妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期最常见的代谢紊乱性疾病，严重影响胎儿的正常发育。妊娠期血糖控制情况不仅与早产、巨大儿、低血糖、新生儿呼吸窘迫综合征、电解质紊乱、心脏发育畸形和肠道菌群紊乱等近期不良结局有关，而且与持续的糖耐量受损、肥胖、代谢综合征、神经精神疾病及眼科疾病等远期结局相关。正确认识GDM对新生儿近期与远期造成的不良影响及其相关机制，及时采取相应的防治措施，可显著改善妊娠结局。本文将对此作一综述。
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妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)主要指妊娠前糖代谢正常，妊娠期才出现的糖尿病，多于产后能恢复正常[1]。GDM是一个世界性的公共卫生问题，亚洲发生率约为21%[2]。我国各地报道的患病率存在差异，在亚洲处于较高水平。GDM患者由于存在不同程度糖耐量代谢异常，体内抗胰岛素物质增加，胰岛素的敏感性降低，从而导致胰岛素分泌不足，出现糖耐量减低、高血糖等异常情况。研究证明，宫内暴露于高血糖会严重影响胎儿的预后[3]，国际妇产科联盟(The International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)建议孕期血糖控制目标如下：空腹血糖<5.3 mmol/L、餐后1 h<7.8 mmol/L、餐后2 h<6.7 mmol/L及分娩时血糖维持在4.0~7.0 mmol/L[1]。现就GDM对胎儿结局的影响进行阐述。
正常妊娠情况下，胎儿生长发育所需能量通过母体胎盘获取，随着孕龄的增加，胎儿所需的能量也日益增加，生长发育所需血糖主要由母体血糖来提供，母体若不及时补充葡萄糖则可能出现低血糖；同时由于妊娠期血流量和肾小球滤过率较平时增加，肾糖阈降低，尿中排糖量增加，也更易出现低血糖。因此，正常妊娠孕妇血糖将略低于非怀孕状态。患GDM的妊娠妇女，研究发现其通常在怀孕前已有β细胞功能障碍或胰岛素抵抗，在妊娠早期存在糖代谢障碍，至妊娠中晚期，雌激素、孕激素等拮抗胰岛素的激素分泌增加[4]，呈现出持续的高血糖状态。
早产在全球范围内的患病率约为10.6%[5]，与足月出生的婴儿相比，早产儿患支气管肺发育不良、呼吸衰竭、癫痫、脑性瘫痪(脑瘫)等概率更高，是导致胎儿死亡的重要原因之一。2016年全球因早产死亡人数占新生儿总死亡人数的35%[6]。张言博等[7]研究证实了GDM孕妇发生早产的风险是正常孕妇的2.17倍，国外报道高达3~5倍[8]。GDM母亲导致早产的机制：(1)孕妇本身处于高血糖状态，含糖量过高的羊水可刺激羊膜分泌羊水增加[9]，使胎膜早破发生率较正常孕妇增加10倍，导致早产；(2)糖尿病母亲常有白细胞功能障碍，白细胞作用降低[10]，尿糖水平升高，致病菌在尿路中繁殖率升高，泌尿生殖系统感染增加，导致早产；(3)GDM孕妇在孕期易出现多种并发症，导致医源性早产。
GDM孕妇生产巨大儿的发生率为25%~40%，风险是血糖正常孕妇的近4倍[11]。引起巨大儿可能的机制：GDM孕妇体内的高血糖通过胎盘到达胎儿体内，胎儿在宫内处于高血糖状态，导致胰岛细胞增生、肥大，合成代谢增加。这增加了肩难产、锁骨骨折和臂丛神经损伤及呼吸系统疾病的风险，也增加了新生儿重症监护病房的入住率。
GDM母亲所生新生儿出生后48 h内低血糖发生率约为50%[12]。Bromiker等[13]研究发现，母亲是GDM的新生儿低血糖发病率高于无危险因素的婴儿，尤其是早产儿。Muche等[11]研究也证实了这一观点。糖化血红蛋白(HbA1c)水平越高，发生率越高，特别是HbA1c>6.5%时[14]。GDM母亲所生新生儿发生低血糖的机制：通过胎盘到达胎儿体内大量的葡萄糖使胎儿处于高血糖状态，刺激胎儿胰岛β细胞增殖促进大量的胰岛素分泌导致高胰岛素血症，当胎儿娩出时，葡萄糖来源终止，自身糖原储备不足，导致了低血糖的发生。低血糖导致新生儿体内能量供应缺乏，脑细胞缺乏能量造成不可逆性脑损伤，心肌和肺组织缺乏能量造成心肺功能障碍。胰岛素及口服降糖药物二甲双胍和格列本脲在乳汁中的含量不足以使婴儿发生低血糖，未显示对胎儿有任何不良影响，因此，在怀孕期间提倡使用这些药物控制血糖[15]。
GDM母亲所生婴儿呼吸系统并发症的全球发生率高达34%，其中新生儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome of newborn，NRDS)发生率为4%~6%。NRDS主要是由于肺发育不成熟，肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)分泌不足所致，患儿出现进行性呼吸困难、发绀、吸气三凹征，甚至呼吸衰竭等表现。GDM是NRDS的一个独立危险因素。有学者研究发现，GDM母亲所生新生儿患NRDS的风险是血糖正常产妇所生新生儿的23.7倍[16]。王华等[17]报道，孕期应用胰岛素控制血糖的GDM母亲，其新生儿患NRDS的发生率高于饮食干预组及健康对照组。GDM母亲所生患儿发生NRDS的机制：(1)糖尿病母亲胎儿高胰岛素血症拮抗糖皮质激素促进PS释放的作用，PS分泌受抑制，导致NRDS；(2)GDM是早产的一个高危因素，早产会引起新生儿PS分泌不足，导致NRDS；(3)巨大儿导致医源性剖宫产，弱化应激性皮质激素分泌，儿茶酚胺释放减少，不利于肺液吸收和PS释放，导致NRDS。目前，产科多于产前1 d~1周应用倍他米松或地塞米松，降低NRDS的发生率[18]。
先天性心脏病发病率为每10万名活产婴儿中233~267例[19]，成为继早产和感染之后婴儿死亡的第三大原因[20]。研究发现，GDM是导致新生儿先天性心脏病的一个关键因素[21]，对胎儿血管基因的表达产生长期影响，使血管功能改变，心血管疾病风险高于正常婴儿8倍，导致心脏发育畸形[22,23]。孕期HbA1c <7.1%时，心脏畸形发生率为1%~2%；HbA1c>11.2%时，高达25%[24]。母体糖尿病改变了发育胚胎的基因表达，目前相关研究认为发病机制如下。
骨形态发生蛋白4(Bmp4)是心肌发生过程中激活上皮间质转化的心肌信号分子，在心脏房室间隔发育中至关重要，从心肌到心内膜的Bmp4信号参与这一过程，糖尿病小鼠胚胎中Bmp4表达显著下降，导致房室管缺损。配对盒基因3(Pax3)主要参与调控心脏神经嵴发育，糖尿病小鼠胚胎Pax3突变，引起心脏神经嵴发育异常，导致心脏流出道缺陷。转录因子Msx1不仅参与心脏房室间隔的发育，对于心脏房室瓣膜的形成也至关重要，Msx1表达受抑制常导致心脏房室瓣膜形成异常。蛋白质基因产物9.5(PGP9.5)和神经系统黏附因子(NCAM)在糖尿病小鼠胚胎中表达下降，引起心脏神经嵴发育异常。核心转录因子NKX2.5、GATA结合蛋白4(GATA4)和T-框蛋白5(TBX5)作为核心转录因子在心脏发育中发挥关键作用。在糖尿病小鼠胚胎中，NKX2.5突变导致心脏间隔缺损和房室传导阻滞，当这一基因被敲除时，可导致胚胎死亡。GATA4参与调控心脏正常发育、再生、修复及功能基因的表达过程，GATA4表达下降，可导致房/室间隔缺损、肺动脉瓣狭窄及房室传导阻滞。TBX5主要调控胚胎心脏房室交界区和瓣膜的发育，突变可导致先天性房/室间隔缺损、房室传导阻滞及典型的以心脏畸形为典型表现的心手综合征。转化生长因子-β(TGF-β)家族是一组广泛表达的多能细胞因子，参与多种生理和病理过程，在心脏发育过程中通过诱导基质组织和抑制缓冲间充质向软骨细胞分化而促进瓣膜重构和分化，其中activin-Smad2/3信号系统参与了GDM母亲诱导心脏发育畸形的过程。Wnt系统信号下调导致GDM母亲诱导的心脏流出道结构异常。
GDM抑制Pax3调控p53肿瘤抑制蛋白的表达、GAB1表达及激活凋亡信号调节激酶1(ASK1)，引起细胞凋亡增加，导致心肌肥厚[21]。
GDM母亲所生婴儿的低钙血症发生率为20%~50%[30]，相对于非糖尿病母亲所生婴儿，糖尿病母亲所生婴儿从胎盘转运的钙增加，甲状旁腺功能受到抑制；GDM孕妇的羊水镁浓度较正常妊娠时羊水镁浓度显著降低，提示胎儿处于缺镁状态，胎儿低镁可影响甲状旁腺的活动，在出生4 d内甲状旁腺激素(PTH)水平明显偏低，导致低钙血症。孕期严格控制血糖水平可大大降低新生儿低血钙的发生率。
目前，人体肠道菌群是生物医学领域研究的热点。肠道菌群参与人体的生长发育、免疫系统的调节及消化系统功能的稳定[31,32]。文献报道，GDM与肠道微生物菌群组成的特定变化有关，GDM相关的特定菌群可遗传给后代，并将其肠道菌群与健康女性后代的肠道菌群区分开来[33]。孕妇空腹血糖浓度与放线菌属和不动杆菌属的相对丰度呈正相关，与拟杆菌门和普氏菌属的相对丰度呈负相关[34]。研究证实[35]，与健康女性的后代相比，在GDM母亲所生婴儿的粪便中，粪球菌属、毛螺菌科、普雷沃氏菌属相对丰度较高，双歧杆菌属、乳杆菌属、葡萄球菌属、放线菌门相对丰度较低。双歧杆菌和乳杆菌作为人体肠道的优势菌，能够调节炎症因子，增强机体免疫反应。经母乳喂养的婴儿能够通过消耗乳汁中母乳寡糖(HMOs)来促进肠道有益菌群的建立[36]。当糖尿病母亲所生新生儿在早期出现腹胀、腹泻、便秘等胃肠功能紊乱表现时，可以尽早选择母乳喂养或者选择双歧杆菌类益生菌来进行针对性治疗。
GDM母亲的后代长期不良结局包括持续的糖耐量受损、肥胖、代谢综合征、神经精神疾病及眼科疾病等[2]。
暴露于宫内高血糖环境与后代发展为2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)密切相关。在10~22岁的多种族人群研究中发现，30.4%的T2DM青年曾暴露于母亲GDM，而非GDM组仅为6.3%[37]。Zhao等[38]对12个国家9~11岁儿童进行多中心研究发现，GDM与儿童肥胖的风险增加有关。同样，贾朝霞等[39]随访了2 275例暴露于GDM的新生儿至其3岁，发现其发生肥胖的风险虽处于高水平，但无明显相关性，这可能与规范管理下严格控制血糖、体质量及纯母乳喂养至6个月有关。此外，GDM母亲的后代有神经发育受损的风险。在以色列南部进行的一项研究调查了暴露于GDM的后代患神经精神疾病的风险，包括孤独症谱系障碍、饮食障碍、脑瘫、阻塞性睡眠呼吸暂停、癫痫和婴儿痉挛综合征，与无GDM母亲的儿童相比，其发展为神经精神疾病的年龄更小、风险更大[40]。与此同时，Walter等[41]研究发现，经药物治疗的GDM与儿童长期眼部疾病的风险增加有关。最后，研究已证实GDM母亲的后代易出现代谢综合征，患心脏病、糖尿病和中风的风险增加[2]。
GDM会增加胎儿罹患多种疾病的风险，虽可导致胎儿及新生儿产生多种不良结局，但研究发现，经治疗后的GDM妇女胎儿不良结局的发生率与健康孕妇基本一致[42]。因此，规范GDM母亲孕期血糖管理至关重要。同时，GDM对胎儿结局影响的分子发病机制尚不明确，有待大量的实验及临床数据进一步研究，以进一步降低不良结局的发生率，进而提高GDM母亲胎儿及新生儿的生存率及生活质量。
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