智力发育障碍伴畸形面容和行为异常(intellectual developmental disorder with dysmorphic facies and behavioral abnormalities，IDDFBA)是由FBXO11基因突变引起的一种新的智力障碍综合征，该病在2018年才被第1次描述，呈常染色体显性遗传^[1,2,3]。关于IDDFBA的流行病学研究很少，在智力低下/孤独症谱系障碍的患者中，由FBXO11基因突变导致的IDDFBA约占1/1 000~1/500^[3]。本研究于2020年2月通过高通量测序技术对1例临床表现为智力障碍、脑裂畸形、癫痫等的患儿进行基因突变分析，并应用Sanger测序进行家系验证，明确了患儿的遗传学病因，为该家庭后期的遗传咨询提供了理论依据。现报告如下。

回顾性分析。患儿，男，3岁6个月，因"惊厥发作1年余"就诊于山东大学附属儿童医院神经内分泌科，入院诊断为癫痫。查体：身高97 cm，体质量13.5 kg，头围49.5 cm，发育迟缓，头发黄、稀疏，头颅无畸形，耳位略低，双眼内聚，眼裂小，双侧睾丸均小于正常，扁平足，双手、双足均小于健康同龄儿童。患儿系第2胎，第2产，足月剖宫产(脐带绕颈)，出生后有窒息病史。父母表型正常，非近亲婚配，有1个姐姐，身体健康。患儿1岁10个月起病时表现为睡眠中睁眼，偶有肢体不自主运动伴哭闹，视频脑电图监测到多次前头部起始的局灶性发作，口服左乙拉西坦治疗有效，期间复查视频脑电图2次，1次为双侧额、中央及中线区中高波幅棘波、棘慢波发放，1次提示正常。3岁6个月时再次出现可疑癫痫发作，复查视频脑电图提示双侧前头区为主的广泛性放电，监测到1次肌阵挛发作(图1)。Gesell发育量表提示适应性、大运动为重度发育迟缓，精细动作、语言、个人-社交为中度发育迟缓。头颅磁共振成像(MRI)提示脑裂畸形。采用家系全外显子组全谱检测对临床相关的点突变、小片段插入缺失和拷贝数变异进行分析，结果显示患儿FBXO11基因存在1个杂合变异，此序列变化导致FBXO11基因第2 480－2 484位核苷酸发生缺失(c.2480_2484del) ，导致第827号氨基酸由苏氨酸变成异亮氨酸，且下游第2号氨基酸变为终止密码子(p.Thr827IlefsTer2)。该突变位点经Sanger验证为新发变异(图2)。该变异为移码突变，符合极强致病性证据(PVS1)；患儿为新发变异，且无家族史，符合强致病性证据(PS2)；ESP数据库、千人数据库、EXAC数据库中正常对照人群中未发现此变异，符合中等致病性证据(PM2)。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南^[4]该变异判定为致病变异。根据患儿病史、实验室检查及基因检测结果，患儿诊断为：(1)癫痫(局灶性运动发作、全面性肌阵挛发作；遗传性病因)；(2)全面发育迟缓。治疗：患儿自1岁10个月开始予左乙拉西坦口服液口服，入院时口服剂量为44.4 mg/(kg·d)，效果欠佳，出现频繁肌阵挛发作，添加丙戊酸钠口服液治疗，逐渐增加剂量至32.6 mg/(kg·d)，控制效果尚可，未再见癫痫发作。

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图1

智力发育障碍伴畸形面容和行为异常患儿发作期脑电图示肌阵挛发作(抗癫痫药物治疗后)

Figure 1

Ictal electroencephalogram shows myoclonic seizure of the child with intellectual developmental disorder with dysmorphic facies and behavioral abnormalities (after antiepileptic drug treatment)

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图1

智力发育障碍伴畸形面容和行为异常患儿发作期脑电图示肌阵挛发作(抗癫痫药物治疗后)

Figure 1

Ictal electroencephalogram shows myoclonic seizure of the child with intellectual developmental disorder with dysmorphic facies and behavioral abnormalities (after antiepileptic drug treatment)

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图2

智力发育障碍伴畸形面容和行为异常患儿FBXO11基因杂合变异

Figure 2

A heterozygote mutation in FBXO11 gene in the proband with intellectual developmental disorder with dysmorphic facies and behavioral abnormalities

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图2

智力发育障碍伴畸形面容和行为异常患儿FBXO11基因杂合变异

Figure 2

A heterozygote mutation in FBXO11 gene in the proband with intellectual developmental disorder with dysmorphic facies and behavioral abnormalities

本研究通过山东大学附属儿童医院医学伦理委员会批准(批准文号：QLET-IRB/T-2021010)，患儿监护人签署知情同意书。

IDDFBA为常染色体显性遗传疾病，由FBXO11基因突变引起，目前被认为是一种新的智力障碍综合征^[3]。既往报道的病例中，患儿均表现为不同程度智力低下，多数患儿表现出行为问题，常见的行为问题包括孤独症谱系障碍、多动症、攻击行为、焦虑等，面部畸形也是常被报道的特征，如高而宽的前额、大大的耳朵及薄薄的上唇，其他表现还包括癫痫、胃肠道问题及其他部位畸形等^[3,5]。

本例患儿主要表现为智力障碍、癫痫、性格内向胆小、前额高宽、头发稀疏、双眼内聚、眼裂小、耳位低、小睾丸、双手及双足均小于健康同龄儿童，头颅MRI提示脑裂畸形，脑电图提示存在异常放电。但其父母身体健康，母孕期正常，无宫内感染、毒物或射线接触史，无遗传性疾病家族史。根据患儿临床表现，应用家系全外显子组全谱检测技术进行病因学检测，发现FBXO11基因存在1个杂合变异，即FBXO11基因第2 480－2 484位核苷酸发生缺失，导致第827号氨基酸由苏氨酸变成异亮氨酸，且下游第2号氨基酸变为终止密码子，为致病变异。

FBXO11基因位于2p16.3，含23个外显子，为编码Fbox蛋白家族的成员之一，进而构成E3泛素连接酶复合体的一个亚基，在进化过程中高度保守，其负责泛素化及随后的底物降解，在维持基因组的稳定性中起重要作用^[2,5]。目前已发现FBXO11基因几十个变异位点，并没有发现主要的突变位点^[3]，且临床数据较少，尚不能得出其基因型与表型之间的相关性。目前该基因的研究主要集中在各种肿瘤的发生中，如肾细胞癌、胃癌、人类B细胞淋巴瘤等^[6,7,8] 。其他与FBXO11基因变异有关的疾病还包括慢性中耳炎、白癜风等^[9,10]，也有FBXO11基因纯合突变的小鼠表现为腭裂，并在新生期死亡的报道^[5]。

本例患儿的临床表现包括智力障碍、多发畸形、特殊面容、癫痫等，与文献中描述的FBXO11基因所致的IDDFBA表型相符^[1,2,3,5]。虽然本例患儿尚未出现胃肠道疾患、视力问题，但不排除因为患儿年龄小，疾病尚未表现，后期应注意随访，避免疾病的发生发展，提高生活质量。

与神经发育障碍发生相关的基因异常或染色体异常有数百种^[11]。本例患儿的FBXO11基因变异类型(c.2480_2 484del)尚未被报道，这为后期研究IDDFBA基因型-表型相关性提供了临床证据。另外，智力低下是IDDFBA的核心症状，但是智力低下的严重程度不一，仅表现为轻度智力低下的患儿易被忽视。本研究提示，高通量测序技术增加了识别潜在遗传缺陷作为疾病原因的可能性，提供了决定性的分子诊断，为患儿的早期诊断、早期干预提供了技术支持。