全身型幼年特发性关节炎(systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA)是幼年特发性关节炎的一个亚型，是一种以高热和皮疹为主要特征，可伴全身多脏器功能损害的炎症性疾病。巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome，MAS)是最常继发于sJIA的严重风湿性疾病并发症，进展迅速，诊治不及时可危及生命。sJIA合并MAS的病因目前尚不明确，早期临床特征缺乏特异性，容易漏诊或误诊，延误治疗时机。虽然近年来对sJIA合并MAS的认识逐渐深入，但如何及时、合理诊治该病，仍是儿童风湿病医师面临的挑战。为进一步规范sJIA及其合并MAS的诊断、治疗、减停药方案，改善疾病总体预后，由中华医学会儿科学分会风湿病学组等4个儿童风湿病专业学术组织联合制定《全身型幼年特发性关节炎及合并巨噬细胞活化综合征诊疗专家共识(2022版)》，以更好指导该类疾病的临床诊治。
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为进一步规范全身型幼年特发性关节炎(systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA)及其合并巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome，MAS)的诊断、治疗、减停药方案，改善疾病总体预后，由中华医学会儿科学分会风湿病学组等4个儿童风湿病专业学术组织联合制定《全身型幼年特发性关节炎及合并巨噬细胞活化综合征诊疗专家共识(2022版)》，以更好指导该类疾病的临床诊治。
sJIA是以高热、皮疹，伴或不伴关节炎为主要特征的全身性、炎症性疾病，是幼年特发性关节炎(JIA)的一种亚型，约占JIA患儿的10%[1]。由于sJIA缺乏特异性诊断指标，需与感染性疾病和恶性病进行鉴别。该病多起病急骤，病情进展快，容易合并MAS而危及生命。
根据文献报道，sJIA发病率大约为10/10万[2]，以学龄前期为主，平均发病年龄约为6岁，发病年龄高峰为1~3岁，无显著性别差异[3,4]。地域特点以亚洲sJIA发病率最高，欧洲、非洲的发病率其次，sJIA发病有明显的季节性改变[5]。
该病的病因及发病机制尚不完全清楚，可能与多种因素，如感染、免疫和遗传有关。目前认为感染可能是该病发生的重要触发因素[6]。吞噬细胞活化失控，自然杀伤(NK)细胞功能异常，导致固有免疫系统过度激活，引起固有免疫系统蛋白及信号途径被激活，进而激活炎症小体，产生大量的前炎性细胞因子，如白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-18和S100蛋白，另外，由于单核细胞中核转录因子(NF)-κB与肿瘤坏死因子(TNF)-α的协同作用，炎症级联反应被放大，因此引起多系统高炎症反应和状态[7,8]。
高热是该病的突出特点，体温每日波动于36~41 ℃之间，骤升骤降，一日内可出现1~2次高峰，高热时可伴寒战和全身中毒症状，如乏力、食欲减退、肌肉和关节疼痛等，热退后患儿精神反应如常，无明显痛苦。发热症状可持续数周至数月，自然缓解后常复发。
皮疹也是该病典型症状，其特征为发热时出现，随着体温升降而出现或消退。多表现为非固定部位的淡红色斑丘疹或荨麻疹样皮疹，可融合成片。可见于身体任何部位，但以胸部和四肢近端多见，一般消退后不留色素沉着。危重患儿体温下降不满意时，皮疹可持续存在。少数患儿于发热间歇期可出现皮肤划痕征。
关节痛或关节炎是主要症状之一。发生率在80%以上。可为多关节炎或少关节炎。常在发热时加剧，热退后减轻或缓解。以膝关节最常受累，手指关节、腕、肘、肩、踝关节亦常受累。少数患儿表现为发热时颈椎活动受限或强直、手足硬肿。反复发作数年后，部分患儿出现关节强直。关节症状既可首发，又可在急性发病数月或数年后才出现。半数以上患儿有不同程度肌肉酸痛，多在发热时明显。
多数患儿可有全身淋巴结肿大，以颈部淋巴结增大最常见，肠系膜淋巴结肿大时可出现轻度腹痛。约半数患儿有肝脾大，其中肝脏增大更常见，可伴有轻中度肝功能异常，少数患儿可出现黄疸。体温正常后肝脾可缩小。
约1/3的患儿出现胸膜炎或心包炎表现，可无明显症状。病情重时可出现胸痛、胸闷等不适。心肌亦可受累，但心内膜炎罕见。全身炎症反应重的患儿可有间质性肺炎，出现呼吸急促、咳嗽、低氧血症等非特异性症状。
白细胞计数和中性粒细胞计数显著升高，白细胞计数多>15×109/L，严重者可高达(20~40)×109/L，并有中性粒细胞增高，核左移；中等程度正细胞或小细胞低色素性贫血；血小板计数可明显升高。
sJIA患儿急性期ESR明显升高，多在50 mm/1 h以上，CRP往往超过50 mg/L，严重患儿ESR高达100 mm/1 h, CRP>100 mg/L。SF是监测sJIA敏感性及特异性较高的监测指标，检测水平与疾病活动度一致，通常高于400 μg/L。
SAA是一种敏感的急性时相反应蛋白，是淀粉样蛋白A(AA)的前体物质，广泛应用于感染、炎症、外伤、肿瘤等的诊断。sJIA患儿疾病活动期可显著升高，一般在100 ng/L以上。S100蛋白是一种酸性钙结合蛋白，血浆中一般检测不到。血浆中S100蛋白浓度增高与脑组织损伤及血脑屏障通透性增加有关，因此S100蛋白检测常用于脑损伤性疾病、心脏疾病、炎症性疾病、肿瘤等。sJIA患儿炎症反应高时，血浆浓度多>0.5 μg/L，有临床指导意义。
肝酶升高、血钠及白蛋白降低；凝血功能异常主要表现为D-二聚体(D-dimer)升高、纤维蛋白原(FIB)升高。
关节影像学检查有助于了解关节病变情况，对sJIA伴关节症状患儿具有指导意义。X线检查用于评估骨质疏松及关节周围软组织肿胀情况，sJIA患儿可表现为轻度骨质疏松和/或周围软组织肿胀，亦可无阳性发现。关节超声用于了解滑膜病变、积液量及软组织肿胀情况，因为操作简便，常用于患儿关节炎疾病动态监测。关节磁共振成像(MRI)可发现早期骨髓水肿、滑膜增厚等病变，在sJIA患儿的关节病变评估中有较高临床价值。
心电图和心脏彩超检查是通常用于评估心脏有无受累的检查方法，心电图可表现为窦性心动过速、T波轻度异常。心脏彩超可表现为室壁运动幅度减低和/或冠状动脉扩张，心功能轻度下降等非特异性改变。必要时完善24 h动态心电图检查协诊有无电生理异常。
部分患儿可以合并肺间实质病变，肺部高分辨率CT可用于评估sJIA患儿有无肺部受累，对发现间质性肺疾病、胸膜炎等有重要意义。
腹部超声可表现为肝脾及腹腔淋巴结轻度增大，少数患儿消化道超声提示轻度肠淤张或黏膜水肿；头颅CT或MRI检查用于评估有无中枢神经系统受累。有间质性肺疾病患儿需进一步行肺功能检查，后者通常可表现为小气道通气功能异常。
目前临床广泛应用的诊断标准是2001年国际风湿病联盟(International League of Associations for Rheumatology，ILAR)提出并修订的JIA分类标准[9]。2019年，儿童风湿病国际试验组织(Pediatric Rheumatology International Trials Organization, PRINTO)提出JIA新的分型标准[10]，强调sJIA是一种全身性炎症性疾病，与疾病的本质特点更加接近；另外强调外周血白细胞计数在sJIA诊断中的重要作用，2个标准的具体内容见表1。
sJIA 2001年ILAR标准和2019年PRINTO标准比较
Comparison of ILAR criteria of sJIA in 2001 and PRINTO criteria in 2019
sJIA 2001年ILAR标准和2019年PRINTO标准比较
Comparison of ILAR criteria of sJIA in 2001 and PRINTO criteria in 2019
| 诊断项目 | ILAR标准(2001年) | PRINTO标准(2019年) |
|---|---|---|
| 诊断标准 | 1个至多个关节受累，伴有至少持续2周的发热，其中至少有3 d每天均出现弛张热(热峰≥39 ℃，每天1次，可降至≤37 ℃) | 不明原因发热(排除感染、肿瘤、自身免疫或单基因自身炎症性疾病) |
| 每天记录发热情况，热峰≥39 ℃，每日至少1次，在2次热峰之间降至≤37 ℃，至少连续3 d | ||
| 同时满足下列1项或多项：1.可消退的(不固定的)红斑样皮疹；2.淋巴结肿大；3.肝或脾肿大；4.浆膜炎 | 复发持续时间至少2周并伴有2项主要标准或1项主要标准和2项次要标准 | |
| 主要标准：1.可消退的(非固定性)红斑样皮疹；2.关节炎 | ||
| 次要标准：1.全身淋巴结肿大和/或肝肿大和/或脾肿大；2.浆膜炎；3.关节痛持续时间>2周(无关节炎)；4.白细胞增多(≥15×109/L) | ||
| 排除标准 | 1.有银屑病或一级亲属有银屑病病史 | |
| 2.在6岁以后起病的男性且HLA-B27阳性的关节炎患儿 | ||
| 3.有强直性脊柱炎、ERA、炎性肠病中有骶髂关节炎表现、急性前葡萄膜炎病史，或一级亲属中有上述病史 | ||
| 4.间隔3个月查RF至少有2次阳性 |
注：ILAR：国际风湿病联盟；PRINTO：儿童风湿病国际试验组织；HLA：人类白细胞抗原；ERA：附着点炎症相关关节炎；RF：类风湿因子 ILAR：International League of Associations for Rheumatology；PRINTO：Pediatric Rheumatology International Trials Organization；HLA：human leukocyte antigen；ERA：enthesitis related arthritis；RF：rheumatoid factor
sJIA的临床特点缺乏特异性，鉴别诊断非常重要。需与感染性疾病、肿瘤性疾病及其他风湿性疾病，尤其是自身炎症性疾病进行鉴别。
感染性疾病依据病原种类不同，临床表现各异，非特异性临床表现以发热、皮疹、乏力、寒战等最常见；特殊病原感染后发热及皮疹特点具有各自特点，如疟疾、莱姆病、伤寒等。一般通过病原学检查，影像学检查寻找病灶，可作为鉴别要点，如血培养阳性、病毒-PCR定量分析、分枝杆菌培养、寄生虫找到虫卵、包涵体或鞭毛等病原学的依据等有助于与sJIA相鉴别。特殊寄生虫感染后的骨髓细胞涂片，可找到病原学依据，如杜氏利什曼虫的无鞭毛体、巴贝斯虫等。
感染是sJIA的重要触发因素，因此，在疾病的不同阶段，评估原发病活动性的同时，都需要警惕是否合并感染因素。
血液肿瘤系统疾病临床可表现为慢性发热伴或不伴关节症状及皮疹，如白血病、淋巴瘤、神经母细胞瘤等恶性病患儿，临床可表现为发热、骨痛、浅表淋巴结及肝脾大、多浆膜炎等症状，需注意与sJIA相鉴别。通过筛查肿瘤标志物、骨髓细胞学、正电子发射断层显像(PET)-CT、组织病理学或免疫学等指标可与sJIA鉴别。
系统性红斑狼疮是弥漫性结缔组织病的代表，自身抗体大量产生是其主要免疫学特点。该病临床表现多样，如冻疮样皮疹、紫癜样皮疹、关节炎、发热等，但热型多为不规则热，发热与皮疹无明显相关性。皮疹多与紫外线照射有关；关节炎症缺乏特异性，一般不伴有骨质破坏。
幼年皮肌炎也可表现为面部、颈背部、肘关节及膝关节伸面皮肤潮红、粗糙或紫丁香样皮疹(即"向阳征"、"V领征"、"高春征")，与sJIA皮疹特点存在明显差异。关节炎症状一般较轻，致残率低；发热不是主要临床表现，少数病例以低热及不规则热为主。
白塞病、川崎病、过敏性紫癜等血管炎性疾病，可伴不同程度的发热。白塞病以脓疱疹、黏膜溃疡为主要表现，与发热无密切相关性，热型缺乏特异性；关节症状并非主要临床表现。川崎病急性期表现为高热、充血性皮疹、黏膜炎症，关节炎多见于急性期表现，但该病易合并冠状动脉受累，免疫球蛋白冲击治疗有效是主要鉴别点。
NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎性小体病、家族性地中海热等自身炎症性疾病临床可表现为关节肿痛、慢性发热、口腔黏膜溃疡、多形性红斑等症状，需注意与sJIA相鉴别。但该类疾病多具有家族聚集性，遗传学特点可表现为单基因突变，临床多以全身炎症反应、多系统受累等为主要表现，可通过基因测序与sJIA鉴别(详见儿童自身炎症性疾病诊断与治疗专家共识[11])。
sJIA的总体治疗目标是在治疗后6~12个月内达到疾病的临床缓解。早期治疗目标为：治疗后7 d内，体温稳定于正常水平，同时CRP至少改善50%。治疗后4周内，总体疾病活动度得到改善，即医师整体疾病活动评分(physician′s global assessment, PGA)至少改善50%，活动性关节数目和/或sJIA疾病活动性评分(systemic juvenile arthris disease activity score，sJADAS)至少改善50%。
注意休息、均衡饮食保证足够热卡摄入。物理降温，避免接触疾病触发因素，如感染、致敏源等；监测生命体征、及时对症处理。
尽早应用糖皮质激素是快速减轻sJIA全身炎症反应最有效的治疗方法。联合应用非甾体抗炎药(non steroidal anti－inflammatory drugs，NSAIDs)可改善sJIA发热症状、缓解关节疼痛，尽早联合应用免疫抑制剂及生物制剂，有助于控制sJIA全身炎症反应及糖皮质激素减量。
NSAIDs可用于缓解sJIA患儿的发热及关节炎症状。根据sJIA炎症反应程度不同，可与糖皮质激素和/或免疫抑制剂联合应用。常用NSAIDs包括布洛芬、吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸、塞来昔布，见表2。
sJIA常用的NSAIDs
NSAIDs used in sJIA
sJIA常用的NSAIDs
NSAIDs used in sJIA
| 药物 | 开始年龄 | 剂量 | 用法 | 最大量 |
|---|---|---|---|---|
| 吲哚美辛 | 新生儿 | 1.5~3.0 mg/(kg·d) | 每日3次 | 200 mg/d |
| 布洛芬 | 6个月 | 30~40 mg /(kg·d) | 每日3~4次 | 1 200 mg/d |
| 双氯芬酸钠 | 6个月 | 1~3 mg /(kg·d) | 每日3次 | 150 mg/d |
| 萘普生 | 2岁 | 10~15 mg/(kg·d) | 每日2次 | 1 000 mg/d |
| 塞来昔布 | 2岁 | 6~12 mg/(kg·d) | 每日2次 | 400 mg/d |
注：sJIA：全身型幼年特发性关节炎；NSAIDs：非甾体抗炎药 sJIA：systemic juvenile idiopathic arthritis；NSAIDs：non steroidal anti－inflammatory drugs
布洛芬用于sJIA疾病活动期退热、抗炎治疗；吲哚美辛可用于新生儿，全天最大剂量不超过200 mg；双氯芬酸可用于6个月以上儿童；萘普生和塞来昔布用于2岁以上儿童。萘普生、双氯芬酸和塞来昔布主要用于缓解期患儿控制关节炎症。不建议同时服用2种及以上NSAIDs药物，以减少药物不良反应。需引起注意的是，NSAIDs不能阻止关节病变进展，主要用于缓解临床症状。需要关注其肝肾毒性作用及消化道不良反应，如腹痛、反酸、消化道溃疡等。
因糖皮质激素具有快速、强效的抗炎作用，建议sJIA患儿应早期加用，以达到迅速缓解疾病进展、降低炎症反应的目标。
应用激素的剂量取决于全身炎症反应的程度。全身炎症反应呈轻中度的sJIA患儿，可口服醋酸泼尼松1~2 mg/(kg·d)，每天分2~3次服用，总量不超过60 mg/d。炎症反应重，疾病活动度高的sJIA患儿，需大剂量甲泼尼龙静脉冲击治疗，剂量为20~30 mg/(kg·d)，每日最大量不超过1 g，连续3~5 d为1个疗程，随后给予1~2 mg/(kg·d)口服剂量泼尼松序贯治疗。根据疾病缓解情况，必要时可间隔3~5 d行第2疗程大剂量激素冲击加强治疗。
糖皮质激素虽有良好的抗炎作用，但长期、大量应用会出现库欣综合征、高血压、高血糖及生长发育受抑制等不良反应；容易合并细菌、真菌、病毒和/或结核感染；少数患儿可出现糖皮质激素诱导骨质疏松症(glucoconicoid induced osteoporosis，GIOP)，甚至股骨头坏死。因此要严格把握糖皮质激素适应证、药物剂量及疗程，监测不良反应。可依据达标治疗原则，病情控制后可逐渐减量直至停药。
全身炎症反应重的sJIA患儿，应用糖皮质激素抗炎可能不能及时达到临床缓解，建议环孢素A(Cyclosporine A，CsA)与糖皮质激素联合抗炎。CsA口服剂量为2~3 mg/(kg·d)，每天分2次口服，一般最大剂量不超过100 mg/d。应用CsA治疗的患儿，可出现高眼压、高血压、皮肤多毛、牙龈增生伴色素沉着等症状。需监测肝肾功能和CsA血药浓度，避免药物中毒。
csDMARDs起效缓慢、抗炎效果较弱，主要用于缓解关节炎进展并延缓骨质破坏，可于早期糖皮质激素抗炎起效后联合应用。甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)：用于减缓骨质破坏，减轻症状和体征。推荐剂量为10~15 mg/m2，每周1次顿服。MTX不良反应可表现为不同程度胃肠道反应、一过性转氨酶升高、胃炎和口腔溃疡、贫血和粒细胞减少等。口服MTX24 h后，推荐口服叶酸以减轻药物不良反应；剂量一般为MTX剂量的1/3~1/2，最大剂量5 mg/周。
来氟米特(Leflunomide，LEF)：推荐用于MTX不耐受或不能完全应答的、较大龄的sJIA患儿。可减轻滑膜炎症，缓解骨质破坏。体重>30 kg的患儿，剂量为10~15 mg/d，常见的不良反应为腹泻、肝转氨酶升高、脱发、皮疹、白细胞下降和瘙痒等。
根据sJIA达标治疗的总原则，针对应用糖皮质激素、NSAIDs治疗不耐受或不完全应答的sJIA患儿，应尽早联合应用生物靶向药治疗。推荐sJIA无合并MAS的患儿尽早规律应用抗IL-6拮抗剂抗炎治疗。针对长期治疗后仍遗留有关节炎症状的sJIA患儿，推荐联合应用TNF拮抗剂及csDMARDs治疗，而非通过增加糖皮质激素剂量或延长其用药时间达到治疗目标，见表3。
sJIA常用的bDMARDs
bDMARDs used in sJIA
sJIA常用的bDMARDs
bDMARDs used in sJIA
| 分类 | 名称 | JIA适应证获批情况 | 用法用量 |
|---|---|---|---|
| IL-6拮抗剂 | 托珠单抗 | 国内获批，国内已上市 | 推荐用于sJIA早期，无合并MAS时，可有效缓解全身炎症反应 |
| 体重≤30 kg，每次12 mg/kg；体重>30 kg，每次8 mg/kg；每2周1次，静脉输注；根据患儿疾病活动度恢复情况，酌情调整治疗方案(延长用药周期或减少单次药物剂量) | |||
| IL-1拮抗剂 | 阿那白滞素 | 国外获批，国内未上市 | 推荐用于sJIA早期，对于疾病活动度高的患儿，可快速缓解全身炎症反应；2 mg/kg，每日1次，皮下注射；最大剂量100 mg |
| 卡那单抗 | 国外获批，国内未上市 | 推荐用于sJIA早期，对于疾病活动度高的患儿，可缓解全身炎症反应；体重15~40 kg ，每8周1次，每次皮下注射2 mg/kg；体重>40 kg，每8周1次，每次皮下注射150 mg | |
| TNF-α拮抗剂 | 依那西普/重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白 | 国内获批，国内已上市 | 推荐用于sJIA持续有关节炎症状者；0.4 mg/( kg·次)，每周2次，皮下注射 |
| 英夫利西单抗 | 国内未获批sJIA适应证，已批准用于pJIA；国外获批sJIA；国内已上市 | 推荐用于sJIA持续有关节炎症状者；剂量为3~5 mg/( kg·次)，缓慢静脉滴注，前2剂间隔2周执行，此后为每4周1次 | |
| 阿达木单抗 | 国内获批，国内已上市 | 推荐用于sJIA持续有关节炎症状者；体重10~<30 kg的剂量为20 mg，≥30 kg的剂量为40 mg；每2周1次，皮下注射 | |
| 戈利木单抗 | 国内获批，国内已上市 | 推荐用于sJIA持续有关节炎症状者；30 mg/m2，每4周皮下注射1次，最大剂量50 mg/次 | |
| 其他 | 阿巴西普 | 国内获批，国内已上市 | 推荐用于关节炎持续不缓解并对IL-1和/或IL-6抑制剂不完全反应时 |
| 静脉滴注：体重<75 kg，每次10 mg/( kg·次)；体重75~100 kg者，每次750 mg；体重>100 kg，每次1 g，儿童最大单次剂量1 g。第1、2、4周各给药1次，此后每4周给药1次，每次输注时间0.5 h以上 | |||
| 皮下注射：2岁及2岁以上儿童，体重10~25 kg(不包括25 kg)，每次50 mg；体重25~50 kg(不包括50 kg)，每次87.5 mg；体重≥50 kg，每次125 mg，每周1次 |
注：sJIA：全身型幼年特发性关节炎；bDMARDs：生物制剂改善病情抗风湿药；JIA：幼年特发性关节炎；IL：白细胞介素；MAS：巨噬细胞活化综合征；TNF：肿瘤坏死因子；pJIA：多关节型幼年特发性关节炎 sJIA：systemic juvenile idiopathic arthritis；bDMARDs：biologic disease modifying antirheumatic drugs；JIA：juvenile idiopathic arthritis；IL：interleukin；MAS：macrophage activation syndrome；TNF：tumor necrosis factor；pJIA：polyarticular juvenile idiopathic arthritis
应用bDMARDs治疗前，建议筛查患儿是否有活动性感染性疾病，尤其注意有无活动性肝炎病毒感染和结核分枝杆菌感染；如存在感染性疾病，需规律抗感染治疗至感染完全控制；针对结核菌素试验(PPD)阳性但无活动性结核感染患儿，至少4周异烟肼口服预防抗结核治疗后，可酌情加用bDMARDs。治疗sJIA期间，需要动态监测上述病原学是否有再感染，必要时调整治疗方案。
有研究[12]认为JAK抑制剂可减轻sJIA患儿的全身炎症反应，对改善关节症状有效。应用JAK抑制剂治疗前，建议筛查患儿是否有活动性感染性疾病，尤其是疱疹病毒、水痘病毒及结核分枝杆菌感染。如存在感染性疾病，需规律抗感染治疗至疾病完全控制方可用药。
据报道，托法替布(Tofacitinib)有助于抗炎协助激素减量[12]、芦可替尼(Ruxolitinib)对于sJIA合并肺部病变的患儿有较好疗效[13]。这两种药物在JIA中有较好的应用前景。吡西替尼是日本和韩国批准用于治疗类风湿关节炎(RA)的JAK抑制剂，在美国和中国正在研究作为治疗RA的药物[14]。
沙利度胺(Thalidomide)：用于改善sJIA关节症状和控制体温，早期应用，有助于控制炎症反应及激素减量。口服剂量为2~4 mg/(kg·d)，最大剂量100 mg/d[15]，治疗期间需要注意有无妊娠，该药有致胎儿畸形、嗜睡及末梢神经炎等神经系统不良反应。
sJIA治疗后病情评估是"达标治疗(treat to target，T2T)"策略下，阶段性判断sJIA患儿治疗效果的重要工具。根据评估结果，及时调整治疗方案，尽早实现达标。推荐应用sJADAS进行疾病活动性评估[16]。
sJADAS由以下5个项目组成：(1)医师对整体疾病活动性的全面评估(PGA)，采用10 cm视觉模拟量表(visual analog scale，VAS)(0＝疾病无活动；10＝疾病最大活动)；(2)家长或患儿对整体疾病活动性的全面评估，采用10 cm VAS(0＝感觉很好；10＝感觉非常差)；(3)计算活动性关节数目(可根据sJADAS10、sJADAS27和sJADAS71分别计算10、27及71个关节中的活动性关节数目)；(4)ESR或CRP水平，均已标准化为0~10级；(5)全身表现评分(systemic manifestation score，SMS)。
关于sJADAS项目计算的说明：(1)sJADAS评分是上述5个项目得分的简单线性总和。(2)对于sJADAS10、sJADAS27和sJADAS71，其整体得分分别为0~50、0~67和0~111。(3)ESR(单位：mm/1 h)分级：根据公式"(ESR测量值－20)/10"将ESR进行标准化，其中ESR测量值<20 mm/1 h，记为0；ESR测量值>120 mm/1 h，记为10。(4)CRP(单位：mg/L)分级：根据公式"(CRP测量值－10)/10"，其中CRP值<10 mg/L记为0，CRP测量值>110 mg/L，记为10。(5)关于SMS，该项目的评分细则见表4。SMS评分范围0~10分，0＝缺乏全身表现；10＝最大活动度的全身表现。
全身表现评分 (分)
Systemic manifestation score (score)
全身表现评分 (分)
Systemic manifestation score (score)
| 项目 | 评分 | |
|---|---|---|
| 发热a | ||
| 37.5~38.0 ℃ | 1 | |
| >38~39 ℃ | 2 | |
| >39~40 ℃ | 3 | |
| >40 ℃ | 4 | |
| 非固定性红斑、皮疹 | 1 | |
| 全身性淋巴结肿大(>3个淋巴结肿大) | 1 | |
| 肝大和/或脾大 | 1 | |
| 浆膜炎(胸膜炎、心包炎或腹膜炎) | 1 | |
| 贫血(血红蛋白<90 g/L) | 1 | |
| 血小板计数>600×109/L或铁蛋白>500 μg/L | 1 | |
注：a发热的定义为过去24 h、3 d或1周内的最高温度。在发热评估中，应考虑非甾体抗炎药或糖皮质激素可能对温度的药理学抑制作用 afever is defined as the maximum temperature either in the past 24 h，3 days or 1 week.In the assessment of fever，the possible pharmacologic suppression of temperature by paracetamol，non steroidal anti－inflammatory drugs or glucocorticoids should be taken into account
sJIA患儿的预后主要分为3种类型[17]。大约50%的sJIA患儿具有持续性疾病活动过程，其特征是持续活跃的全身炎症反应和关节症状。在该类病例中，全身症状最终得到缓解，但关节炎仍然持续存在，可能会导致功能性残疾。大约30%~40%的sJIA患儿具有单相疾病过程。这些患儿有单一的全身症状和关节炎发作，通常持续不到24个月，随后药物完全缓解，没有复发。这些患儿预后很好，致残可能性很低。另外10%~20%的sJIA患儿具有多次反复的病程，疾病复发与药物缓解期(数月或数年)交替。
引起sJIA患儿死亡的主要原因为合并MAS和感染，其中间质性肺病、肺泡蛋白沉积症、肺动脉高压、心肌炎、心律失常和心包压塞[18]等并发症也严重影响sJIA患儿的预后。因此，sJIA要早诊早治，减少并发症的发生，有助于改善预后，降低病死率。
MAS是以高炎性反应为主的全身性疾病，可继发于自身免疫及自身炎症性疾病患儿，但以继发于sJIA者最常见[19]。MAS是sJIA的一种严重的、潜在的危及生命的并发症，MAS是一类免疫异常导致的过度炎症反应综合征。MAS的免疫调节异常主要由淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子而引起的一系列炎症反应。临床以持续发热、肝脾大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征。虽然目前认为MAS是继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)的一个亚型，但与HLH有诸多不同之处[20]。
为进一步统一对MAS的认识，规范该病的诊治，本共识将就sJIA合并MAS的发病机制、临床特点、诊断及鉴别诊断要点、疾病活动性评价、治疗方案及预后进行推荐。
sJIA中MAS发病率尚不清楚，sJIA患儿中10%~15%可出现MAS表现，而合并亚临床MAS(subclinical MAS)的sJIA患儿比例则可高达40%[21,22]。MAS多发生于疾病早期，发作时的sJIA持续中位时间为3.5个月，sJIA并发MAS的病死率为8%~20%[23], 而既往报道未经治疗的患儿病死率可高达60%。儿童发病年龄多在5岁左右[24]。
MAS发病机制主要与3个方面的因素相关：遗传易感性(基因突变，如MUNC13-4，Toll样受体9、Rab27A、STXBP2等与MAS的发病机制有关[25])，活动性炎症，感染等诱发因素。sJIA患儿的高炎症状态没有得到及时控制下，在各种触发因素作用下，导致T淋巴细胞和巨噬细胞的过度活化和增殖，诱发"细胞因子风暴"发生[26]。参与MAS的细胞因子包括IL-6和IL-18、干扰素(interferon，IFN)-γ和TNF-α过量产生[27,28]，IL-10(一种反调节IFN-γ的调节性细胞因子，IL-10可通过JAK-STAT3通路产生抗IFN-γ信号抗炎因子)产生不足[29]，其中IL-18和IFN-γ的升高是MAS出现的重要标志，巨噬细胞活化可导致"细胞因子风暴"和暴发性MAS[30]，触发全身炎症反应，毛细血管扩张，组织水肿等，最终导致组织、器官损伤，甚至死亡。
MAS可由于sJIA活动不可控制，导致的严重并发症，或可能由感染、药物治疗的改变或药物(包括生物制剂)的毒性作用触发。临床上，MAS患儿出现不可缓解的高热、全血细胞减少、肝脾大、肝功能障碍、脑病、凝血异常和SF水平急剧增加。出现下述临床表现需要高度警惕MAS的发生[31]。
持续高热常常是MAS的首发症状。热型由sJIA的弛张高热转换为稽留热，部分患儿表现为sJIA疾病活动度高时的弛张热，每日热峰更加频繁，退热更加困难。
可出现持续不退的充血性"荨麻疹"样皮疹，多与发热并行，是MAS全身高炎症反应、血管炎表现的重要特点之一。皮疹可融合成片，形成固定部位的充血性斑疹，不易消退，不同于sJIA。重症可表现为"红皮病"样皮疹或斯-琼综合征。皮肤黏膜可表现为明显的出血倾向，如紫癜、黏膜出血、黏膜下血疱形成、结膜充血、指/趾端溃疡等。进展期MAS患儿皮肤黏膜易出血，可表现为消化道出血，亦可能出现弥散性血管内凝血(DIC)。
全身淋巴结弥漫性肿大，尤其是腋窝淋巴结肿大，是该病特点之一，出现这些情况需警惕MAS。肝脏、脾脏随病程进展进行性增大或质地变硬，提示MAS病情活动度高。肝功能急剧恶化，可表现为恶心、呕吐、黄疸及肝酶在短期内迅速升高，并可出现肝脏其他代谢功能紊乱。
患儿可表现为嗜睡、烦躁、定向力障碍、头痛、抽搐、昏迷，重症患儿可以出现脑水肿及脑疝危及生命，可迅速进展，引起脑死亡。
可表现为呼吸浅快，咳嗽、憋气、呼吸困难和低氧血症等表现，重症可出现急性呼吸窘迫综合征、肺水肿、肺出血表现[32]危及生命。
MAS病程后期可因心肌病变出现心力衰竭和多种心律失常，伴顽固性低血压，失代偿休克[33]，这些情况的出现多为预后不良的标志。
可表现为恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻、黄疸及肝酶在短期内迅速增高进而出现肝衰竭等表现，重症患儿可出现急性坏死性胰腺炎、消化道出血等症状。
可表现为三系减少，全身性出血倾向，重症患儿可合并DIC及脏器出血表现。
可表现为肾功能异常、肾功能不全，蛋白尿、少尿、氮质血症等症状，临床发病率较低。
值得注意的是，MAS表现可以非常严重，由于心脏功能、呼吸功能、循环功能和肾衰竭而进入重症监护病房治疗；也可以仅表现为持续发热，不伴有明显的器官增大，血常规相对降低，轻微的凝血功能障碍。因此MAS早期识别尤其重要。
MAS的实验室检查特点也出现一些特征性表现，见表5。其中前5项指标推荐应用于MAS常规评估中，临床工作中可根据患儿病情严重程度及脏器受累情况，针对性选择其他检查方案对患儿疾病进行评估。
MAS的辅助检查特点
Characteristic of auxiliary examination in MAS
MAS的辅助检查特点
Characteristic of auxiliary examination in MAS
| 项目 | 检查特点 | |
|---|---|---|
| 血常规 | 白细胞、血红蛋白、血小板减低，累及单一血细胞系统或多系；或血细胞较前相比出现明显下降趋势，提示吞噬血细胞现象出现 | |
| 炎性指标 | SF急剧升高，是该病特征性改变之一，可高达数千甚至上万μg/L，SF增高可作为评价MAS病情活动性的指标[36]；ESR可迅速降低，与CRP增高不平行，与全身高炎症状态不匹配 | |
| 肝酶异常 | 肝酶可以短期快速增高，可出现于数小时内；ALT、AST、γ-谷氨酰转移酶等均可增高；部分患儿可出现总胆红素升高，以直接胆红素升高为主 | |
| 凝血功能异常 | 可出现凝血酶原时间、APTT延长，FIB明显降低，FIB降解产物增加，D-二聚体显著增高 | |
| 血液生化 | 甘油三酯、LDH增高，尤其LDH升高迅速且程度较高；其他肌酶也可不同程度增高；钠离子、白蛋白可减低 | |
| 其他 | 可溶性CD25(sCD25)和sCD163水平增高 | |
| 基因检测 | 可进行NK细胞活性和脱颗粒功能检测(NK细胞和CTL细胞膜△CD107a)以及穿孔素、颗粒酶B、Munc-13、SAP、XIAP等与HLH缺陷基因相对应的蛋白表达量的检测 | |
| 组织病理学a | 骨髓细胞学检查早期可表现为反应性组织细胞增生，后期出现可吞噬红细胞、血小板、有核细胞的噬血细胞[37]；骨髓组织CD163染色增加 | |
| 影像学检查(根据脏器受累情况选择合适的影像学检查) | 呼吸系统受累 | 胸片：两肺弥漫性斑片影、胸膜增厚、胸腔积液、肺水肿、肺出血等 |
| 肺高分辨率CT：两肺间实质浸润，小叶间隔增厚、胸腔积液、"白肺"等急性呼吸窘迫综合征的肺部影像学改变[38] | ||
| 中枢神经系统受累 | 头颅磁共振成像或CT平扫：脑水肿甚至脑疝等影像学改变 | |
| 循环系统受累 | 心脏彩超示血流动力学改变、射血分数下降等 | |
| 消化系统受累 | 腹部超声或磁共振成像：肝脾大及腹腔淋巴结增多、多浆膜炎，重症患儿可出现急性坏死性胰腺炎、消化道出血等严重并发症[39] | |
注：MAS：巨噬细胞活化综合征；SF：血清铁蛋白；ESR：红细胞沉降率；CRP：C反应蛋白；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；APTT：活化部分凝血活酶时间；FIB：纤维蛋白原；LDH：乳酸脱氢酶；NK：自然杀伤；CTL：细胞毒性T淋巴细胞；HLH：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。a并非所有MAS患儿的骨髓涂片/活检标本都可发现噬血现象。因此噬血现象不是诊断MAS的必要条件，不能因未发现噬血现象否认MAS，也不应仅凭噬血现象确诊MAS MAS：macrophage activation syndrome；SF：serum ferritin；ESR：erythrocyte sedimentation rate；CRP：C－reactive protein；ALT：alanine aminotransferase；AST：aspartate aminotransferase；APTT：activated partial thromboplastin time；FIB：fibrinogen；LDH：lactate dehydrogenase；NK：natural killer；CTL：cytotoxic T lymphocyte；HLH：hemophagocytic lymphohistiocytosis.anot all MAS patients′ bone marrow biopsy can be found with hemophagocytosis.Therefore，hemophagocytosis is not a necessary condition for the diagnosis of MAS.MAS should not be denied for no hemophagocytosis is found，nor should it be diagnosed by hemophagocytosis alone
MAS是一种危及生命的并发症，早期诊断、早期治疗非常重要，建议应用MAS/sJIA(MS)评分[34]工具作为早期诊断工具，并参考2016年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)/ 美国风湿病学会(ACR)/ PRINTO标准对sJIA合并MAS进行早期诊断[35], MS评分范围从－8.4到41.8，包括7项变量(表6)：中枢神经系统功能障碍、出血表现、活动性关节炎、血小板计数、FIB、乳酸脱氢酶(LDH)和SF，MS评分计算公式＝中枢神经系统受累×2.44+出血表现×1.54+关节炎×(－1.30)+血小板计数×(－0.003)+LDH×0.001+ FIB×(－0.004)+SF×0.000 1。对于临床特征(中枢神经系统受累、出血表现和活动性关节炎)，公式中的分数为0或1，这取决于上述特征是否存在。若公式计算后MS值≥－2.1，则sJIA合并MAS的可能性大，由于将发热作为病情活动的强制指标，因此未被列入公式所含项目中。
MS疾病活动度评分表
MS scoring items
MS疾病活动度评分表
MS scoring items
| MS评分项目 | |
| (1)中枢神经系统受累×2.44 | |
| (2)+出血现象×1.54 | |
| (3)+关节炎×(－1.30) | |
| (4)+血小板计数×(－0.003) | |
| (5)+乳酸脱氢酶×0.001 | |
| (6)+纤维蛋白原×(－0.004) | |
| (7)+铁蛋白×0.000 1 | |
注：MS：巨噬细胞活化综合征/全身型幼年特发性关节炎 MS：macrophage activation syndrome/systemic juvenile idiopathic arthritis
值得注意的是，MAS的不同阶段，临床表现缺乏特异性，尤其是早期表现与sJIA不易区分，易错失最佳治疗时机，应用评分标准进行早期诊断尤其困难。
sJIA合并的MAS需与原发性HLH及其他风湿性疾病所致的MAS进行鉴别，从临床表现及实验室检查方面，MAS、sJIA和HLH也有所区别[40]，可参照表7进行初步鉴别。
sJIA、MAS和HLH的临床和实验室特点比较
Clinical and laboratory features of sJIA，MAS and HLH
sJIA、MAS和HLH的临床和实验室特点比较
Clinical and laboratory features of sJIA，MAS and HLH
| 项目 | sJIA | MAS | HLH | |
|---|---|---|---|---|
| 基础疾病临床特点 | sJIA | sJIA等风湿病 | 血液病或遗传病 | |
| 热型 | 弛张高热 | 稽留热 | 稽留热 | |
| 皮疹 | 非固定性斑丘疹 | 丘疹，紫癜或瘀点 | 丘疹，紫癜或瘀点 | |
| 肝脾大 | + | +++ | +++ | |
| 淋巴结大 | + | +++ | ++ | |
| 关节炎 | + | + | － | |
| 浆膜炎 | + | + | － | |
| 脑病 | － | ++ | +++ | |
| 实验室检查特点 | 白细胞及中性粒细胞 | ↑↑ | ↓或减低趋势 | ↓↓ |
| 血红蛋白 | 正常或降低 | ↓或减低趋势 | ↓↓ | |
| 血小板 | ↑↑ | ↓或减低趋势 | ↓↓ | |
| 红细胞沉降率 | ↑↑ | 正常或突然↓ | 通常较低 | |
| 胆红素 | 正常 | 正常或↑ | 正常或↑ | |
| ALT/AST | 正常或↑ | ↑↑ | ↑↑ | |
| PT | 正常 | ↑ | ↑↑ | |
| APTT | 正常 | ↑ | ↑↑ | |
| D-二聚体 | ↑ | ↑↑ | ↑↑ | |
| 纤维蛋白原 | ↑ | ↓ | ↓↓ | |
| 铁蛋白 | 正常或↑ | ↑↑ | ↑↑↑ | |
| sCD25 | 正常或↑ | ↑↑ | ↑↑↑ | |
| CD163 | 正常或↑ | ↑↑ | ↑↑↑ | |
| 骨髓噬血现象 | +/－ | ++ | +++ |
注：sJIA：全身型幼年特发性关节炎；MAS：巨噬细胞活化综合征；HLH：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；PT：凝血酶原时间；APTT：活化部分凝血活酶时间 sJIA：systemic juvenile idiopathic arthritis；MAS：macrophage activation syndrome；HLH：hemophagocytic lymphohistiocytosis；ALT：alanine aminotransferase；AST：aspartate aminotransferase；PT：prothrombin time；APTT：activated partial thromboplastin time
MAS早期有效治疗是抢救生命的关键。早期治疗可以有效控制或缓解炎性反应进程，显著改善sJIA合并MAS预后[41,42]。快速控制炎症风暴是MAS治疗的关键。治疗方案包括一般治疗、免疫抑制剂及生物制剂治疗。
包括维持电解质酸碱平衡，纠正凝血功能紊乱，纠正多器官功能衰竭状态，积极预防或控制感染等。感染是MAS发生的常见触发因素，合并MAS的患儿应在开始治疗的同时或之前进行感染评估和治疗。
sJIA合并MAS时，细胞因子成瀑布式释放，导致剧烈的炎性反应，故推荐大剂量甲泼尼龙冲击治疗，快速抗炎。单次剂量为20~30 mg/(kg·d)，最大剂量为1 g/d，冲击疗程为3~5 d，必要时需进行第二轮冲击治疗，以达到抢救生命的目的。病情控制后可改为泼尼松足量口服，病情一旦得到控制，则尽快减量激素[43]，减量方案参见sJIA部分。
除应用糖皮质激素外，MAS治疗需联合应用CsA[44]。CsA可通过抑制巨噬细胞和T淋巴细胞而达到治疗目的，可减少糖皮质激素的用量、快速控制MAS的炎症反应[45]。用法为静脉滴注或口服，常用剂量为3~5 mg/(kg·d)，每天1次，静脉滴注，最大剂量不超过150 mg/d，病情控制，患儿疾病稳定后，可改为口服治疗2~3 mg/(kg·d)，每天分2次口服。应用CsA治疗后，患儿可出现高眼压、高血压、皮肤多毛、牙龈增生伴色素沉着；需定期查血常规和肝功能、血压、眼压和血药浓度(谷浓度)。建议首剂后48 h监测，此后依据血药浓度水平和全身炎症水平调整药物浓度监测周期。
根据2021年ACR关于sJIA合并MAS的治疗建议，推荐在sJIA活动期尽早、合理使用生物制剂，有助于预防MAS，减少糖皮质激素用药剂量[46,47]。但对于已经发生MAS的患儿，生物制剂的治疗时机仍需慎重把握，以免加重MAS的症状。在MAS活动期，以尽快控制炎症反应，减少细胞因子大量释放为主要目的，故需应用大剂量激素冲击尽快抗炎，抢救生命。在全身炎症得到控制，合并MAS的风险度降低时，可考虑尽早应用生物制剂治疗。
IL-1拮抗剂阿那白滞素[48]，可在疾病MAS早期作为一线治疗，有效控制MAS的进展，目前国内尚未上市，用法参见sJIA部分。
目前国内已上市的IL-6拮抗剂为托珠单抗，可联合常规治疗(泼尼松、甲泼尼龙或联合MTX、CsA等免疫抑制剂)用于sJIA合并MAS患儿的缓解期治疗，有助于控制全身炎症反应，利于激素减量。值得注意的是，托珠单抗作为一种大分子生物靶向药，不能用于MAS疾病初期及高全身炎症反应期。必须在大剂量糖皮质激素抗炎有效前提下，联合应用托珠单抗才有助于改善全身炎症反应、降低炎性指标[49,50]，有助于激素减量。
其他有潜在治疗前景的生物靶向药物包括IL-18结合蛋白(Tadekinig Alfa)，目前正在进行治疗MAS的Ⅲ期临床试验；依玛鲁单抗(Emapalumab)，一种结合和中和IFN-γ的单克隆抗体，可用于成人和儿童(新生儿和老年人)患有HLH的患者[51]，另报道JAK-STAT通路抑制剂托法替布和芦可替尼对一些MAS病例有效。
难治性MAS可考虑应用依托泊苷(Etoposide，VP-16)治疗，详见中国噬血细胞综合征诊断与治疗指南(2022年版)[52]。
MAS是严重威胁生命的并发症，其预后取决于早期诊断和早期治疗。出现中枢神经系统受累、肺出血、低血容量休克等情况病死率高，及时控制炎症风暴，把握正确的治疗时机及药物选择，长期规律随访及慢病管理是改善预后的关键。
(檀晓华 邓江红 张俊梅 李彩凤 执笔)
参与本共识讨论、制定的专家(按姓氏拼音排序)：曹兰芳(上海交通大学医学院附属仁济医院)；陈同辛(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心)；陈雨青(安徽省儿童医院)；邓江红(国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院)；封其华(苏州大学附属儿童医院)；韩梅(大连市儿童医院)；金燕樑(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心)；李彩凤(国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院)；李亚蕊(山西省儿童医院)；李玉峰(上海交通大学医学院附属新华医院)；李志辉(湖南省儿童医院)；廖亚彬(昆明市儿童医院)；刘小惠(江西省儿童医院)；刘翠华(郑州大学附属儿童医院，河南省儿童医院，郑州儿童医院)；卢美萍(浙江大学医学院附属儿童医院)；孙利(复旦大学附属儿科医院)；檀晓华(国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院)；尹薇(武汉妇女儿童医院)；张洪霞(山东大学齐鲁儿童医院)；张俊梅(国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院)；郑雯洁(温州医科大学附属第二医院)；周志轩(首都儿科研究所附属儿童医院)
所有作者均声明不存在利益冲突
