高IgE综合征(HIES)是一组以特应性皮炎、复发性皮肤和肺部感染、IgE水平升高为三联征的原发性免疫缺陷病。信号传导与转录激活因子-3(STAT3)功能缺失性突变引起的JOB综合征是最早发现的HIES，而在过去的10年里陆续发现其他一些免疫缺陷病也有高IgE的表现。现简要介绍这些疾病以及它们的分子基础，以帮助提高临床医师对该类疾病的认识。
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高IgE综合征(HIES)包括一组以特应性皮炎、复发性皮肤和肺部感染、IgE水平显著增高为特征的原发性免疫缺陷病(PIDs)。信号传导与转录激活因子-3(STAT3)和胞质分裂因子-8(DOCK8)是最早被发现的HIES致病基因。近年来，随着对PIDs研究的深入，不仅有新的HIES致病基因被报道，而且发现HIES三联征也出现在其他PIDs中。虽然症状相似，但这些疾病的致病机制和治疗策略不同。本综述描述了HIES及以IgE显著升高为表型的其他PIDs，以期帮助临床医师提高对该类疾病的认识。
1966年，Davis等[1]首次把患有严重湿疹、反复肺部感染和葡萄球菌皮肤脓肿的患者定义为JOB综合征。1974年，Hill等[2]创造了富有争议但至今仍广泛应用的"HIES"。1999年，Grimbacher等[3]将HIES描述为具有免疫和非免疫双重表现的常染色体显性遗传(AD)多系统疾病。2004年，Renner等[4]描述了13例具有HIES三联征表现的患者，但他们对病毒的易感性增加，缺乏骨骼和结缔组织异常，因此定义了另一种以免疫缺陷为表型常染色体隐性遗传(AR)的HIES。在过去的10年里一直认为STAT3基因杂合突变是AD-HIES的原因，DOCK8基因是AR-HIES的致病基因。而随着测序技术的发展，近年来发现了其他单基因突变，如葡萄糖磷酸变位酶-3 (PGM3)、半胱天冬氨酸酶激活和募集结构域-11(CARD11)和锌指转录因子-341 (ZNF341)等，这些基因变异所致的PIDs统称为HIES。
AD-HIES也称JOB综合征，是STAT3基因杂合变异导致的典型AD-HIES。STAT3参与多种细胞因子的信号转导，在白细胞介素-6( IL-6)和IL-10信号通路及炎症反应平衡中发挥重要作用，它还能调节IL-11和金属蛋白酶的产生[5]。AD-HIES的临床特点包括湿疹、复发性皮肤葡萄球菌感染、复发性金黄色葡萄球菌肺炎、深部器官脓肿、皮肤黏膜念珠菌病、骨骼和牙齿及结缔组织异常等。非免疫学表现是AD-HIES的关键特征，包括特殊面容(耳间距增加、前额突出、面部不对称)、乳牙保留、关节过度伸展、脊柱侧弯、复发性病理性骨折、骨质疏松和血管异常，但这些特征早期可能没有，随着年龄增长逐渐出现。大多数患者中都存在血清IgE显著升高，但IgE水平与年龄呈负相关。超过90%的患者存在嗜酸性粒细胞增多，但IgE浓度和嗜酸性粒细胞增多都与疾病活动度无关。美国国立卫生研究院(NIH)在1997年提出了基于21种临床表现和实验室结果的评分系统用于识别AD-HIES，评分>40分可临床诊断HIES，20~ 40分为可疑，<20分基本排除HIES[6]。
细致的皮肤护理、预防性抗葡萄球菌和抗真菌是治疗重点。AD-HIES患者表现为"冷脓肿"，并没有典型的炎症迹象，因此容易忽略其皮肤及肺部感染。皮肤葡萄球菌感染会加重特应性皮炎的范围和严重程度，反复肺部感染导致的支气管扩张是患者死亡的主要原因，因此建议全身性抗生素联合常规局部用药。虽然静脉注射高剂量免疫球蛋白的疗效存在争议，但替代剂量的免疫球蛋白对抗体缺乏的患者有效。造血干细胞移植(HSCT)对于纠正患者免疫功能可能有效，但对于免疫系统外缺陷并无疗效。
DOCK8免疫缺陷综合征(DIDS)的大多数病例都与血清IgE升高有关，其临床特征与AD-HIES相类似，因此最初被称为AR-HIES。DOCK8对CD8+T淋巴细胞产生、B淋巴细胞激活、生发中心形成和记忆B淋巴细胞生成、自然杀伤(NK)细胞功能有重要调节作用。CD8+T淋巴细胞和NK细胞缺陷患者易感染病毒和肿瘤监视功能受损。DOCK8缺乏患者Th2细胞失调，易出现过敏和自身免疫。与AD-HIES相似，DIDS表现为明显的湿疹性皮炎，复发性肺部感染，金黄色葡萄球菌皮肤脓肿，血清IgE升高，NIH评分通常≥40分。但是，DIDS缺乏JOB综合征的特征性面部特征以及结缔组织，骨骼和牙齿异常，且具有严重的过敏反应，包括食物引发的危及生命的过敏反应，以及主要针对皮肤的慢性病毒感染(尤其是人乳头瘤病毒，易患鳞状细胞癌)，神经系统感染性和非感染性病变(血管炎、血管瘤和脑梗死)是常见的并发症[7]。
仅预防性使用抗菌药物及免疫球蛋白替代治疗的DOCK8缺陷患者中位生存期约20年，死亡原因主要为感染、恶性肿瘤、血管炎、进行性多灶性脑白质病变，感染中最常见为金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌感染。与STAT3功能缺失突变相反，HSCT在DOCK8缺陷患者中有较高的成功率。
ZNF341是与T淋巴细胞和B淋巴细胞中的STAT3启动子结合的转录因子，对STAT3转录依赖性的自我诱导和STAT3的持续活性至关重要。ZNF341基因突变导致了功能性STAT3缺陷状态，患者STAT3产生、激活和自动诱导严重受损，出现HIES样表型[8]。ZNF341缺陷患者表现为AR-HIES，但在患者中均未观察到对病毒的易感性增加等典型AR-HIES表现，与STAT3突变引起的AD-HIES相比，具有更强的炎症反应和更少的非造血表现。主要表现有轻度面部畸形、早发性湿疹、皮肤黏膜念珠菌病、皮肤细菌感染、呼吸道反复细菌感染、肺脓肿、关节过度伸展、骨折和乳牙保留。ZNF341缺陷患者免疫系统以外的表现轻微，说明可能其他类型细胞中STAT3的活性对ZNF341的依赖性较低。
由于免疫系统外症状的发生率较低，只有25%的ZNF341缺陷患者NIH评分≥40，给诊断带来了挑战。HSCT对ZNF341缺乏症可能比AD-HIES更有效。
PGM3突变是AR-HIES的一个新的亚型。PGM3缺陷患者的高糖基化蛋白信号转导亚单位糖蛋白-130 (gp130)(IL-6细胞因子共有的信号转导受体亚单位)下游的STAT3信号受损，解释了PGM3缺乏症和gp130缺乏症、AD-HIES有共同的临床特征。此外，PGM3是合成蛋白质糖基化前体的必需物质，因此，PGM3缺陷患者表现为多系统疾病，包括类似先天性糖基化疾病的精神运动障碍和典型的AD-HIES相关的临床特征，包括复发性肺炎，皮肤脓肿，IgE水平升高以及结缔组织和骨骼异常[9]。患者的PGM3蛋白水平可能正常，蛋白检测不能作为诊断手段，但成纤维细胞中PGM3活性降低是可靠的检查方法。
理论上口服N-乙酰半乳糖胺补充剂可以绕过代谢缺陷，改善病理表型，但尚无有效临床数据支持其疗效，免疫球蛋白替代疗法亦无明确疗效。
CARD11作为一种支架蛋白对激活核因子-κB(NF-κB)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体(mTORC )至关重要[10]。T细胞受体(TCR)-NF-κB信号传导效率降低是CARD11变异患者出现严重特应性、免疫缺陷、IgE水平升高的原因。AD-CARD11基因突变患者的临床和免疫表型与DOCK8基因缺陷患者有相当大的重叠，除特应性疾病(89%)外，最常见的表现是皮肤病毒感染(68%)、口腔溃疡(14%)和肺部疾病(如感染、肺炎和支气管扩张)，其他免疫症状包括自身免疫(20%)、中性粒细胞减少(14%)、低丙种球蛋白血症(11%)和淋巴瘤(7%)[11]。虽然所有患者IgE水平均升高，但总体上低于STAT3缺乏症患者。
IL-6通过与IL-6R结合形成IL-6/IL-6R复合物，连接gp130，使Janus激酶(JAK)和STAT磷酸化促进细胞生长和分化[12]。IL-6R和IL-6ST缺陷将影响gp130和STAT3功能，与STAT3 HIES在表型上相似[13]。患者出现特应性皮炎、IgE升高、炎症反应减弱以及复发性皮肤和肺部感染、循环IL-6水平升高。静脉注射免疫球蛋白替代治疗和抗生素预防感染可减轻相关症状。
ERBIN是一种激活受体的SMAD锚定蛋白。激活的STAT3通过形成STAT3-ERBIN-SMAD2/3复合物促进ERBIN表达并负性调节转化生长因子-β(TGF-β)信号转导。2017年，Lyons等[14]在具有STAT3缺陷表型的家族中发现编码ERBIN的基因ERBB2IP变异。ERBB2IP突变使ERBIN表达减少，解除了对TGF-β信号通路的控制，TGF-β途径激活。ERBIN缺陷患者表现为IgE轻度升高，反复呼吸道感染，湿疹，对金黄色葡萄球菌易感性增加，关节过度伸展，脊柱侧弯，某些患者会出现动脉扩张。
LDS是一种常染色体显性遗传的罕见结缔组织疾病，是由TGF-β信号通路相关基因的致病性突变引起的，即TGFBR1、TGFBR2、SMAD2、SMAD3、TGFB2和TGFB3。这些突变改变细胞外基质的生理发育和功能，导致心血管和多系统异常，临床表现为动脉瘤、主动脉夹层以及与动脉扭曲相关的颅面、骨关节、肌肉骨骼和皮肤表现[15]。LDS患者主要死亡原因为主动脉夹层破裂和脑出血。因此早期监测治疗有望延长患者的寿命。
酪氨酸激酶2(Tyk2)参与包括干扰素-α(IFN-α)、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23等在内多种细胞因子的信号传递。Tyk2缺陷的核心临床表型是由IL-12和IFN-α/β反应受损引起的分枝杆菌和/或病毒感染[16]。患者出生早期就出现反复感染，特应性皮炎，血清IgE含量升高，缺乏骨骼和牙齿症状。
丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶4(STK4)同时具有促凋亡和抗凋亡功能。STK4缺陷患者IgM降低，IgG、IgA、IgE升高，抗体反应受损，临床表现为复发性细菌、病毒感染、皮肤黏膜念珠菌病、皮肤疣和皮肤脓肿、先天性心脏病等。
IL-21缺陷患者特异性抗体反应差，出现低丙种球蛋白血症；IgE水平升高；临床表现有严重的早发性结肠炎，复发性肺部感染。
除了具有共同临床表型和分子机制相互关联的"经典"HIES外，还有其他分子机制和临床表型完全不同的PIDs也会出现与HIES类似的反复感染和IgE水平升高。
Omenn综合征是一类罕见的重症联合免疫缺陷病，参与TCR重组的基因(RAG1、RAG2、ARTEMIS和DNA连接酶IV)变异可能出现Omenn综合征。DiGeorge综合征是染色体22q11缺失导致胸腺、心脏和甲状旁腺的发育缺陷。Omenn综合征和完全性DiGeorge综合征患者出生时T淋巴细胞很少，TCR谱多样性有限，随后可进行寡克隆扩增，产生Th2细胞因子，浸润皮肤、肠道等外周组织，导致湿疹、红皮病、脱发、腹泻，嗜酸性粒细胞增多和IgE水平升高，以及对各种感染易感性增加，临床表现与HIES相似。
WAS是一种由WAS蛋白(WASP)基因变异引起的X-连锁免疫缺陷疾病。在T淋巴细胞中，WASP与WIP复合，WIP的主要功能是稳定WASP并防止其降解，因此WIP突变患者也表现出WAS的表型。WAS和WIP缺陷患者主要临床表现为血小板减少，湿疹，反复细菌、病毒感染，自身免疫性疾病。血清IgG水平通常在正常范围内，IgE水平通常升高。
ARPC1B表达丧失会导致血小板异常，大多数患者在出生2个月内开始出现临床症状，表现为反复细菌和病毒感染、湿疹、过敏、血小板减少和血管炎，并伴出血，常表现为胃出血和出血性结肠炎。实验室检查发现嗜酸性粒细胞增多和IgA、IgE升高，轻度T淋巴细胞减少[17]。
IPEX综合征是一种由FOXP3基因突变引起的罕见PIDs。大多数患者有嗜酸性粒细胞增多症，血清IgE水平中度升高，但与HIES不同，其较少出现感染。患者极早出现自身免疫性内分泌病(早发糖尿病和甲状腺功能减退)、肠病(严重腹泻导致发育不良)和湿疹性皮炎三联征。虽然雷帕霉素和其他免疫抑制剂可以减弱过度活跃的免疫系统，但只有HSCT才能改善疾病预后[18]。
Netherton综合征由SPINK5基因突变导致。Netherton综合征患者易出现过敏，细菌感染增加，生长迟缓。患者IgE水平升高、嗜酸性粒细胞增多、反复感染和特应性皮炎与HIES类似[19]。许多患者早期会出现特征性的回旋线鱼鳞病和竹节样毛发。患者的抗体反应差，需进行免疫球蛋白替代疗法，每月静脉注射免疫球蛋白可改善感染和皮肤状况。
STAT5B在胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)的生成中至关重要。STAT5B缺陷将导致严重的生长障碍、生长激素不敏感综合征、IGF-1缺乏症及慢性肺部疾病和T淋巴细胞稳态紊乱，表现出矮小、严重湿疹、间质性肺炎、先天性鱼鳞病、关节炎、血小板减少等[20]，部分患者IgE、IgA水平升高。
经典HIES除了表现为特应性皮炎、复发性皮肤和肺部感染、IgE升高三联征外，虽然在表型上有重叠，但突变位点不同，疾病特点、治疗选择上也存在差异，因此积极进行蛋白检测和基因测序具有重要意义。而除了经典的HIES外，还有一些PIDs也表现为IgE增高。在发现反复感染、过敏及IgE增高的患者要注意鉴别其临床及免疫学表型并有必要进行基因测序以区分不同的PIDs疾病。
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