总结传染性单核细胞增多症(IM)患儿的临床特点和实验室检查特征。
回顾性分析2012年1月至2020年12月中国人民解放军战略支援部队特色医学中心儿科住院收治的270例IM患儿的临床表现及相关实验室检查结果。组间比较采用χ2检验。
270例IM患儿年龄5个月~18岁，3~<6岁(学龄前期)发病率最高(105例，38.9%)，主要为春季、秋季发病，其中发热253例(93.7%)、咽扁桃体炎266例(98.5%)、扁桃体伪膜或渗出196例(72.6%)、颈部淋巴结大248例(91.9%)、眼睑水肿92例(34.1%)、鼻塞202例(74.8%)、鼻塞并打鼾124例(45.9%)、皮疹24例(8.9%)、脾大112例(41.5%)。225例(83.3%)患儿有典型三联征(发热、咽扁桃体炎及颈部淋巴结大)。并肺部感染62例，腹泻3例。同时并肺炎支原体感染79例(29.3%)、并甲型流感或乙型流感34例(12.6%)、并肺炎链球菌感染18例(6.7%)、并腺病毒感染22例(8.1%)、并巨细胞包涵体病毒感染3例(1.11%)，三重及以上感染46例(17.0%)。实验室检查结果显示：199例(73.7%)淋巴细胞≥5.0×109/L，225例(83.3%)患儿异型淋巴细胞比例>0.10。部分患儿转氨酶升高。EB病毒衣壳抗原免疫球蛋白M抗体(EBV-VCA-IgM)阳性249例(92.2%)，EBV-VCA-IgG阳性238例(88.1%)，EBV核心抗原免疫球蛋白G(EBV-NA-IgG)均为阴性；EBV-VCA-IgG均为低亲和力(<40%)。153例患儿完成外周血血浆EB病毒DNA检测，其中阳性118例(77.1%)。
EBV相关性IM患儿以学龄前期儿童为主，大部分患儿有典型三联症，眼睑水肿、鼻塞打鼾、脾大及转氨酶增高较多见，大多预后良好。
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儿童传染性单核细胞增多症(IM)是由EB病毒(EBV)引起的单核-巨噬细胞系统急性或亚急性淋巴细胞良性增生疾病。该病临床症状主要表现为发热、咽扁桃体炎及颈部淋巴结大等，多有外周血异型淋巴细胞升高、肝受损和肝脾大等特点。但本病早期常缺乏典型症状，且表现多样，临床上易误诊为急性扁桃体炎、颈部淋巴结炎等。本研究通过对270例IM患儿的临床特点及相关实验室检查结果进行回顾性总结分析，为临床诊断提供一定参考。
回顾性研究。选取2012年1月至2020年12月中国人民解放军战略支援部队特色医学中心儿科收治的270例IM患儿为研究对象，其中男163例(60.4%)，女107例(39.6%)；男女比例为1.52∶1.00。年龄5个月~18岁。本研究通过医院医学伦理委员会批准(批准文号：L2021-004-01)，并豁免监护人知情同意。
IM诊断参照2016年中华医学会儿科学分会感染组和全国儿童EB病毒感染协助组制定的《儿童主要非肿瘤性EB病毒感染相关疾病的诊断与治疗原则建议》[1]。纳入标准：(1)临床指标：发热、咽扁桃体炎、颈部淋巴结大、肝大、脾大、眼睑水肿，符合其中任何3项；(2)实验室检查：血白细胞分类中淋巴细胞>0.50，或淋巴细胞绝对值>5.0×109/L；异型淋巴细胞>0.10，或总数>1.0×109/L；(3)血清抗体检测结果为以下任意1项：EBV衣壳抗原免疫球蛋白M抗体(EBV-VCA-IgM)和EBV衣壳抗原免疫球蛋白G抗体(EBV-VCA-IgG)阳性，且EBV核心抗原免疫球蛋白G(EBV-NA-IgG)阴性；EBV-VCA-IgM阴性，但EBV-VCA-IgG阳性，且为低亲和力抗体；外周血单个核细胞或血浆EBV-DNA阳性(≥5.0×105拷贝/L；(4)年龄<18岁。排除标准：(1)慢性EBV感染；(2)单纯支原体、巨细胞病毒、腺病毒等急性期感染；(3)患先天性心脏病、免疫性疾病、营养不良及长期服用免疫抑制剂者。
临床信息包括就诊日期、年龄、性别、体温波动及热程、咽扁桃体炎及渗出、颈部淋巴结大、皮疹、肝大、脾大、鼻塞或打鼾、眼睑水肿、合并症等。实验室检查包括白细胞计数、淋巴细胞计数、异型淋巴细胞比例或计数、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、C反应蛋白(CRP)、EBV血清学指标和EBV DNA及其他病原学检测。季节划分：3－5月份为春季、6－8月份为夏季、9－11月份为秋季、12－次年2月份为冬季。
采用SPSS 20.0统计学软件进行数据处理，计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
270例IM患儿中，春季、夏季、秋季、冬季发病分别为69例(25.6%)、65例(24.1%)、90例(33.3%)、46例(17.0%)，秋季罹患率较其他季节高，差异有统计学意义(χ2＝13.33，P<0.01)。见表1。
传染性单核细胞增多症270例患儿一般临床资料
Clinical characteristics of 270 children with infectious mononucleosis
传染性单核细胞增多症270例患儿一般临床资料
Clinical characteristics of 270 children with infectious mononucleosis
| 项目 | 例数 | 百分比(%) | |
|---|---|---|---|
| 发病年龄 | |||
| 0~<1岁 | 2 | 0.7 | |
| 1~<3岁 | 50 | 18.5 | |
| 3~<6岁 | 105 | 38.9 | |
| 6~<12岁 | 95 | 35.2 | |
| 12~<18岁 | 18 | 6.7 | |
| 发病季节 | |||
| 春季 | 69 | 25.6 | |
| 夏季 | 65 | 24.1 | |
| 秋季 | 90 | 33.3 | |
| 冬季 | 46 | 17.0 | |
| 临床表现 | |||
| 发热 | 253 | 93.7 | |
| 咽扁桃体炎 | 266 | 98.5 | |
| 扁桃体伪膜或渗出 | 196 | 72.6 | |
| 颈部淋巴结大 | 248 | 91.9 | |
| 眼睑水肿 | 92 | 34.1 | |
| 鼻塞 | 202 | 74.8 | |
| 鼻塞并打鼾 | 124 | 45.9 | |
| 皮疹 | 24 | 8.9 | |
| 肝大 | 19 | 7.0 | |
| 脾大 | 112 | 41.5 | |
| 典型三联征 | 225 | 83.3 | |
| 预后 | |||
| 治愈 | 269 | 99.6 | |
| 死亡 | 1 | 0.4 | |
270例IM患儿中，仅2例为<1岁的婴儿(5个月、9个月)，其他年龄段中，学龄前期(3~<6岁)儿童患病最多，学龄期(6~<12岁)儿童次之，3~<12岁的学龄前及学龄期儿童占总人数的74.1%。见表1。
270例IM患儿中，发热253例(93.7%)，多数为中高热，未发热者17例(6.3%)。热程<3 d者27例(10.0%)，热程3~7 d者120例(44.4%)，热程7~14 d者92例(34.1%)，热程>14 d者14例(5.2%)。147例热程在1周内，最长热程18 d，225例(83.3%)有典型三联征(发热、咽扁桃体炎及颈部淋巴结大)。其他临床表现见表1。
白细胞总数最低为1.6×109/L，最高为47.0×109/L。部分患儿出现ALT和AST升高，且多数同时升高(表2)。
传染性单核细胞增多症270例患儿实验室检查结果
Laboratory results of 270 children with infectious mononucleosis
传染性单核细胞增多症270例患儿实验室检查结果
Laboratory results of 270 children with infectious mononucleosis
| 检验结果 | 例数 | 百分比(%) | ||
|---|---|---|---|---|
| 血常规 | ||||
| 白细胞 | ||||
| <4.0×109/L | 3 | 1.1 | ||
| 4.0×109/L~<10.0×109/L | 98 | 36.3 | ||
| ≥10.0×109/L | 169 | 62.6 | ||
| 淋巴细胞≥5.0×109/L | 199 | 73.7 | ||
| 异型淋巴细胞比例≥0.10 | 225 | 83.3 | ||
| C反应蛋白(mg/L) | ||||
| <8 | 118 | 43.7 | ||
| 8~<20 | 84 | 31.1 | ||
| ≥20 | 68 | 25.2 | ||
| 血生化 | ||||
| 谷丙转氨酶升高(U/L) | 129 | 47.8 | ||
| 40~<160 | 96 | 74.4 | ||
| 160~<400 | 25 | 19.4 | ||
| ≥400 | 8 | 6.2 | ||
| 谷草转氨酶升高(U/L) | 138 | 51.1 | ||
| 40~<160 | 119 | 86.2 | ||
| 160~<400 | 16 | 11.6 | ||
| ≥400 | 3 | 2.2 | ||
| EB病毒血清学 | ||||
| EBV-VCA-IgM阳性 | 249 | 92.2 | ||
| EBV-VCA-IgG阳性 | 238 | 88.1 | ||
| EBV-EA-IgG阳性 | 94 | 34.8 | ||
| EBV-NA-IgG | 均为阴性 | |||
| EBV-VCA-IgG | 均为低亲和力(<40%) | |||
注：VCA：病毒衣壳抗原；EA：早期抗原；NA：核心抗原；Ig：免疫球蛋白 VCA：virus capsid antigen；EA：early antigen；NA：nuclear antigen；Ig：immunoglobulin
符合EBV-VCA-IgM阳性、EBV-VCA-IgG阳性，EBV-NA-IgG阴性的249例；符合EBV-VCA-IgM阴性、EBV-VCA-IgG阳性，且为低亲和力(<40%)抗体的21例；另有31例EBV-VCA-IgM阳性患儿，但EBV-VCA-IgG阴性，完成外周血血浆EBV-DNA检测均阳性(≥5.0×102拷贝/L)，考虑为急性感染早期。153例患儿完成外周血血浆EBV-DNA检测，阳性118例(77.1%)。117例未检测EBV-DNA的患儿其EBV-VCA-IgM均为阳性。结果见表2。
270例IM患儿中同时诊断肺部感染62例，腹泻3例，为进一步明确病原，结合临床对患儿有选择性地进行了多种呼吸道病原病原学检测、疱疹病毒检测、痰细菌培养、粪便轮状病毒检测等，结果显示：并肺炎支原体感染79例(29.3%)、并甲型流感或乙型流感34例(12.6%)、并肺炎链球菌感染18例(6.7%)、并腺病毒感染22例(8.1%)、并巨细胞包涵体病毒3例(1.11%)，同时存在三重及以上感染46例(17.0%)。腹泻患儿中并轮状病毒感染1例。
270例患儿中，1例4岁8个月女童病情进展迅速，确诊为EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(EBV-HLH)后转入上级医院，于病程第7天死亡；1例17岁男童发热10 d入院，入院CT检查示脾脏13.8 cm×13.5 cm×5.1 cm，轻度肿大，脾内后侧包膜下可见8.0 cm×2.6 cm血肿，提示脾脏自发性破裂出血，未找到明显诱因，保守治疗2周后复查提示脾脏缩小为12.8 cm×11.0 cm×4.6 cm，血肿吸收；其余患儿均无重大合并症和后遗症，均治愈出院。
IM为常见的由EBV感染引起的感染性疾病，多通过唾液传播，较小的儿童有更多机会密切接触排毒唾液，发展中国家初次感染年龄段主要为学龄前期，发达国家初次感染的年龄段主要集中在青少年时期和成人[2,3]。本研究中患儿年龄5个月至18岁，尤其3~<6岁为发病高发年龄段(占38.9%)，与国内研究结果一致[4]。婴幼儿多为隐性感染，无明显症状或仅表现为上呼吸道感染症状，学龄儿童和青少年表现为IM。本研究中仅2例<1岁的婴儿患病，提示婴儿IM较少见。270例IM患儿男女比例为1.52∶1.00，既往未见关于性别与EBV感染的研究。
本研究显示秋季IM发病率最高，约占1/3，春季发病次之，冬季发病率较低。EBV属疱疹病毒科的DNA病毒，具有潜伏持久的特点。IM主要病理组织学改变为淋巴组织良性增生，肝、脾、心肌等有异常的淋巴细胞浸润，鼻咽部淋巴组织及单核细胞高度增生，出现局限性病灶，这些可能是导致患儿出现肝脾大、淋巴结大、眼睑水肿、鼻塞、打鼾、上呼吸道阻塞等症状的原因。本研究显示，93.7%的患儿出现发热，多数为中高热，热程多数为3~7 d；98.5%的患儿出现咽扁桃体炎，其上伪膜或渗出占72.6%；91.9%颈部淋巴结大，83.3%有典型三联征。
值得一提的是，本研究中34.1%的患儿出现双侧眼睑水肿，其中2例患儿以眼睑水肿为首发症状在眼科就诊咨询，这与Nakagawa等[5]的报道一致。眼睑水肿可能与颈部肿大的淋巴结受压导致静脉淋巴回流受损有关。本研究中74.8%的患儿出现鼻塞，鼻塞并打鼾占45.9%，可能由鼻腔、咽部和扁桃体周围的软组织肥大和炎症水肿引起。因此，气道阻塞症状在IM的早期诊断中可能具有临床意义。国外也有研究报道，高EBV载量、有腺样体肥大病史或睡眠呼吸暂停的IM患者可能会出现严重上气道阻塞[6]。
此外，本研究显示，患儿肝大者较少，但脾大者占41.5%，且有1例17岁患儿出现脾脏自发性破裂出血，这主要由局部异常淋巴细胞浸润造成，这也正是建议[1]中所提到的，对脾大明显的IM患儿要限制或避免运动，防止脾破裂。IM患儿，尤其是青少年患儿应在症状改善的2~3个月后甚至6个月后才可进行剧烈运动。
本研究中47.8%的患儿ALT升高，但多数为轻中度升高，这与国内文献报道一致[7]。病理学研究表明[8]，人体感染EBV后肝脏最具特征性的组织学特征是"串珠"样弥漫性淋巴细胞窦状浸润，主要为淋巴细胞浸润的门静脉扩张，以及完整的小叶结构，肝细胞还可能有出轻度肿胀、空泡形成和脂肪变性并伴局灶性细胞凋亡，且通常是在病程的第1－2周出现肝功能损害，临床表现为不同程度的转氨酶升高，短暂而轻微(正常上限的2~3倍)；较少患者出现严重的转氨酶升高(正常上限的5~10倍)。国内外研究发现，约半数患儿升高的ALT和/或AST在3周后恢复至正常，8周后约80%恢复正常[7,9]。
原发性EBV感染过程中，机体首先产生EBV-VCA-IgG和/或IgM，在急性感染晚期或复发感染时，EBV-EA-IgG出现；在恢复期晚期，EBV-NA-IgG产生。EBV-VCA-IgG和EBV-NA-IgG可持续终生。EBV-VCA-IgM阳性一直是EBV相关性IM的诊断依据。近年来，国外研究指出EBV-DNA可直观反映病毒复制程度，具有较高准确性，对IM的诊断虽然不是必要条件，但EBV-DNA复制的拷贝数越高，反映EBV核酸载量越多，可能反映EBV感染程度越高，病情可能更严重[10]。国内研究也指出，EBV-DNA载量在诊断IM中具有较高的临床应用价值[11]。且单个核细胞内EBV-DNA阳性率更高，研究发现，血浆和外周血单个核细胞中EBV-DNA载量对原发性IM的早期诊断有重要意义[12]。
本研究还发现，IM常并多种病原体感染，其中并肺炎支原体感染最多，占29.3%，且同时存在三重及以上感染有46例(17.0%)，这与国内研究一致[13]，分析原因可能为EBV感染后，机体免疫功能下降导致多种病原体感染。但由于EBV感染的靶细胞主要为B淋巴细胞，原发感染时会有B淋巴细胞增殖或免疫球蛋白水平增高，引起常见的各种特异性IgM假阳性反应出现，且最常见的为支原体IgM和巨细胞包涵体病毒IgM阳性，而本研究中并肺炎支原体感染病例较多，因此不排除假阳性的结果，今后可进行病原核酸或特异性抗原检测以提高合并感染的诊断准确率。多重感染可能通过不同的作用机制及其协同效果，使患儿临床症状加重、病程延长，这也提示临床医师对于病情较为严重的IM患儿可同时进行其他病原体联合检测，从而有助于诊断与治疗。
综上，IM临床表现多样，发病早期无典型特征，易造成漏诊、误诊。儿科临床医师应加强对IM临床特点的认识，同时要注意结合实验室检查进行综合分析，以达到及时、准确诊断与治疗，避免严重并发症的发生。
所有作者均声明不存在利益冲突
