硫胺素反应性巨幼细胞贫血综合征(thiamine-responsive megaloblastic anemia syndrome，TRMA，OMIM 603941)1969年由Rogers首先报道，又称为Rogers综合征^[1]，是一种由SLC19A2基因突变导致的极度罕见的常染色体隐性遗传病。临床表现多样，典型的三联征为巨幼细胞性贫血、非自身免疫性糖尿病及感音神经性耳聋，治疗依赖硫胺素终生替代。目前全世界范围仅有180余例TRMA的报道，病例主要集中在中东、南亚及地中海北部地区，近3/4是近亲结婚出生的子代^[2]，国内已报道了10例TRMA患者^{[2,3,4,5,6,7]}。现将TRMA的发病机制、临床表现、诊断治疗及国内外研究进展进行综述，以提高临床医师对此病的认识和诊治能力。

TRMA是由SLC19A2基因突变导致，SLC19A2位于1q23.3，编码高亲和力硫胺素转运体-1(THTR-1)^[8,9,10]。检索文献中报道的TRMA家系，目前已发现SLC19A2基因上74个不同位点的突变，70%以上为纯合突变，其中半数以上为能够导致截短蛋白产生的突变，其余约20%为杂合突变，其他则表现为大片段缺失。高频突变为c.241_242insA、c.196G>T、c.697C>T及c.515G>C。国内报道的突变位点有：c.405dupA^[4]、c.508A>C^[7]、c.726dupA^[3]、c.848G>A^[2]、c.903delG^[4]、c.1052T>C^[5]、c.1148T>A^[7]、c.1322T>C^[7]、c.1408_1409insT^[6]。目前基因型和表现型尚未建立明显的联系，但Sun等^[2]发现，患者中突变类型为产生提前终止密码子(PTC)的，较错义突变者贫血和耳聋的发病时间更早，而PTC导致截短蛋白的产生，这可能提示截短蛋白的产生对蛋白质功能的影响更大。

硫胺素，也称为维生素B1，是一种人体必需的水溶性维生素，主要从肠道菌群和饮食中摄取^[11,12]。其在体内主要的活性形式为焦磷酸硫胺素(TPP)，TPP参与细胞质、线粒体和过氧化物酶体的多种代谢途径^[11]：在胞质中作为转酮醇酶的辅酶参与磷酸戊糖途径^[13,14]。在线粒体中TPP是多种酶复合物的辅酶：丙酮酸脱氢酶复合物，催化丙酮酸转化为乙酰辅酶A；α-酮戊二酸脱氢酶复合物，催化Krebs循环中α-酮戊二酸转化为琥珀酰辅酶A；支链α-酮酸脱氢酶复合物，催化支链氨基酸α-酮酸的脱羧反应^[15,16]；在过氧化物酶体中TPP作为2-羟基酰辅酶A裂解酶的辅酶，参与降解超长碳链脂肪酸^[14,17]。

除THTR-1外，硫胺素还可以通过被动转运以及高亲和力硫胺素转运体-2(high-affinity thiamine transporter 2，THTR-2，由SLC19A3编码)转运进入细胞。这2种转运蛋白在人体组织中广泛表达，THTR-1突变导致的细胞内硫胺素缺乏在大多数组织中可以被THTR-2和被动转运代偿^[18]。但在骨髓细胞、胰腺β细胞和部分耳蜗细胞中THTR-1是唯一已知的转运体^[19,20]，SLC19A2的纯合突变最终导致在这3类细胞内硫胺素缺乏，细胞功能障碍，从而表现出典型的三联征。TPP可能通过以下机制影响造血系统：作为戊糖磷酸途径的辅酶，TPP的缺乏可能导致DNA合成的原料核糖磷酸的生成障碍；导致血红素合成的底物琥珀酰辅酶A产生不足^[21,22]。Oishi等^[23]在动物实验中发现，胰岛β细胞内硫胺素缺乏导致胰岛素的产生和分泌不足，可能是糖尿病发生的主要机制。Liberman等^[19]发现，低硫胺素饮食导致SLC19A2敲除小鼠的内毛细胞选择性萎缩，而哺乳动物成熟的内毛细胞不能再生^[24]，最终造成永久性的听力损伤。THTR-1在组织中的广泛分布、THTR-2的代偿作用以及饮食中硫胺素的含量交互作用，最终造成了临床症状的广谱性和多样化。

TRMA典型的临床表现为巨幼细胞性贫血、非自身免疫性糖尿病和感音神经性耳聋，部分患者仅表现为其中的1种或2种症状，在其他器官系统中的表现多样，主要累及造血系统、视觉器官、心血管系统、神经系统、内分泌系统等。

贫血的发生可早至新生儿时期，甚至需多次输血纠正^[25]，发病的中位年龄为23个月^[2]。血常规的典型表现为低血红蛋白(Hb)、高平均红细胞体积(MCV)的大细胞性贫血，骨髓表现为造血异常，巨幼红细胞增多，而血清叶酸或维生素B12水平正常。

糖尿病表现为自身胰岛素分泌减少的非1型糖尿病，血清糖尿病抗体呈阴性。起病的中位年龄为2岁^[2]，Habeb等^[26]纳入了32例TRMA患者，其中有15例糖尿病在1岁以内发病，9例在6月龄以内。部分患者起病时表现为糖尿病酮症酸中毒(DKA)^[27,28,29]。

感音神经性耳聋为发病最早的症状^[2]，听力损伤呈进行性加重，内耳无结构性畸形。国内报道的10例中8例有听力损伤，均在1岁内发病^{[2,3,4,5,6,7]}。

其他系统的症状：(1)造血系统其他表现：脾大、白细胞减少症、血小板减少症、中性粒细胞减少症、环状铁粒细胞性贫血、骨髓衰竭；(2)眼部表现：视网膜色素变性、眼震、畏光、黄斑病变、视神经萎缩、屈光不正、弱视、斜视、锥杆营养不良、视野损害、Leber′s先天性黑矇；(3)心血管系统表现：右位心、心房或心室增大、Ebstein畸形、动脉导管未闭、房间隔缺损(ASD)、心内膜垫缺损、心肌病、心室发育不良、充血性心力衰竭；游走心率、P波消失、房性心动过速、心房扑动、心房颤动、心房停顿、房室传导阻滞、室上性心动过速、QT间期延长、室性期前收缩、QRS低电压、右束支传导阻滞；(4)神经系统表现：癫痫、缺血性卒中、出血性卒中、静脉窦血栓形成、动静脉畸形、动脉闭塞或狭窄、小脑萎缩、痉挛性四肢瘫、肌张力减退、坐骨神经传导异常、脑电图异常、感觉异常、小头畸形；(5)内分泌系统表现：身材矮小、自身免疫性甲状腺炎、多囊卵巢综合征；(6)其他：肝大、胃食管反流、皮肤色素沉着、声带结节、隐睾、嗅觉障碍、腹股沟疝、内脏转位等。以上症状与TRMA本身的因果关系尚未明确。

TRMA的诊断需结合家族史、临床表现、辅助检查和基因检测。有条件的实验室可检测患者血清硫胺素和磷酸硫胺素，部分患者的血清2项指标降低^[30]。确诊依赖基因检测，符合TRMA临床表现的先证者SLC19A2的2个等位基因同时发生致病性突变即可诊断。基因检测的方案可为单基因测序、多基因panel、全外显子测序或全基因组测序，若患者表现为典型的三联征，可选择单基因测序，若患者临床表现并非典型，则可选择后2种基因诊断方法，对后两者检测结果的解释需慎重。TRMA的遗传方式和再发风险符合经典的孟德尔常染色体隐性遗传规律。

贫血的鉴别诊断需与营养性巨幼细胞性贫血以及呈巨幼变的其他类型贫血进行区分。其中骨髓增生异常综合征(MDS)也可表现为难治性贫血，骨髓中红系发育异常，环状铁粒幼红细胞增多，骨髓活检有助于两者的鉴别诊断，染色体核型分析和免疫荧光原位杂交(FISH)可检出有诊断意义的MDS相关染色体异常，基因诊断可提供有价值的突变信息。糖尿病的鉴别诊断应与特发性1型糖尿病及其他单基因糖尿病进行区分，特别在新生儿糖尿病中，6月龄以下患儿应尽早行基因检测以明确新生儿糖尿病的亚型^[31]。先天性耳聋中50%以上为遗传因素导致^[32]，在婴儿期发生耳聋的患者应及时进行基因检测。Wolfram综合征(又称DIDMOAD综合征)在临床表现上与TRMA有诸多重合之处，Wolfram综合征是WFS1基因突变导致的一种常染色体隐性遗传的神经退行性疾病，临床可表现为糖尿病、视神经萎缩、耳聋、尿崩症^[33]，但Wolfram综合征一般没有巨幼细胞性贫血，在治疗上对硫胺素没有反应，基因检测可以确诊。同时表现为糖尿病和耳聋的患者要与线粒体基因突变导致的相关综合征进行鉴别，线粒体疾病的遗传方式多为母系遗传，线粒体相关的基因检测有助于与TRMA的鉴别。

TRMA的一线治疗为硫胺素的终生替代疗法，多采用口服给药，在最佳治疗剂量上目前尚无统一的共识，文献^[30]中采用的剂量为25~300 mg/d，Habeb等^[26]发现剂量超过150 mg/d的患者并无额外获益。

硫胺素替代可在短期内改善患者的贫血症状，使95%的患者免于输血^[2]。停药可导致贫血复发。63%的TRMA患者接受硫胺素治疗后所需外源性胰岛素剂量减少甚至停药^[2]，早期诊断糖尿病、早期基因检测和早期开始硫胺素治疗是血糖获益的预测因素^[26]。但即使在硫胺素治疗过程中仍有可能发生DKA^[26,34]，提示血糖管理仍需综合进行，不能仅依赖口服硫胺素。而长期随访发现，随病程延长，患者最终仍需胰岛素治疗^[35,36]。在绝大多数患者中，硫胺素治疗不能逆转听力损伤。早期替代治疗能否预防耳聋发生仍需观察，Bergman等^[37]报道1例患者在19年的硫胺素治疗后仍出现了听力下降。患者可采用助听器、人工耳蜗等方式改善听力^[38]。

动脉导管未闭、先天性ASD可经导管介入治疗，但术前应谨慎评估，避免并发症的发生，Doǧan等^[39]报道了1例TRMA伴ASD患者介入术后并发心房停顿和心力衰竭，硫胺素治疗有效。硫胺素治疗对眼部病变无效，不能预防卒中、身材矮小等其他系统症状的发生^[25,40]。

TRMA是一种由SLC19A2基因突变导致的罕见的常染色体隐性遗传病。目前对疾病的发生发展认识仍然较少。患者需终生硫胺素替代治疗，但由于长期随访资料较少，患者的生存和预后状况仍不明确。随着基因检测技术的发展，疾病的诊断难度有所降低。2014年至今国内已报道10例TRMA患者，期待有更多基础和临床研究，探索疾病的发生机制，为制定最佳诊疗方案提供科学客观的证据。