非IgE介导食物过敏免疫机制复杂，缺乏具有特异性的实验室指标，诊断和治疗方式单一，常出现疾病误诊和诊断延迟，因此迫切需要深入了解其发病机制，寻找特异性生物标志物和新的治疗靶点。现从特异性免疫和非特异性免疫两方面总结目前关于非IgE介导食物过敏免疫机制的研究成果，探讨能够辅助疾病诊断和病情评估的潜在生物标志物，并为该类过敏性疾病的治疗提供新的思路。
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根据免疫反应的特点，食物过敏可分为IgE介导型、非IgE介导型及混合介导型(IgE和非IgE共同介导)，其中，非IgE介导食物过敏是指发病机制不涉及IgE的所有免疫介导的食物不良反应，主要包括食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征(FPIES)、食物蛋白诱导的过敏性直肠结肠炎(FPIAP)、食物蛋白诱导的肠病(FPE)等，多由牛奶蛋白引起，主要发病人群为婴幼儿和儿童[1]。
过去人们通常认为T淋巴细胞介导的特异性免疫(又称获得性免疫或适应性免疫)是非IgE介导食物过敏的主要发病机制[2,3]，但已在一些研究中受到了质疑，相反地，越来越多的研究表明非特异性免疫(又称先天免疫或固有免疫)在其中发挥了重要的作用[4]。
由于目前非IgE介导食物过敏背后的免疫机制仍不明确，缺乏特异性实验室指标和生物标志物，主要依靠病史、临床症状和具有较高过敏反应风险的口服食物激发试验(OFC)来诊断，常常出现误诊和诊断延迟，影响患儿健康和生长发育[5]，因此，迫切需要明确该类疾病的免疫机制，开发新的生物标志物来辅助诊断。此外，目前食物过敏的治疗主要依赖于严格食物回避以及近期兴起的口服免疫治疗(OIT)，但回避食物后容易继发长期营养问题[6]，而OIT也存在发生严重过敏反应的风险，长期有效和安全性仍存疑[7,8]，因此，亟需进一步发掘除食物回避以及OIT以外的新型治疗方法。本研究从特异性免疫和非特异性免疫两方面总结了目前关于非IgE介导食物过敏免疫机制的研究成果，探讨了能够辅助疾病诊断和病情评估的潜在生物标志物，并为该类过敏性疾病的治疗提供新的思路。
特异性免疫又称获得性免疫或适应性免疫，主要包括T淋巴细胞介导的细胞免疫和B淋巴细胞介导的体液免疫两方面。
此处的细胞免疫指抗原特异性T淋巴细胞介导的免疫反应，由于循环IgE的缺乏，过去人们一直认为非IgE介导食物过敏主要是由细胞免疫介导的，但近年来研究发现非IgE介导食物过敏和IgE介导食物过敏具有相似的细胞免疫机制。Morita等[9]研究发现非IgE介导食物过敏患者的抗原特异性T淋巴细胞主要倾向于产生Th2型细胞因子，而与对照组的Th1型细胞因子和Th17型细胞因子比较差异无统计学意义，这与IgE介导食物过敏是相似的。虽然细胞免疫在非IgE介导食物过敏发病机制的主导地位受到怀疑，但不可否认的是，其确实参与了非IgE介导食物过敏的发病过程，相关的免疫分子有可能成为非IgE介导食物过敏的潜在生物标志物。
胸腺活化调节趋化因子(TARC)是白细胞介素(IL)-4刺激人嗜酸性粒细胞产生的一种趋化因子，可使某些Th2细胞迁移到炎症部位。近期一项关于FPIES的研究发现，在OFC阳性反应后的24 h，患儿的血清TARC水平升高[10]，因此，血清TARC水平也许能作为急性FPIES的潜在生物标志物，但由于在其他一些过敏性疾病，如特应性皮炎和哮喘中，血清TARC水平也会升高，因此可能需要与临床表现结合，建立相应评分系统以辅助诊断。
除T淋巴细胞相关的趋化因子外，T淋巴细胞本身增殖活化产生的细胞因子也有可能是非IgE介导食物过敏的潜在生物标志物，但并非都具有特异性。一项针对21例FPIAP婴儿的结肠活检标本的研究结果表明，与对照组相比，患儿组肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达增加[11]，表明TNF-α可能与非IgE介导食物过敏的发病有关。但在其他过敏性疾病如特应性湿疹中，也检测到粪便TNF-α水平升高，因此TNF-α也许并不适合作为非IgE介导食物过敏的特异性生物标志物。
与TNF-α的破坏作用相反，调节性T淋巴细胞产生的转化生长因子-β(TGF-β)和IL-10可参与免疫负调节，维持肠道黏膜免疫耐受[12]。TGF-β和IL-10水平不足会导致上皮屏障破坏，使抗原更容易进入黏膜下层，从而激活抗原特异性淋巴细胞。已发现IL-10受体1在外周血CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞表面表达减少可能与非IgE介导的食物过敏的发病有关[13]，在针对FPIAP患者的肠黏膜免疫组织化学染色研究中也发现TGF-β及其受体的表达降低[11]，而针对已缓解的牛奶蛋白-FPIES患儿的研究则发现TGF-β和IL-10水平明显更高，表明TGF-β和IL-10的表达增加可能与这些患者的耐受性形成有关[14]，这可能是监测非IgE介导食物过敏患者耐受性形成的指标。
由于牛奶蛋白-FPIES主要发生在配方乳喂养的婴儿中，很少在纯母乳喂养期间发生，因此有学者提出母乳中富含的IgA可以通过与有害抗原结合发挥保护作用[15]，而IgA的主要诱导因子正是TGF-β，因此，IgA或TGF-β的补充治疗也许能为非IgE食物过敏的治疗提供新思路，最近已有动物研究发现富含TGF-β的配方乳可降低食物敏感性，有利于口服耐受的诱导[16]。
尽管如上所述，非IgE介导食物过敏患者体内存在Th2型免疫反应的激活，但该类患者的体液免疫反应通常较弱，循环中缺乏可检测的IgE抗体，这可能是由于B淋巴细胞反应低下，产生IgE抗体的能力不足，也可能是T淋巴细胞与B淋巴细胞的某些相互作用被阻断的结果，非IgE介导食物过敏中细胞免疫与体液免疫之间的相互作用还需进一步研究。
实际上，尽管非IgE介导食物过敏患者循环中缺乏食物过敏原特异性IgE，其肠道黏膜却可能存在局部IgE，此外，有些FPIES患者甚至可检测出低水平循环IgE，被称为"非典型FPIES"，有研究者认为IgE的存在可能是慢性FPIES的标志[17]。这表明过敏性疾病的表型并不是一成不变的，因此IgE与非IgE过敏性疾病之间的关系仍有待进一步研究。
由于细胞免疫在非IgE介导食物过敏发病机制的主导地位颇有争议，且该类患者体液免疫低下，近年来越来越多的学者将研究重点转向非特异性免疫。非特异性免疫又称先天免疫或固有免疫，是机体先天具有的防御功能，包括固有免疫细胞和固有免疫分子等，其中固有免疫细胞包括单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、天然淋巴细胞(ILC)等。
Pecora等[18]发现FPIES患者急性期存在中性粒细胞激活伴随C反应蛋白(CRP)升高，多在摄入有害食物后约6 h达到峰值，并在24 h恢复基线，这种现象与急性细菌感染的反应非常类似，因此作者提出非IgE介导食物过敏可能是由于非特异性免疫异常造成了对食物抗原的错误识别和呈递，这种"类细菌感染"理论与FPIES的速发性相符，同时也是用迟发型的细胞免疫很难解释的。但非特异性免疫系统具体如何进行特异性食物抗原的识别，还需要进一步研究。
除中性粒细胞外，Goswami等[19]通过质谱流式细胞技术和RNA测序检测了FPIES患者OFC前后的全血细胞，结果表明食物攻击后存在固有免疫细胞全面激活，包括单核细胞、NK细胞和嗜酸性粒细胞，证实了非特异性免疫在非IgE介导食物过敏中的重要作用；此后Mehr等[4]又用类似的方法在OFC阳性的FPIES个体中发现髓样细胞表达的驱动受体-1 (TREM-1)信号通路(介导固有免疫细胞的炎症反应)的丰富表达，而在OFC阴性的对照组中未观察到该网络的参与，再次提供了固有免疫激活的证据。
因此，非特异性免疫激活的标志可能是非IgE介导食物过敏的潜在生物标志物。在上述Goswami等[19]的研究中，发现FPIES患儿经历OFC阳性反应后，中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和NK细胞表面的CD25分子(IL-2RA)表达上调；而最近国内外的转录组学研究均证明非IgE介导牛奶蛋白过敏(CMPA)患者的外周血单个核细胞(PBMC)经抗原刺激后CD25的mRNA表达显著增加，并证明该方法具有与淋巴细胞刺激试验(LST)相当的诊断价值，将其命名为"即时外周血过敏原刺激试验"[20,21]，说明固有免疫细胞表面的CD25及其mRNA可作为非IgE介导食物过敏的生物标志物，可辅助该疾病的早期快速诊断。
此外，研究发现非IgE介导食物过敏与嗜酸性胃肠疾病(EGID)有许多重叠的临床和组织学特征，例如FPIAP的组织病理往往表现为嗜酸性结肠炎[22] 。粪便嗜酸性粒细胞颗粒蛋白和嗜酸性粒细胞衍生神经毒素(EDN)的水平可以反映胃肠嗜酸性炎症水平，而在FPIES患者中观察到粪便EDN水平升高，因此摄入致敏食物后对粪便EDN进行系列动态分析可辅助非IgE介导食物过敏的诊断[23]。然而，尽管已证明嗜酸性炎症在非IgE介导食物过敏免疫机制中的重要地位，但由于胃肠道嗜酸性粒细胞蓄积是多种疾病的共同特征，除EGID外，还包括寄生虫感染、炎症性肠病等，缺乏特异性，因此，血、便嗜酸性粒细胞水平可能并不适合作为非IgE介导食物过敏的生物标志物。
对于非IgE介导食物过敏背后的免疫机制，目前仍然存在一些争议和疑问。最初人们普遍认为该类疾病主要是由T淋巴细胞介导的特异性免疫反应所致，但随着对食物过敏的关注度提升，越来越多的研究发现细胞免疫在非IgE介导与IgE介导食物过敏中并无明显差别，从而对其主导地位提出了质疑；近年来非特异性免疫在非IgE介导食物过敏中的全面激活已被广泛关注，但固有免疫细胞如何做到对特异性食物抗原的加工和识别目前仍不清楚，需要进一步研究。
目前关于非IgE介导食物过敏的免疫机制研究存在普遍的局限性。由于伦理方面的限制，研究的对照组通常并非真正健康的人群，而是选取其他过敏性疾病或肠息肉的患儿，这可能对于免疫反应，尤其是炎性因子的研究有一定的影响。此外，由于FPIES常急性起病，而急性反应期间临床上常不需内镜干预，因此对于发病机制的研究多采用患儿的PBMC而非胃肠组织，但许多急性免疫应答都发生在胃肠环境中，还未来得及进入全身循环，为研究结果的准确性带来了困难。最后，非IgE介导食物过敏缺乏合适的动物模型，阻碍了新型治疗方案的发展。
综上所述，非IgE介导食物过敏主要涉及细胞免疫及非特异性免疫，而体液免疫反应则较为低下。随着对该病发病机制的不断深入了解，已经发现了一些潜在的生物标志物，如TARC、TGF-β、CD25以及粪便EDN水平等，能够辅助非IgE介导食物过敏的诊断，而对TGF-β、IL-10水平监测则可能帮助进行抗原耐受性评估，但仍需要进一步研究来证实这些生物标志物的灵敏性和特异性。此外，除严格回避饮食及口服耐受疗法外，IgA或TGF-β的补充治疗也许能为非IgE食物过敏的治疗提供新的思路。
所有作者均声明不存在利益冲突
