对苏州大学附属儿童医院神经内科2018年12月确诊的1例Imerslund-Gräsbeck综合征(IGS)患儿的临床表型及基因特征进行回顾性分析，同时进行文献复习。患儿，男，16岁5个月，因"双下肢无力2周"收住入院，既往有巨幼细胞性贫血及孤立性蛋白尿病史。血尿遗传代谢提示甲基丙二酸血症，基因检测发现AMN基因突变：c.742C > T (p.Q248 *)及c．761G > A (p.G254E)，为复合杂合突变，分别来自其父母，均已被报道。肌内注射羟钴胺和口服甜菜碱治疗后，患儿症状得到改善。结合文献复习发现，AMN基因相关IGS临床多存在巨幼细胞性贫血及孤立性蛋白尿，年龄较大儿童可并运动障碍、痴呆、谵妄等神经系统症状或精神病，该病临床表型多变，易引起误诊。本例患儿表现为轻度可逆性周围神经病的特殊表型，拓展了AMN基因的致病临床表型谱。另外，维生素B12代谢障碍引起的周围神经病变为可逆性损害，建议对病因不明的周围神经病进行维生素B12测定、相关基因检测和维生素B12治疗。
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Imerslund-Gräsbeck综合征(IGS) (OMIM#261100)，亦称家族性选择性维生素B12吸收不良综合征[1]，是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由Imerslund[2]和Gräsbeck等[3]首先报道，目前国内仅有3例报道[4,5]。IGS的主要特征为巨幼细胞性贫血伴持续性蛋白尿；其他特征包括神经系统症状，如肌张力减低、手足麻木或刺痛、运动障碍、运动发育迟缓等[6]。随着基因检测的普及，越来越多不同表型的突变被报道，与遗传性维生素B12吸收不良相关的基因有3个，分别为CUBN、AMN及GIF。现报道2018年12月于苏州大学附属儿童医院确诊的1例IGS患儿，总结其临床表现、辅助检查，并进行文献复习，以期增强临床医师对该病的认识。
患儿，男，16岁5个月。因"双下肢无力2周"收入院。患儿表现为突发双下肢无力，行走困难，严重时需扶物支持。病程中无明显共济失调和跌倒，无头晕头痛。既往有巨幼细胞性贫血及孤立性蛋白尿病史。4年前无明显诱因出现双下肢无力，至苏州大学附属儿童医院就诊，诊断"吉兰-巴雷综合征"，予"丙种球蛋白及甲泼尼龙"等治疗后好转出院，2次发病间期可正常行走及活动。患儿系第1胎第1产，足月顺产出生，无窒息抢救史，胎盘及羊水无特殊。出生体质量3 000 g，2个月会抬头，6个月会坐，10个月会站，2岁可独走。家族中有一妹妹，体健。父母非近亲婚配，均体健。否认家族遗传病史及传染病接触史。
本次入院体格检查：患儿神志清，精神反应可，无特殊面容，高级神经功能正常，颅神经查体阴性，双上肢肌力5级，双下肢肌力5-级，深浅感觉正常，双侧膝反射未引出，双侧病理征阴性，自主神经系统查体阴性。心、肺、腹未见异常，指、趾无畸形。
实验室检查示：血常规：平均红细胞体积(MCV)110 fL，平均红细胞血红蛋白含量(MCH)37.8 pg，平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC)342 g/L，网织红细胞百分率7.58%，未成熟网织红细胞百分率35.8%；尿常规：尿蛋白(+++)；24 h尿蛋白定量：总蛋白953.4 mg/24 h。血生化：丙氨酸转氨酶88.1 U/L，天冬氨酸转氨酶47.1 U/L。血铅(Pb)、铜蓝蛋白、维生素组套(包括维生素A、B1、B2、B6、B12、C、E，叶酸，25羟维生素)、抗甲状腺球蛋白抗体、脑脊液常规生化、自身免疫性脑炎抗体、吉兰-巴雷综合征相关抗体均未见异常。血尿遗传代谢检测：丙酰基肉碱(C3) 15.95 μmol/L，C3/乙酰基肉碱(C3/C2)0.43，尿甲基丙二酸[50.82 μmol/(mmol·Cr)][0.2~3.6 μmol/(mmol·Cr)]显著升高；血同型半胱氨酸(Hcy) 85.7 μmol/L。
肌电图检查：四肢周围神经广泛损伤，下肢周围神经损伤严重，累及运动神经和感觉神经，传导速度及波幅明显下降，双侧肢体神经损害基本对称。其他辅助检查：心电图、超声心动图、常规脑电图、胸部、腹部CT平扫正常。磁共振检查示整个脊柱和附属器信号弥漫性降低(考虑贫血所致)。
二代基因测序技术检测结果为AMN基因突变：c.742C > T (p.Q248*)及c.761G>A (p.G254E)，为复合杂合突变。变异p.Q248*为无义突变，变异p.G254E为错义突变，上述变异已有文献报道[1,6]，计算机辅助分析预测显示上述变异均可能影响蛋白质结构/功能，不属多态性变化，在人群中发生频率极低。该复合杂合变异分别遗传自患儿父母，符合常染色体隐性遗传规律(图1)。结合患儿临床表现和家系分析，该AMN基因复合杂合变异可能是导致患儿发病的致病性变异，提示患儿可能为IGS。
肌内注射(肌注)羟钴胺(1 mg/次，每个月1次)治疗10个月，除轻微的蹲起困难，其他运动障碍基本恢复。复查肌电图显示手臂周围神经损伤改善，下肢周围神经损伤未明显改善(表1)。结合患儿临床表现、基因检测结果，对羟钴胺诊断性治疗有效，确诊患儿为AMN基因复合杂合变异导致的IGS。
IGS患儿治疗前后肌电图变化
Changes of electromyography in a child with IGS before and after treatment
IGS患儿治疗前后肌电图变化
Changes of electromyography in a child with IGS before and after treatment
| 时间 | 年龄 | MNCV(m/s) | SNAP(μV) | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 尺神经 | 胫神经 | 桡神经 | 腓神经 | 腓肠神经 | |||||||
| 左 | 右 | 左 | 右 | 左 | 右 | 左 | 右 | 左 | 右 | ||
| 治疗前 | 16岁6个月 | 50.2 | 47.0 | NE | 26.9 | 6.2 | 3.1 | NE | NE | NE | NE |
| 治疗后 | 16岁11个月 | 52.6 | 50.0 | NE | 29.9 | 18.5 | 12.2 | NE | NE | NE | NE |
注：IGS：Imerslund-Gräsbeck综合征；MNCV：运动神经传导速度；SNAP：感觉神经动作电位；NE：未引出
IGS：Imerslund-Gräsbeck syndrome；MNCV：motor nerve conduction velocity；SNAP：sensory nerve action potential；NE：not found
以"AMN gene"或"Imerslund-Gräsbeck syndrome"为关键词，检索建库至2021年4月的PubMed数据库，检索到7篇相关文献[1,6,7,8,9,10,11]，共54例患者。以"AMN基因"和"Imerslund-Gräsbeck综合征"为关键词检索建库至2021年4月的中国知网和万方数据库，检索到相关病例报道1例[5]。
56例患者(包括本例)中，最明显的临床症状为巨幼细胞性贫血(50例)，但非所有患者均有，也非IGS特有。另外，蛋白尿也在多数IGS病例(38例)中被发现。然而早期的血液学、肾脏和神经症状可能会被忽视数月或数年。在婴幼儿中，肌张力过低、癫痫、发育迟缓和脑萎缩通常发生在出生6个月内。在严重病例中，患儿可能在儿童早期死亡。在年龄较大儿童中，可观察到运动障碍、痴呆、谵妄或精神病。经早期羟钴胺治疗，大部分患儿巨幼细胞性贫血及蛋白尿可缓解，但也有部分治疗晚的患儿神经功能恢复较慢。
本研究通过苏州大学附属儿童医院医学伦理委员会批准(批准文号：2019LW013)，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。
IGS是一种罕见的常染色体隐性疾病，其特征为远端肠选择性维生素B12吸收不良。有时伴蛋白尿，由肾近端小管对低分子量蛋白的再吸收缺陷所致[12]。最初，该病在挪威和芬兰几乎同时被报道。通常IGS在3~10岁的儿童中被诊断为维生素B12缺乏和蛋白尿，而无任何其他临床症状。尽管东地中海国家报道的病例数量不断增加，但在芬兰和挪威仍有明显的丛集分布[13]。
IGS临床特点为巨幼细胞性贫血和持续性蛋白尿，通常在婴儿期或幼儿期发病，临床表现包括易疲劳、贫血貌、生长发育迟缓、粒细胞减少、反复感染、胃肠功能紊乱、黄疸、心脏杂音和非特异性蛋白尿等[14]。
另外，IGS的症状几乎涵盖了所有的神经功能：痴呆、精神症状、脊髓病变和周围神经病变[6,12]。目前，IGS所致的脊髓病伴周围神经病变报道较多，单纯周围神经病变至今未见报道。本例患儿是我国第3例IGS报道病例，也是首例涉及周围神经系统的病例，本研究丰富了该综合征的临床表型谱。已报道病例并无明显的周围神经损害，可能是其早期诊断后及时治疗，避免了后续周围神经损害的发生。
由于IGS在中国非常罕见，本例患儿早期未确诊。由于患儿的巨幼细胞性贫血、蛋白尿和周围神经病变症状，在使用液相色谱-串联质谱法进行检查后，发现本例患儿存在甲基丙二酸血症(MMA)，同时伴Hcy升高。然而，MMA通常与严重的认知发育障碍、癫痫等相关。为进行病因诊断，进一步采用高通量测序技术寻找致病基因，结合相关文献再次评估后，最终确诊为IGS。IGS与MMA的临床症状有一定重叠，且均有不同的神经症状，需进行鉴别。另外，可导致维生素B12缺乏的疾病还有内因子缺乏(IFD)，主要由GIF基因突变导致。在二代测序推广前，二者临床表现类似，很难区分，可通过补充内因子(IF)行诊断性治疗。因此，IGS与其他疾病的诊断及鉴别诊断仍依赖于基因检测。
维生素B12又称钴胺素(Cbl)，Cbl从食物摄取到门脉系统的摄取和转运途径：Cbl在唾液和胃酶作用下从食物蛋白中释放出来，然后结合于结合咕啉；在近端肠内，胰腺酶降解结合咕啉，而后Cbl结合于IF；在回肠中，Cbl-IF复合物与cubam受体(AMN、CUBN基因编码)结合并进入回肠上皮。在细胞内部，IF被降解，Cbl进入门静脉系统。cubam受体被回收到细胞膜上。在血液中，转钴胺素2 (TC2)将Cbl运送至组织[6]。
AMN基因和CUBN基因分别位于14号染色体和10号染色体，分别编码cubam受体的amnionless亚基和cubilin亚基[6]，这两种基因突变将导致该受体功能受损，继而导致维生素B12吸收障碍。故IGS理论上将出现血清维生素B12降低，有限的报道中也支持该现象[5]，但本例患儿血清维生素B12水平正常，不排除实验误差所致。
关于治疗，维生素B12缺乏首先通过肌注羟钴胺纠正，建议患者终身定期注射[15]。目前有多种报道建议的治疗方案：先肌注羟钴胺1 000 μg/d，持续10 d，之后每个月肌注1 000 μg 1次[16]或每周肌注1 000 μg 1次，持续1个月，然后每3个月或6个月肌注1 000 μg 1次[17]。也有文献报道每隔2周口服1次1 mg维生素B12治疗IGS成功的案例[18]。研究表明，维生素B12亚临床缺乏可能导致动脉粥样硬化、痴呆和骨质疏松症等疾病[19]，并认为维生素B12是无毒的，建议患者接受较必需剂量更高剂量的羟钴胺[16]。在本例患儿中，根据患儿临床症状和实验室检查等表现逐渐减少剂量，且每个月肌注1次1 000 μg羟钴胺的长期疗效非常好。本例肌电图显示周围神经损伤严重，经10个月的治疗，患儿症状基本消失，而肌电图的改善是滞后的，所以疗效的评估应以临床表现为主。据报道，维生素B12缺乏引起的周围神经损伤的严重程度与维生素B12缺乏的持续时间有关，其预后与早期治疗密切相关[16]。因此，早期诊断很重要。另外，该病并非自身免疫病，理论上丙种球蛋白的使用无效，本例患儿4年前经丙种球蛋白治疗后，神经系统症状好转，考虑与该病加重-缓解的自然病程有关。
综上，AMN基因变异导致的维生素B12吸收障碍引起多系统受累，包括肾脏、神经及血液系统，是一种罕见的常染色体隐性遗传病。该病临床异质性强，但治疗效果好，早期诊断及治疗非常重要。对于运动发育迟缓和间歇性轻度运动障碍伴血液学和肾脏受累的患者，应注意检测维生素B12相关基因，避免长期缺乏带来的不良影响。针对AMN基因等影响维生素B12吸收的基因变异，早期、大剂量羟钴胺治疗可显著改善预后。
所有作者均声明不存在利益冲突
