回顾性分析2020年12月29日西南医科大学附属医院儿科收治的1例MTO1基因新位点突变所致的复合型氧化磷酸化缺陷症10型(COXPD10)患儿临床资料。该患儿为汉族，男，2个月19 d，以呼吸急促、高乳酸高氨血症及脑损害为主要临床表现，心脏肥厚不明显。MTO1基因上c.344delA和c.1055C>T位点杂合突变，目前国内外文献尚未见该位点报道。由MTO1基因突变所致的COXPD10可能因突变位点不一致导致临床表现多样，对无明显诱因出现高乳酸血症的患儿应早期行基因检查明确COXPD10的可能。
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线粒体tRNA翻译优化1(MTO1)基因编码MTO1蛋白，该蛋白具有酶活性，与另2个线粒体核修饰蛋白tRNA 5-甲基氨基甲基-2硫代尿苷甲基转移酶(TRMU)基因及GTP结合蛋白3(GTPBP3)基因一起负责线粒体tRNAs摆动尿苷牛磺酸甲基的修饰，在线粒体tRNA内亮氨酸、色氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸和赖氨酸的代谢中起重要作用[1,2,3,4]。因此，MTO1基因缺乏通常会导致依赖线粒体DNA(mtDNA)的呼吸链酶活性降低，引起复合型氧化磷酸化缺陷症10型(COXPD10)[5,6]。截至目前，全球已报道来自加拿大、英国及澳大利亚等11个国家的35例MTO1突变导致的COXPD10病例，我国尚未见本病报道[7]。本研究报道1例MTO1基因突变导致的COXPD10病例，其初发临床表现和突变位点与现有文献报道均有不同之处；并进行相关文献复习，以加深临床医师对该类疾病的认识，更好地进行早期防治。
回顾性分析。患儿，男，汉族，2个月19 d，以"呻吟、气促超过4 h"为主诉于2020年12月29日入住西南医科大学附属医院，无发热、咳嗽及抽搐表现。入院查体：体温：36.6 ℃，呼吸：62次/min，脉搏：173次/min，体质量：4.5 kg，无特殊面容，神志淡漠，精神反应差，全身皮肤欠红润，可见点头样呼吸、鼻翼扇动和吸气性三凹征。呼吸深快，未闻及异常呼吸音和啰音。心、腹和神经系统查体未见异常，四肢肢端凉。出生2 d曾因呼吸急促，皮肤苍白、湿冷在外院新生儿科以"肺炎、脓毒症"治疗，当时乳酸水平10 mmol/L。患儿足月顺产，出生体质量2 580 g；母乳喂养，无喂养困难；可抬头、生长发育可，无反复抽搐史；父母健康，家族中无类似此疾病患者。
pH值6.92；二氧化碳分压15.4 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；实际碳酸氢根浓度3 mmol/L，实际碱剩余-27.8 mmol/L；血糖4.8 mmol/L；乳酸水平31.89 mmol/L；血氨83.1 μmol/L；白细胞计数19.15×109/L，血红蛋白90 g/L；心力衰竭标志物高敏肌钙蛋白T为0.438 μg/L；血钾5.93 mmol/L，血钙2.99 mmol/L，血磷3.43 mmol/L，血镁1.26 mmol/L。心电图、心脏彩超、动态脑电图和听力筛查均未见异常。
头颅磁共振成像(MRI)平扫：双侧基底核区(主要位于壳区)、双侧大脑脚见对称性斑片状异常信号影，边界清楚；MRI液体衰减反转恢复序列(FLAIR)呈稍高信号，扩散加权成像(DWI)呈明显高信号，T1加权像(T1WI)呈低信号，T2加权像(T2WI)呈高信号(图1)。
注：COXPD10：复合型氧化磷酸化缺陷症10型；MRI：磁共振成像；T1WI：T1加权像；T2WI：T2加权像；DWI：扩散加权成像
COXPD10：compound oxidative phosphorylation deficiency type 10；MRI：magnetic resonance imaging；T1WI：T1 weighted image；T2WI：T2 weighted image；DWI：diffusion weighted imaging
留取患儿清洁中段尿3 mL，分别抽取患儿及父母外周静脉乙二胺四乙酸抗凝血3 mL，行全外显子基因检测。患儿尿液线粒体环基因全长检测未发现大片段缺失和重复。血全外显子测序提示患儿MTO1基因2个突变：第1个为c.344delA杂合突变，导致氨基酸发生移码突变使得1 055号核苷酸由胞嘧啶C变为胸腺嘧啶T(p.N115Tfs*11)，美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南[8]分析提示该位点在正常人群数据库中的频率仅为0.000 054 4，虽然目前的文献数据库尚未有该位点的致病性相关报道，但基因分析显示该变异为移码突变，可能造成基因功能丧失；第2个为c.1055C>T杂合突变，致使第352号氨基酸由苏氨酸转变为甲硫氨酸(p.T352M)，ACMG指南[8]分析提示该位点在正常人群数据库中的频率仅为0.000 008 2，可与另一个疑似致病突变组成复合杂合，生物信息学蛋白功能综合性预测软件REVEL预测该位点为有害的错义突变(图2)。
注：COXPD10：复合型氧化磷酸化缺陷症10型
COXPD10：compound oxidative phosphorylation deficiency type 10
入院后予鼻导管吸氧、反复静脉滴注碳酸氢钠纠正代谢性酸中毒、静脉滴注维生素C[100 mg/(kg·d)]、补液改善循环处理后，患儿代谢性酸中毒改善不明显，仍有呼吸困难表现，予血液净化(持续性血液透析滤过模式)34 h、静脉滴注100 g/L葡萄糖+胰岛素[0.05 U/(kg·h)]、静脉滴注三磷酸腺苷二钠(10 mg，1次/d)、口服左卡尼汀[200 mg/(kg·d)]改善代谢等处理后，乳酸下降至11 mmol/L，血氨下降至正常、血气正常，呼吸困难缓解，患儿出院。出院后患儿予生酮饮食，口服左卡尼汀[200 mg/(kg·d)]、二氯醋酸钠[50 mg/(kg·d)]、辅酶Q10[14 mg/(kg·d)]、维生素C[50 mg/(kg·d)]和维生素E[2 IU/(kg·d)]等药物治疗。目前门诊已随访4个月，患儿无抽搐及气促，体格发育可，运动发育延迟，尚不能翻身、独坐，血氨正常，血气分析正常，乳酸波动于10 mmol/L左右。
本研究通过西南医科大学附属医院医学伦理委员会批准(批准文号：KY2021155)，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。
2012年Ghezzi等[6]报道了第1例MTO1基因突变导致的线粒体氧化磷酸化功能障碍，以婴儿期肥厚性心肌病和乳酸酸中毒为特征。随后，有研究证实MTO1基因突变的典型临床表现为乳酸酸中毒、肥厚性心肌病、不同程度智力和运动障碍[6,7,9]。MTO1基因缺失的斑马鱼和小鼠模型也显示了与人类相同的表型特征[10,11]。本例患儿出生早期即表现无明显诱因的反复呼吸急促，虽血液学检测提示血糖正常，但血气显示代谢性酸中毒，且血乳酸和血氨明显升高，符合本病表现。但本例患儿心肌酶学、心电图、心脏彩超均无异常，其原因一方面可能与肥厚型心肌病在年长儿表现更为明显有关[7]，本例患儿目前仅6个月，可能在心肌肥厚上表现尚不明显。另一方面也是更为重要的原因，MTO1基因突变是一个表现谱广泛的疾病，不同的基因突变位点临床表现有所差异。对35例MTO1基因突变的病例分析显示，其中6例未发生肥厚型心肌病，有1例甚至在22岁时仍无肥厚型心肌病[7]。究其原因，本例患儿MTO1基因2个突变位点c.344delA、c.1055C>T均与已报道的突变位点不一致，可能是其无心肌肥厚表型的重要原因。另本例患儿就诊时无生长发育落后，无听力损害和抽搐，脑电图也无癫痫波，但头颅MRI已出现明显脑损害。这揭示脑部器质性损害是明显早于临床表现的，提示在临床工作中，对该类患儿在症状出现前就应加强对重要脏器形态和功能监测。总之，由MTO1基因突变引起的COXPD10是一种进行性发展且累及多个系统的疾病，在临床中，对无明显诱因高乳酸血症伴或不伴多系统损害的患儿应注意早期检查明确有无该类疾病存在的可能，以减少漏诊和误诊。
线粒体生物标志物检测、影像学及肌肉呼吸链酶分析均有助于本病诊断。如血、尿和脑脊液中乳酸、血氨升高需高度怀疑线粒体功能障碍。头颅MRI显示病变在T1WI呈低信号，T2WI、FLAIR序列和DWI呈高信号高度提示线粒体脑病[12]。肌肉呼吸链酶分析往往可发现单种或多种呼吸链酶缺乏[13]。但这些检查都不具特异性。诊断的金标准为全外显子基因检测而不是单个基因测序。本例患儿外周血全外显子基因测序发现MTO1基因c.344delA和c.1055C>T杂合突变。虽在目前基因数据库和文献报道中均无该位点的信息[7]，但基因和蛋白质分析软件均提示这2个位点可能导致基因功能缺失，为有害的杂合突变。而且结合患儿临床表现为持续高乳酸血症，进展性运动发育迟缓，线粒体脑病的头颅MRI影像学改变，因此可高度相信MTO1基因上c.344del和c.1055C>T杂合突变是导致本例汉族患儿COXPD10的原因，该位点的发现也扩增了MTO1基因突变致COXPD10的基因谱。
目前尚缺乏针对MTO1基因突变致氧化磷酸化障碍的特异治疗。临床以延缓进展、控制症状为主。多种抗氧化及改善线粒体代谢的药物如左卡尼汀、辅酶Q10，二氯醋酸(DCA)和维生素E用于该病治疗。在某些个案治疗中，观察到DCA可改善乳酸水平，并因此使得肥厚性心肌病及智力障碍得到改善[6]。然而有研究发现，DCA虽可控制乳酸进展，但对癫痫发作及神经系统结局无改善[14]。生酮饮食能改善线粒体的氧化应激状态，通过线粒体呼吸作用促进线粒体能量代谢以产生更多的三磷酸腺苷，减轻线粒体功能障碍[15]。合适的生酮饮食用于高乳酸血症尤其是伴频繁惊厥者，可改善乳酸水平，减少惊厥发作[5]。本例患儿生酮饮食后，于出院后4个月内乳酸水平无进行性进展，保持在10 mmol/L左右。但生酮饮食由于蛋白质和碳水化合物含量低，在儿童使用时尤其应注意生长发育的监测，最好是在营养师指导下进行。研究发现，尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)调节剂KL1333有助于线粒体生成和功能改善[16]，N-乙酰半胱氨酸的补充有益于MTO1基因缺乏患者成纤维细胞中线粒体的翻译[17]，这些可能是未来的潜在治疗方向。对引起明显临床症状的高乳酸血症和高氨血症，血液净化是一种有效、迅速维持体内代谢平衡的方式。另外，在该类患者中应避免使用影响线粒体代谢的药物，如利奈唑胺、丙戊酸钠止惊类药物、氨基糖肽类药物等。
总之，MTO1基因新发c.344delA和c.1055C>T杂合突变可导致线粒体氧化磷酸化功能障碍，本病临床以高乳酸、高氨血症为特点，心肌肥厚不明显而脑部损害重，治疗无特异，治疗以抗氧化及改善线粒体代谢的饮食和药物为主，注意优生优育是预防本病的根本措施。
所有作者均声明不存在利益冲突
