 出生体质量(g， ±s) | 脐血Hb(g/L， ±s) | 脐血SF(μg/L， ±s) | 新生儿脓毒症(例) | NRDS(例) | 新生儿肺炎(例) | BPD(例) | ROP(例) | NEC(例) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 1 194 | 610 | 34.6±2.4 | 2 296±531 | 193.2±31.9 | 103.9±95.5 | 23 | 256 | 118 | 26 | 141 | 8 |
| HDP组 | 225 | 121 | 34.9±1.8 | 2 182±535 | 206.2±33.8 | 85.6±67.2 | 2 | 35 | 9 | 0 | 30 | 0 |
| χ2/t值 | 0.019 | -1.986 | 3.014 | 4.825 | 2.791 | 4.022 | 8.854 | 0.179 | ||||
| P值 | 0.889 | 0.048 | 0.003 | <0.001 | 0.005 | 0.411a | 0.045 | 0.003 | 0.014a | 0.672 | 0.367a |
注：HDP：妊娠期高血压病；Hb：血红蛋白；SF：血清铁蛋白；NRDS：新生儿呼吸窘迫综合征；BPD：支气管肺发育不良；ROP：早产儿视网膜病变；NEC：坏死性小肠结肠炎；aFisher′s确切概率法 HDP：hypertensive disorders of pregnancy；Hb：hemoglobin；SF：serum ferritin；NRDS：neonatal respiratory distress syndrome；BPD：bronchopulmonary dysplasia；ROP：retinopathy of prematurity；NEC：necrotizing enterocolitis；aFisher′s exact test
对与HDP有显著影响的因素(孕母年龄、是否剖宫产、肥胖、胎盘情况、羊水异常、胎膜早破、妊娠合并胆汁淤积、产前发热、出生体质量、脐带SF、脐带Hb、NRDS、新生儿肺炎、BPD)进行拟合，孕周作为协变量组建的回归模型，结果是孕产妇分娩方式、孕产妇肥胖、胎盘情况、胆汁淤积、新生儿出生体质量、出生时新生儿Hb及脐血SF均与HDP有关(表3)。
按照孕周进行校正Logistic回归分析
Corrected Logistic regression analysis according to gestational week
按照孕周进行校正Logistic回归分析
Corrected Logistic regression analysis according to gestational week
| 指标 | B | S.E. | Wald | df | Sig. | Exp(B) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 孕周 | 0.083 | 0.087 | 0.907 | 1 | 0.341 | 1.087 |
| 母亲年龄 | 0.044 | 0.023 | 3.768 | 1 | 0.052 | 1.045 |
| 分娩方式 | 1.042 | 0.425 | 6.006 | 1 | 0.014 | 2.836 |
| 肥胖 | 1.325 | 0.315 | 17.659 | 1 | 0.000 | 3.764 |
| 胎盘异常 | -2.849 | 1.026 | 7.712 | 1 | 0.005 | 0.058 |
| 羊水异常 | -19.743 | 6 931.926 | 0.000 | 1 | 0.998 | 0.000 |
| 胎膜早破 | -18.740 | 3 717.259 | 0.000 | 1 | 0.996 | 0.000 |
| 胆汁淤积 | -1.514 | 0.616 | 6.037 | 1 | 0.014 | 0.220 |
| 发热 | -19.526 | 7 238.213 | 0.000 | 1 | 0.998 | 0.000 |
| 出生体质量 | -0.001 | 0.000 | 14.882 | 1 | 0.000 | 0.999 |
| 出生时Hb | 0.010 | 0.003 | 10.708 | 1 | 0.001 | 1.010 |
| 脐血SF | -0.007 | 0.002 | 12.695 | 1 | 0.000 | 0.993 |
| NRDS | -0.426 | 0.327 | 1.700 | 1 | 0.192 | 0.653 |
| 新生儿肺炎 | -0.363 | 0.420 | 0.750 | 1 | 0.387 | 0.695 |
| BPD | -18.788 | 10 205.553 | 0.000 | 1 | 0.999 | 0.000 |
| 常量 | -6.589 | 2.802 | 5.528 | 1 | 0.019 | 0.001 |
注：Hb：血红蛋白；SF：血清铁蛋白；NRDS：新生儿呼吸窘迫综合征；BPD：支气管肺发育不良 Hb：hemoglobin；SF：serum ferritin；NRDS：neonatal respiratory distress syndrome；BPD：bronchopulmonary dysplasia
Spearman等级相关分析示脐血SF与出生时血Hb表达呈负相关(r＝-0.120，P<0.001)。Spearman等级相关分析示脐血SF与孕母Hb无相关性(r＝-0.017，P＝0.588)。
体质量≤1 500 g的新生儿共142例，排除死亡3例、转院16例、自动放弃1例，住院时长超过30 d，出院前72 h内完善血常规检查，共记录89例。采集血样本时间为(58.1±25.2) d(30~146 d)。2组比较：HDP组Hb(109.1±23.49) g/L，对照组Hb(113.8±20.6) g/L，2组比较差异无统计学意义(t＝-0.805，P＝0.423)；住院期间，HDP组有输血病例5例(31.3%)，对照组有输血病例29例(39.7%)，2组比较差异无统计学意义(χ2＝10.399，P＝0.527)。
HDP作为妊娠期常见合并症，严重危害产妇和胎儿的安全。孕妇先兆子痫的发生率在初孕妇女中为10%~14%，在经产妇中为5.7%~7.3%[6,10]。母体和胎儿在妊娠期是相互联系、相互作用的整体，妊娠期母亲出现高血压，不仅会对母体造成伤害，也会威胁胎儿的健康，给胎儿生长发育带来严重影响，并可诱发胎儿宫内缺氧、早产等[11]。铁为一种微量元素，为人体所必需，过氧化物酶、细胞色素、肌红蛋白、Hb的合成均有铁元素参与，具有生理生化的功能。本研究通过对HDP与非HDP孕母所生早产儿脐血SF、出生时Hb的对照研究发现，患有HDP孕妇所生早产儿脐血SF明显降低，而Hb明显高于无HDP孕母所生早产儿；脐血SF与出生时Hb呈负相关。其次，本研究同时发现HDP孕母所生的早产儿NRDS、肺炎及BPD发生率相对偏低。
在本研究中，孕母年龄、是否剖宫产、肥胖、胎盘异常、羊水异常、胎膜早破、妊娠合并胆汁淤积、产前发热、出生体质量、脐血Hb、脐血SF、NRDS、新生儿肺炎、BPD与孕母HDP间有相关性，按照孕周进入校正Logistic回归分析，结论显示分娩方式、孕产妇肥胖、胎盘情况、胆汁淤积、新生儿出生体质量、出生时新生儿Hb以及脐SF均与孕母HDP有相关性。再次论证肥胖是妊娠期高血压发生的独立危险因素，这也与国内外报道相符[12,13,14]。HDP孕妇存在高风险，故而选择剖宫产的比例远大于对照组[15]。本研究中提示HDP组胆汁淤积比例低于对照组，这与国内的一些报道不相符[16]，可能需要更多的数据验证。HDP组早产儿的胎龄高于对照组，但HDP组新生儿体质量普遍低于对照组，妊娠期高血压与胎盘有关，间接与胎儿的营养和体质量有关[17]，导致胎儿子宫内生长受限，小于胎龄儿[18,19]。但也有研究表明，HDP孕妇的婴儿出生体质量高于无HDP所生婴儿[20,21]。这一点也需要大量的数据进一步验证。
本研究中出生时新生儿Hb及脐血SF均与HDP有相关性，Kurlat和Sola[22]研究显示新生儿血红细胞增多症与胎儿生长无关，但与母亲高血压有显著相关性，本研究结果与之相符。多项研究已证明，新生儿Hb不受孕妇是否贫血的影响。本研究发现，HDP组与对照组孕母间Hb无差异，但HDP组对早产儿Hb有一定影响。Bolat等[23]研究发现高血压母亲的婴儿出生时红细胞计数、Hb值、网织红细胞百分比和正常细胞计数均有增高现象。HDP孕母子宫血管痉挛引起胎盘供血不足、胎盘功能减退，进一步出现胎儿低灌注，供氧不足[24]。胎儿宫内有慢性缺氧过程，机体处于缺氧缺血状态，会刺激红细胞生成素活性增加，出现红细胞生成旺盛，Hb升高；同时对铁的需要量增加，储存铁逐渐消耗。研究发现，HDP组新生儿脐血促红细胞生成素(EPO)水平[29.63(23.09~56.38) U/L]高于无HDP孕母组新生儿脐血EPO水平[19.12(14.38~34.35) U/L]，差异有统计学意义(P<0.05)[25]。其结果也进一步证实，新生儿特殊的生理环境下，在慢性缺氧过程中，EPO会明显增高，促进红细胞生成，Hb增加，从而进一步导致铁的消耗，SF最终与Hb呈负相关。
同时本研究也发现，脐血SF与出生时Hb呈负相关，但与孕母Hb无相关性。有研究显示孕妇是否缺铁均不会导致新生儿出现缺铁性贫血，仅孕妇铁贮备会对新生儿SF值有影响，但本研究结果并未提示孕妇铁储备与新生儿SF有关联[26]。不过，廖清奎和李丰益[27]报道孕妇轻度缺铁对胎儿铁代谢没有影响，孕妇严重铁缺乏时，对胎儿铁代谢会产生不良影响。本研究中并未有严重缺铁性贫血孕妇。
本研究中，虽然HDP孕妇分娩婴儿呈现出Hb增高现象，同时储存铁逐渐消耗，SF相对于对照组新生儿有下降趋势，而另一方面胎儿较高的Hb及脐血SF的降低，也是HDP高危因素，两者相互影响。缺铁可使血浆中去甲肾上腺素含量增加，因此缺铁可导致孕妇和胎儿出现应激反应，提高肾上腺素皮质激素产生，增加合成激素释放量，是HDP、早产的主要危险因素[28]。
由于婴幼儿期生长速度快，对铁的需要量大，特别出生1年内，体质量和血容量增长快，如果铁贮备不足，又得不到及时补充，后期极易发生缺铁性贫血，并可能影响机体发育，尤其是对儿童脑发育的影响。本研究比较2组体质量≤1 500 g、住院时长超过30 d、出院前72 h内完善血常规检查的新生儿，Hb差异无统计学意义，均出现明显贫血现象，但高血压组平均值较对照组偏低。故对于早产儿、HDP孕妇所生新生儿应加强随访，适时完善血常规检查，必要时给予适当的补铁治疗。
本研究对2组早产儿结局情况做了对照分析，发现HDP孕母的早产儿NRDS、肺炎及BPD发生率相对偏低。有文献提出，妊娠期高血压导致胎儿宫内血流减少，宫内压力增加可产生应激反应，导致糖皮质激素释放，进而促使肺部更快成熟[29]。Gemmell等[30]的研究发现胎龄24~28周早产儿中，HDP母亲所生早产儿的死亡率、脑室周围-脑室内出血、ROP发生率均低于对照组。结合本研究结果，故认为对于早产儿，HDP或可加速早产儿呼吸系统发育。但对于晚期早产儿呼吸系统疾病的发生情况，北京一项多中心调查发现，呼吸系统疾病组孕母以妊高征及先兆子痫较多，但这类孕妇多采用剖宫产分娩[31]，Suga等[32]研究证实，剖宫产新生儿更容易罹患呼吸系统疾病。故而这方面仍需要进一步研究。
综上所述，HDP导致子宫胎儿低灌注，出现胎儿宫内慢性缺氧过程，刺激EPO活性增加，出现红细胞生成旺盛，Hb升高；同时对铁的需要量增加，储存铁逐渐消耗。此外，虽然本次研究发现胎儿宫内生长受限情况，2组间差异无统计学意义，但HDP组早产儿出生体质量普遍低于对照组，也进一步提示HDP时会降低胎儿的营养供给。另一方面，对于早产儿，HDP的出现导致早产儿应激反应，最终出现骨髓造血功能增加，肺部等相关器官加快成熟，或许有利于早产儿尽快适应外部环境，降低呼吸系统疾病的发生。但快速增长，也势必导致如铁元素等供给不足；此外缺铁也会进一步加重孕母HDP情况。故对于HDP孕妇及所生新生儿应加强铁、微量元素等相关的补充。
所有作者均声明不存在利益冲突
