分析川崎病(KD)患儿合并中小型冠状动脉瘤(CAA)持续时间的高危因素，为早期、足疗程治疗提供临床指导。
回顾性分析2018年1月至2021年1月在新乡医学院第一附属医院儿科确诊为KD的68例患儿临床资料，根据CAA持续时间分为CAA持续时间≥8周组及CAA持续时间<8周组，采用单因素分析筛选出与CAA持续时间相关危险因素，进而采用多因素Logistic回归分析KD患儿CAA持续时间的独立危险因素。
68例住院KD患儿中，男45例(66.18%)，女23例(33.82%)；发病年龄3个月~10岁，中位发病年龄1.59(1.02~3.19)岁。CAA持续时间≥8周组31例，CAA持续时间<8周组37例。单因素分析发现，CAA持续时间≥8周组总热程>10 d[45.16%(14/31例)比21.62%(8/37例)]、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)前病程>10 d[54.84%(17/31例)比16.22%(6/37例)]、血小板计数>600×109/L[32.26%(10/31例)比10.81%(4/37例)]、超敏C反应蛋白>100 mg/L[38.71%(12/31例)比13.51%(5/37例)]者显著多于CAA持续时间<8周组，2组比较差异均有统计学意义(均P<0.05)；2组间性别、年龄、KD类型、病原学证据、激素应用情况、IVIG应用前热程、IVIG敏感情况、IVIG应用方式、尿白细胞情况、白细胞计数、血红蛋白、中性粒细胞比例、红细胞沉降率、谷丙转氨酶比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。多因素Logistic回归分析提示IVIG应用前病程>10 d(OR＝6.589，95%CI：1.678~25.867，P＝0.007)、超敏C反应蛋白>100 mg/L(OR＝7.949，95%CI：1.947~32.461，P＝0.004)分别为预测KD合并中小型CAA持续时间≥8周的独立危险因素。
IVIG应用前病程>10 d及超敏C反应蛋白>100 mg/L是KD合并中小型CAA持续时间≥8周的独立危险因素。
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川崎病(Kawasaki disease，KD)是一种儿童时期急性自限性发热性疾病，其病理特征为全身性、系统性血管炎，易累及中小动脉，尤以冠状动脉最为常见。KD冠状动脉损害在我国和发达国家已成为获得性心脏病的主要原因[1,2]。KD急性期冠状动脉损害主要表现为冠状动脉扩张，分为小型、中型及巨大冠状动脉瘤(coronary artery aneurysm，CAA)，且以中小型CAA最为常见，Z值< 2.5的CAA多于4~8周内恢复正常[3]，但部分患者持续时间更长，且冠状动脉管腔狭窄、血栓形成等CAA后期主要不良心血管事件发生的风险随CAA持续时间的推移持续增加[4]。因此，尽早预测KD患儿CAA持续时间，并给予及时、足疗程治疗至关重要。目前有关CAA持续时间危险因素的研究较少，本研究回顾性分析68例KD并中小型CAA患儿的临床资料及实验室指标，探讨KD合并中小型CAA持续时间的危险因素，为早期预警KD患儿CAA持续存在提供依据，亦为早期、足疗程治疗提供临床支持。
回顾性分析。以2018年1月至2021年1月在新乡医学院第一附属医院儿科诊断，且合并中小型CAA的68例KD患儿为研究对象。其中男45例(66.18%)，女23例(33.82%)；发病年龄3个月~10岁。入选标准：(1)KD诊断标准符合2017年美国心脏协会(AHA)制定的《川崎病的诊断、治疗及远期管理——美国心脏协会对医疗专业人员的科学声明》[3]；(2)年龄<14岁；(3)急性期入院，临床及实验室资料完整。排除标准：排除其他发热出疹性疾病、肿瘤、急性淋巴结炎、遗传代谢病、结缔组织病及心血管疾病者。本研究通过新乡医学院第一附属医院医学伦理委员会批准(批准文号：2021029)。均获得患儿监护人知情同意，并签署知情同意书。
(1)一般临床资料：包括性别、年龄、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)前热程、IVIG前病程、发病时临床表现、是否为完全KD、是否有病原体感染证据、IVIG应用方法、是否应用糖皮质激素、既往病史及转归情况；(2)IVIG前(病程10 d内)实验室检查结果：白细胞计数(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板计数(PLT)、中性粒细胞百分比(NE%)、超敏C反应蛋白(HsCRP)、尿常规、红细胞沉降率(ESR)、谷丙转氨酶(ALT)、超声心动图等。
应用超声心动图进行冠状动脉检查，分别于起病时、IVIG后1周内，并于病程8周内根据病情每1~2周进行1次，后根据病情每1~6个月进行1次。并根据超声心动图检查结果进行分类，超声心动图正常指冠状动脉壁光滑，回声细薄，无任何部位扩张。冠状动脉内径正常值[5]：年龄≤3岁：<2.5 mm；3岁<年龄≤9岁：<3.0 mm；9岁<年龄≤14岁：<3.5 mm。冠状动脉瘤标准[6]：冠状动脉内径<4 mm为小型CAA，4~8 mm为中型CAA，>8 mm为巨大CAA。
根据CAA持续时间是否≥8周，分为CAA持续时间≥8周组及CAA持续时间<8周组。
采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher′s精确概率法进行单因素筛选，采用Logistic回归分析KD合并中小型CAA持续时间的独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。
68例KD并中小型CAA患儿，中位发病年龄1.59(1.02~3.19)岁；其中<3岁48例，3~5岁13例，>5岁7例；完全型KD 24例，不完全型KD 44例；25例有病原学证据，尿白细胞>10/高倍镜视野(HPF)者9例。其中CAA持续时间≥8周组31例，CAA持续时间<8周组37例。2组患儿在性别、年龄、KD类型、病原学证据、尿白细胞>10/HPF情况比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。结果见表1。
CAA持续时间<8周组与CAA持续时间≥8周组KD患儿一般情况比较
Comparison of general conditions of KD children between duration of CAA<8 weeks group and duration of CAA≥8 weeks group
CAA持续时间<8周组与CAA持续时间≥8周组KD患儿一般情况比较
Comparison of general conditions of KD children between duration of CAA<8 weeks group and duration of CAA≥8 weeks group
| 组别 | 例数 | 年龄(例) | 男/女(例) | KD类型为完全型[例(%)] | 有病原体证据[例(%)] | 总热程>10 d[例(%)] | 尿白细胞>10/ | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| <3岁 | 3~5岁 | >5岁 | |||||||
| HPF[例(%)] | |||||||||
| CAA持续时间<8周组 | 37 | 27 | 6 | 4 | 25/12 | 12(32.43) | 15(40.54) | 8(21.62) | 4(10.81) |
| CAA持续时间≥8周组 | 31 | 21 | 7 | 3 | 20/11 | 12(38.71) | 10(32.26) | 14(45.16) | 5(16.13) |
| χ2值 | - | 0.070 | 0.291 | 0.498 | 4.271 | - | |||
| P值 | 0.861a | 0.791 | 0.590 | 0.481 | 0.039 | 0.722a | |||
注：CAA：冠状动脉瘤；KD：川崎病；HPF：高倍镜视野；aFisher′s精确概率法；-：无检测值
CAA：coronary artery aneurysm；KD：Kawasaki disease；HPF：high power field；aFisher′s exact test；-：there were no values
CAA持续时间≥8周组总热程>10 d者14例，CAA持续时间<8周组总热程>10 d者8例，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表1。
IVIG应用剂量为1 g/(kg·d)，连用2 d者57例；IVIG剂量为2 g/kg，一次性应用者11例；IVIG应用前热程≥6 d者39例，<6 d者29例；IVIG敏感者59例，IVIG抵抗9例；共26例在病程中应用糖皮质激素。2组在IVIG应用方式、IVIG应用前热程、IVIG敏感情况、激素应用情况方面比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。结果见表2。
CAA持续时间<8周组与CAA持续时间≥8周组KD患儿治疗情况比较
Comparison of treatment of KD children between duration of CAA<8 weeks group and duration of CAA≥8 weeks group
CAA持续时间<8周组与CAA持续时间≥8周组KD患儿治疗情况比较
Comparison of treatment of KD children between duration of CAA<8 weeks group and duration of CAA≥8 weeks group
| 组别 | 例数 | IVIG应用方式(例) | IVIG应用前热程≥6 d[例(%)] | IVIG应用前病程>10 d[例(%)] | IVIG敏感[例(%)] | 应用糖皮质激素[例(%)] | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 g/( kg·d)，2 d | 2 g/(kg·d)，1 d | ||||||
| CAA持续时间<8周组 | 37 | 30 | 7 | 21(56.76) | 6(16.22) | 34(91.89) | 16(43.24) |
| CAA持续时间≥8周组 | 31 | 27 | 4 | 18(58.06) | 17(54.84) | 25(80.65) | 10(32.26) |
| χ2值 | 0.450 | 0.012 | 11.241 | - | 0.862 | ||
| P值 | 0.502 | 0.914 | 0.001 | 0.282a | 0.353 | ||
注：CAA：冠状动脉瘤；KD：川崎病；IVIG：静脉注射免疫球蛋白；aFisher′s精确概率法；-：无检测值
CAA：coronary artery aneurysm；KD：Kawasaki disease；IVIG：intravenous immunoglobulin；aFisher′s exact test；-：there were no values
CAA持续时间≥8周组IVIG应用前病程>10 d者17例，所占比例明显高于CAA持续时间<8周组，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结果见表2。
CAA持续时间≥8周组与CAA持续时间<8周组患儿WBC、Hb、NE%、ESR、ALT水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。2组患儿PLT及HsCRP水平比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。结果见表3。
CAA持续时间<8周组与CAA持续时间≥8周组KD患儿实验室指标比较[例(%)]
Comparison of laboratory data of KD children between duration of CAA<8 weeks group and duration of CAA≥8 weeks group [case(%)]
CAA持续时间<8周组与CAA持续时间≥8周组KD患儿实验室指标比较[例(%)]
Comparison of laboratory data of KD children between duration of CAA<8 weeks group and duration of CAA≥8 weeks group [case(%)]
| 组别 | 例数 | WBC>20×109/L | Hb≤100 g/L | PLT>600×109/L | NE%>60% | HsCRP>100 mg/L | ESR>60 mm/1 h | ALT>40 mmol/L |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| CAA持续时间<8周组 | 37 | 5(13.51) | 7(18.92) | 4(10.81) | 19(51.35) | 5(13.51) | 7(18.92) | 6(16.22) |
| CAA持续时间≥8周组 | 31 | 7(22.58) | 12(38.71) | 10(32.26) | 17(54.84) | 12(38.71) | 9(29.03) | 10(32.26) |
| χ2值 | 0.954 | 3.281 | 4.746 | 0.082 | 5.711 | 0.959 | 2.412 | |
| P值 | 0.329 | 0.070 | 0.029 | 0.774 | 0.017 | 0.327 | 0.120 |
注：CAA：冠状动脉瘤；KD：川崎病；WBC：白细胞计数；Hb：血红蛋白；PLT：血小板计数；NE%：中性粒细胞比例；HsCRP：超敏C反应蛋白；ESR：红细胞沉降率；ALT：谷丙转氨酶
CAA：coronary artery aneurysm；KD：Kawasaki disease；WBC：white blood cell；Hb：hemoglobin；PLT：platelet；NE%：neutrophilic granulocyte percentage；HsCRP：hypersensitive C-reactive protein；ESR：erythrocyte sedimentation rate；ALT：glutamic-pyruvic transaminase
将表1，表2，表3中P<0.05的变量作为自变量，KD合并中小型CAA持续时间≥8周作为因变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，IVIG应用前病程>10 d(OR＝6.589，95%CI：1.678~25.867，P＝0.007)、HsCRP>100 mg/L(OR＝7.949，95%CI：1.947~32.461，P＝0.004)分别是预测KD合并中小型CAA持续时间≥8周的独立危险因素。结果见表4。
KD患儿中小型CAA持续时间危险因素的Logistic回归分析结果
Logistic regression analysis of the risk factors for small or medium-sized CAA duration with KD
KD患儿中小型CAA持续时间危险因素的Logistic回归分析结果
Logistic regression analysis of the risk factors for small or medium-sized CAA duration with KD
| 变量 | B值 | SE | OR值 | Wald χ2值 | 95%CI | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 总热程>10 d | 0.700 | 0.628 | 2.014 | 1.244 | 0.589~6.891 | 0.265 |
| IVIG应用前病程>10 d | 1.885 | 0.698 | 6.589 | 7.301 | 1.678~25.867 | 0.007 |
| HsCRP>100 mg/L | 2.073 | 0.718 | 7.949 | 8.340 | 1.947~32.461 | 0.004 |
| PLT>600×109/L | 0.976 | 0.813 | 2.654 | 1.443 | 0.540~13.047 | 0.230 |
| 常量 | -1.808 | 0.506 | 0.164 | 12.763 |
注：KD：川崎病；CAA：冠状动脉瘤；IVIG：静脉注射免疫球蛋白；HsCRP：超敏C反应蛋白；PLT：血小板计数
KD：Kawasaki disease；CAA：coronary artery aneurysm；IVIG：intravenous immunoglobulin；HsCRP：hypersensitive C-reactive protein；PLT：platelet
目前KD病因尚不明确，对于其远期预后更不清楚，而CAA是影响KD远期预后的最主要因素，CAA进一步发展可导致冠状动脉血栓及冠状动脉狭窄，甚至冠状动脉闭塞，严重者可导致死亡[7]。未经有效治疗的KD患儿，约25%可发生CAA，对于KD合并CAA的预测及相关危险因素研究较多，但对于KD患儿CAA持续时间的预测及相关因素认识明显不足。本研究选取合并中小型CAA的68例KD患儿为研究对象，分析影响CAA持续时间的相关危险因素，为早期预警KD患儿CAA持续存在提供依据，亦为早期、足疗程治疗提供临床支持。
发热为KD首要症状，亦是炎症反应最直接、最主要的临床表现。国内外已有多项研究[8,9,10]证实发热持续时间是KD并发CAA的危险因素，认为发热时间越长，机体产生炎症介质可能越多，那么血管炎症损伤也越重，并发CAA的风险越大。但这并不意味着热程越长，CAA持续时间一定越长，本研究单因素分析发现CAA持续时间≥8周组总热程>10 d者明显高于CAA持续时间<8周组，但多因素回归分析并未发现二者相关，与近期韩国的一项研究[9]一致。并且本研究发现，IVIG应用前热程亦与CAA持续时间无关。因此，无论是总热程或是IVIG应用前热程均不是CAA持续存在的独立危险因素。另外糖皮质激素可抑制炎症反应、缩短热程，但在KD中的应用一直存在争议。早期研究发现，糖皮质激素应用对KD并无益处，甚至可促进CAA形成，然而，近年来更倾向于接受糖皮质激素对缩短热程、降低冠状动脉病变风险的正向作用[11]，因此AHA于2017年首次提出糖皮质激素可用于预估IVIG无反应和CAA高风险患者的初始治疗[3]，本研究中部分患儿亦加用糖皮质激素治疗，且发现加用糖皮质激素并未导致CAA持续时间延长。
血小板可释放多种趋化因子、细胞因子等炎症介质，进而加重机体炎症反应，是介导全身炎症反应的因子之一[12]，KD急性期PLT可明显增高，但KD患儿PLT水平与CAA发生、发展的相关性，目前尚无一致意见。近期韩国一项对392例KD的研究发现，高PLT是预测早期CAA发展的独立因素，但与中晚期CAA持续存在并无关联[9]。本研究亦得出类似结论，单因素分析表明PLT>600×109/L为CAA持续时间≥8周的危险因素，但多因素分析未发现PLT明显增高与CAA持续存在相关。并且一项KD合并CAA危险因素的Meta分析[13]认为，PLT并非KD合并CAA的独立危险因素。但也有学者持不同的观点，Qiu等[14]最近研究表明较高的PLT是持续性冠状动脉病变的独立危险因素。分析原因，考虑可能是各临床研究均为单中心病例，所纳入的临床病例资料可能不完全一致，期待多中心的联合研究。
IVIG是目前公认的KD急性期一线治疗用药，并且其用法、用量、用药时机至关重要，宜于发病10 d内应用，多项研究[13,15,16]表明，于发病10 d后应用IVIG可明显增加CAA发生风险。一项美国流行病学调查资料显示，5%~25%的KD患儿对首次IVIG耐药，是发生冠状动脉损害的独立危险因素[17]。本研究进一步比较CAA持续时间≥8周组和CAA持续时间<8周组IVIG应用情况，发现IVIG应用前病程>10 d是CAA持续时间≥8周的独立危险因素，与既往研究[14]结果一致。另外一项为期3年的随访研究发现，IVIG前病程>10 d、IVIG抵抗是KD患儿CAA持续存在的危险因素[18]，而本研究中IVIG抵抗情况在CAA持续时间≥8周组和CAA持续时间<8周组分布并无明显差异，分析原因可能与本研究中部分患儿联合糖皮质激素应用而影响IVIG抵抗情况判断有关。另外，本研究还比较了不同IVIG应用方式对CAA持续时间的影响，发现不同IVIG应用方式并不影响CAA持续时间。因此，早期诊断并于病程10 d内应用IVIG至关重要，否则易导致CAA发生并可能持续存在。
C反应蛋白为具有多种生物效应的急相反应蛋白，是临床中常用的炎症指标之一。一项对来自韩国38家医院的5 151例KD患者的调查研究发现，仅C反应蛋白与KD患儿CAA发生独立相关，而NE%、ALT、谷草转氨酶等均与KD患儿CAA发生无关[19]，本研究单因素分析与多因素回归分析均提示HsCRP>100 mg/L是KD患儿CAA持续时间≥8周的独立危险因素，提示KD患儿HsCRP与CAA持续时间相关，与日本一项研究[20]相符，因此，对于HsCRP>100 mg/L的KD患儿，需警惕CAA发生，且需重视CAA持续存在风险，可定期并频繁复查超声心动图，监测冠状动脉病情演变，并予足疗程治疗，预防KD不良心血管事件发生。
综上，本研究结果提示，IVIG前病程>10 d、HsCRP>100 mg/L是KD患儿合并中小型CAA持续时间≥8周的独立危险因素，临床上对于符合上述条件的KD患儿，需高度警惕CAA持续存在，早期需及时给予干预，且需足疗程治疗，预防严重心血管不良事件发生，为KD患儿长期管理提供临床依据。但本研究为回顾性研究，且样本量略少，未来需要更深入的大规模前瞻性、多中心研究进一步探讨。
所有作者均声明不存在利益冲突
