A族链球菌(Group A Streptococcus，GAS)是最常见的病原体之一，尤其对于儿童。在全球范围内，GAS感染是导致发病和死亡的重要原因。但GAS造成的疾病负担在我国尚未知，也未得到足够的重视。为此，本专家共识在儿童GAS疾病诊断、治疗和预防方面进行了全面阐述，涵盖了呼吸病学、感染病学、免疫学、微生物学、心脏病学、肾脏病学、重症医学和预防医学的相关方面，旨在改善中国儿童GAS疾病的管理策略。
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A族链球菌(Group A Streptococcus，GAS)是一种非常重要的致病菌，是造成全球儿童死亡的十大感染性疾病病原之一[1]。近年来，猩红热在世界范围内卷土重来，引起了国内外学者的再度关注。美国最新研究数据显示，爱达荷州GAS侵袭性疾病发病率已从1.04/10万人年升高至4.76/10万人年[2]。国内对GAS的关注不够，甚至存在认识误区。为提高我国儿科医师对GAS感染相关疾病诊治与防控的认识，特制定本共识。
链球菌是1874年由奥地利外科医师Billroth在丹毒和伤口感染患者中首次描述。Louis Pasteur于1879年从产褥热妇女的子宫和血液中首次分离出该菌[3]。1932年Andrewes和Christie[4]统一将以上不同疾病观察到的链状球菌命名为化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)。
化脓性链球菌分类学上归于链球菌属，该属细菌传统的分类依据溶血反应和携带的兰氏抗原等[5,6,7]命名。包括：(1)根据溶血反应分为：①甲(α)型溶血(不完全溶血)；②乙(β)型溶血(完全溶血)；③丙(γ)型溶血(不溶血)。化脓性链球菌通常为β-溶血。(2)根据族特异性抗原(Lancefield分型)：1933年Lancefield[8]根据链球菌表面的多糖抗原差异将链球菌分为18~20个族(组或群)，该方法仍沿用至今。其中对人体致病的以A族为主，还有B、C、D、F、G族等。
化脓性链球菌即为A族，结合溶血特征又常称为A族β-溶血性链球菌，本文采用国内外文献中普遍采用的"A族链球菌"名称。
临床常见的其他链球菌还有B族链球菌(Group B Streptococcus，GBS)，即无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)，多为β-溶血；肺炎链球菌则表现为α-溶血。
GAS常定植于人体咽部，也可以在不洁皮肤表面，引起浅表性感染、侵袭性感染、毒素介导性疾病以及感染后免疫性疾病。人类是GAS的唯一宿主，主要通过空气飞沫、皮肤黏膜接触传播，卫生条件差、居住拥挤等均有利于GAS传播，引发感染。此外，GAS也可通过污染的食物传播。人群对GAS普遍易感，发病者多为5~15岁儿童、老年人及免疫力低下者。2005年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)评估报告全球有严重GAS感染1 800万，每年新增1.1亿脓疱疮、6.1亿GAS急性咽/扁桃体炎、178万严重感染病例和51.7万死亡病例，目前世界上发达国家GAS感染发病率已显著下降，低收入和贫穷国家疾病负担仍较高[9]。
GAS的致病性与其产生的多种毒力因子有关，这些毒力因子通过促进细菌与宿主细胞的黏附，侵入深层组织、导致疾病的发生。目前已发现的毒力因子可分为菌体成分和分泌成分两类。
菌体成分是菌体结构性毒力因子，主要包括细菌表面蛋白、荚膜、菌毛等，与增强病原体对宿主细胞的黏附能力、促进细菌逃避宿主免疫防御机制有关。表面蛋白主要为M蛋白，是最重要的菌体蛋白成分，也是GAS最主要的毒力因子之一和血清分型依据，是由Mga调节子内的emm基因编码。emm基因分型是目前全世界公认的GAS分子分型方法，是基于编码M蛋白的emm基因多态性进行的序列分析。M蛋白的一些特定区域也可能作为共同抗原，与人体某些抗原成分发生交叉反应，引起自身免疫性疾病，如风湿热等[10]。荚膜主要成分为透明质酸，具有抗吞噬作用及连接宿主上皮细胞CD44的能力，是定植咽部的重要黏附因子[11]。菌毛具有连接噬菌体、转运DNA、形成生物被膜、侵袭宿主细胞等功能。
分泌成分是指GAS产生的多种分泌性毒力因子，如链球菌致热外毒素、胞壁蛋白酶、分泌性脂酶、链球菌溶血素、透明质酸酶等，多与此菌破坏宿主细胞、干扰免疫系统有关。超抗原是GAS研究中最受关注的一类毒力因子，分子质量相对较低，分泌后裂解释放成熟毒素，是已知最强有力的T细胞激活剂之一，在链球菌感染致病过程中发挥重要作用，可促进链球菌的定植、增殖和传播。链球菌超抗原与一系列GAS疾病有关，包括侵袭性感染(如坏死性筋膜炎)、链球菌中毒性休克综合征(Streptococcal toxic－shock syndrome，STSS)、川崎病、银屑病和急性风湿热(acute rheumatic fever，ARF)等[12]。
目前诊断GAS感染主要依据细菌培养。最常用的方法为血琼脂培养法，先鉴别出有β-溶血表型的菌落，然后用其他几种方法鉴定其是否为GAS。急性GAS感染的病原学诊断还可采用核酸检测、快速抗原检测。链球菌感染后继发疾病，如肾小球肾炎、ARF的诊断主要使用特异性抗体检测。
培养法仍为GAS感染诊断的金标准[13]。常用革兰阳性菌培养基(如哥伦比亚血琼脂)，在35~37 ℃、5%二氧化碳(CO2)或厌氧环境下培养24 h，可观察到典型菌落为圆形、直径>0.5 mm、灰白色、表面光滑湿润、边缘清晰、周围被2~4倍于菌落直径的透明溶血环包围。光学显微镜下为革兰阳性球菌，链状排列。培养挑出的可疑菌落可用兰氏抗原测定、杆菌肽敏感性试验和吡咯烷基芳酰胺酶(pyrrolyl aromatic amidase，PYR)活性试验进行鉴定[14]。GAS分离培养主要是依靠识别β-溶血性菌落，溶血性主要由其sls基因编码的溶血素产生，但临床上不携带sls基因的非溶血性GAS菌株已有报道，这类菌株用常规培养方法无法检出。非溶血性GAS也可引起急性咽/扁桃体炎和侵袭性感染，其实际流行情况和疾病负担尚不清楚[15,16]。
对GAS感染进行快速诊断，并早期应用抗菌药物可以减轻临床症状、避免并发症发生、降低传播率。快速抗原检测(rapid antigen detection test，RADT)通过乳胶凝集或胶体金法等免疫检测方法，直接从咽拭子中检测GAS族特异性抗原，是最常用的GAS快速诊断方法，可为临床早期治疗提供重要参考。需要注意的是，某些菌种，如停乳链球菌似马亚种、咽峡炎链球菌表面也能表达兰氏A抗原[17,18]，因此对兰氏A抗原阳性菌株还需加做其他检测，如杆菌肽敏感性实验、PYR试验，鉴定其是否为化脓性链球菌。另外RADT为阴性者仍需通过培养确认[13]。国内报道RADT的敏感度为89%~91%，特异度为57%~94%[19,20]。
GAS急性感染后需要1~2周才可产生抗体并被检测到，故血清学检测不用于GAS急性感染诊断，而常用于风湿热和肾小球肾炎的辅助诊断。抗体滴度出现4倍升高可确定有GAS前驱感染，抗体滴度通常在出现风湿热和肾小球肾炎临床症状时达到峰值。抗体水平还受多种因素影响，如感染部位、患者年龄、特定地区链球菌感染的背景水平、季节变化等[21]。年龄是决定抗体水平的最重要因素，与婴幼儿和成年人相比，6~15岁儿童因频繁的GAS暴露，抗体滴度最高，因此该年龄段儿童的抗体水平要高于成人。抗体升高仅见于GAS感染者，携带者抗体滴度一般不升高[22]。
链球菌感染最常用的诊断抗体为抗链球菌溶血素O(anti－streptolysin O，ASO)和抗DNA酶B(DNase B)。链球菌溶血素O(streptolysin O，SLO)是GAS产生的一种胆固醇依赖性溶血素。ASO抗体一般于感染1周后开始上升，3~6周后达到最高水平。通常呼吸道GAS感染产生的ASO抗体水平高于皮肤感染的抗体水平。C族链球菌(Group C Streptococcus，GCS)和G族链球菌(Group G Streptococcus，GGS)也可产生SLO，因此ASO滴度升高并非GAS感染的特异性检测指标。DNase B是GAS产生的一种核酸酶，对细菌免疫逃逸至关重要。抗DNase B抗体滴度一般在感染2周后出现，与ASO相比，抗DNase B抗体滴度维持时间更长，6~8周可能仍未达到峰值，且DNase B是GAS特异性的成分，在GCS和GGS中不存在，所以，对于前驱皮肤感染的确认较ASO更可靠。风湿热患者出现ASO滴度升高的比例一般只占80%~85%，故ASO联合使用抗DNase B抗体有助于确诊，若二者均升高，提示为GAS感染；若ASO升高而抗DNase B抗体不变，有可能为GAS感染或GCS或GGS感染[22]。
单链化学发光核酸探针法可从咽拭子标本中直接识别GAS特异rRNA序列，与培养法相比，有较好的一致性，可用于GAS感染的初筛，也可用于对咽拭子培养物的批量筛检。
基于PCR的方法主要包括环介导等温扩增法和实时荧光定量PCR法，前者特异性和敏感性均可达99%以上[23,24]，后者尚无可靠评价数据。
宏基因组分析主要是基于下一代基因组测序技术，测定样品中的全部病原体序列的方法，与PCR相比，其成本较高，对操作和数据分析要求较高。目前已有报道称，宏基因组分析在重症监护病房(ICU)收治的重症患者及不明原因疫情暴发中对GAS的识别等方面发挥一定作用[25]。
基于核酸序列分析的GAS分子分型方法已取代传统的血清分型方法，在分子流行病学研究、暴发溯源调查中发挥重要作用。(1)emm基因分型：通过测序分析编码M蛋白N末端核酸序列多样性对GAS进行分型，与传统M血清分型方法一致，已成为GAS分型的金标准。国际公共数据库中已有260种以上emm基因型[26]。(2)多位点序列分型(multilocus sequence typing，MLST)：扩增GAS 7个管家基因的内部片断进行序列比对，并通过不同等位基因的排列组合来确定基因型。目前GAS的MLST数据库已有约超过4 000株不同来源的菌株[27]。(3)核心基因组分型(core genome sequence typing，cgST)：利用核心基因组单核苷酸多态性(SNPs)对GAS进行种群结构分析或暴发溯源，可以精准确定菌株克隆谱系。
利用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(matrix－assisted laser desorption ionization－time of flight mass spectrometry，MALDI-TOF MS)进行菌种鉴定具有快速、低成本的特点，但不易直接对临床标本进行检测，需要培养出菌落后鉴定。该方法对GAS鉴定具有较高的特异性，可用于菌落快速筛查鉴定[28]。
抗感染是GAS的主要治疗方法。GAS作为革兰阳性球菌，β-内酰胺类、大环内酯类、林可酰胺类、四环素类、喹诺酮类、磺胺类、糖肽类等抗菌药物对其均有疗效。β-内酰胺类抗菌药物具有安全和价廉的优点，是GAS感染的首选药物，目前未发现对青霉素耐药的GAS[29]。对β-内酰胺类抗菌药物过敏者在国外推荐大环内酯类抗菌药物治疗，但我国GAS对大环内酯类及克林霉素的耐药率一直较高。研究显示，2005年至2008年我国5个城市(北京、上海、重庆、深圳、广州)来源的GAS菌株对阿奇霉素和克林霉素的耐药率分别高达98%和97%[30,31]，2016年至2018年我国深圳地区GAS对阿奇霉素、克林霉素的耐药率分别为91.5%、90.6%[32]，均高于北美及部分欧洲国家[33,34]，且GAS菌株对抗菌药物耐药性及其相关表型在不同年代和/或地区具有很大差别[35]。因此，在我国用大环内酯类及克林霉素作为对β-内酰胺类抗菌药物过敏个体的替代治疗可能面临治疗失败的风险[36,37,38]。如做了药敏试验，可据药敏结果选择敏感的抗菌药物。对青霉素类或头孢类抗菌药物过敏患者，可考虑万古霉素和利奈唑胺作为备选药物[39,40]。临床需依据个体化原则合理应用抗菌药物，具体见表1。因磺胺类和糖肽类有肾毒性，四环素类及喹诺酮类对儿童牙釉质及骨骼发育有影响，这都不同程度限制了其在儿科的应用。如在上述推荐的各种抗菌药物治疗效果欠佳时，在征得家长同意后，可考虑选择使用。
GAS感染相关疾病的抗菌药物治疗方案
Antimicrobial treatment regimens for GAS infection－related diseases
GAS感染相关疾病的抗菌药物治疗方案
Antimicrobial treatment regimens for GAS infection－related diseases
| 疾病 | 一线选择 | 对青霉素过敏者(非严重过敏反应) | 对β内酰胺类抗菌药物过敏者(严重过敏反应) | 其他 |
|---|---|---|---|---|
| 急性咽/扁桃体炎 | 阿莫西林：50 mg/(kg·d)，qd或bid (最大剂量1 000 mg/d)，口服，疗程10 d；阿莫西林克拉维酸钾(7∶1)：45 mg/(kg·d)，q12 h，口服，疗程10 d；青霉素V钾：2.5~9.3 mg/(kg·次)，q4 h或3.75~14.00 mg/(kg·次)，q6 h，或5.0~18.7 mg/(kg·次)，q8 h | 优选：头孢呋辛酯：20 mg/(kg·d)，bid，口服，疗程10 d；头孢泊肟酯：20 mg/(kg·d)，q12 h，口服，疗程5~10 d；头孢地尼：9~18 mg/(kg·d)，q12 h,口服，疗程5~10 d；或q24 h，口服，疗程10 d(最大剂量600 mg/d) | 有β内酰胺类抗菌药物过敏史者，可选大环内酯类抗菌药物替代阿奇霉素：12 mg/(kg·d), qd(最大剂量500 mg/d) ，口服，疗程5 d；克拉霉素15 mg/(kg·d)，bid/qid(最大剂量250 mg/次)，口服，疗程10 d；克林霉素20~30 mg/(kg·d)，q8 h(最大剂量300 mg/次)，口服，疗程10 d；注意：国内大环内酯类耐药率高，选择大环内酯类有治疗失败的风险，必要时可选万古霉素或利奈唑胺万古霉素：40 mg/(kg·d)，q6 h，疗程10 d；或利奈唑胺：≥12岁：0.6 g，q12 h；<12岁：10 mg/kg，q12 h，疗程10 d | / |
| 也可选：头孢氨苄：40 mg/(kg·d)，bid (最大剂量1 000 mg/d)，口服，疗程10 d；头孢羟氨苄：15 mg/(kg·次)，q12 h(最大剂量1 g/d)，口服，疗程10 d；头孢丙烯：15 mg/(kg·d)，q12 h，口服，疗程10 d | ||||
| 猩红热 | 同急性咽/扁桃体炎 | / | ||
| 皮肤和软组织感染 | 青霉素G：6万~10万U/(kg·d)，q6 h；或头孢唑林：100 mg/(kg·d)，q8 h | 同急性咽/扁桃体炎 | 局部用药：莫匹罗星软膏、夫西地酸软膏或复方多黏菌素B软膏等 | |
| 急性坏死性筋膜炎 | 明确GAS感染时：青霉素G：20万~40万U/(kg·d)，静脉滴注，q4 h~q6 h，最大剂量2 400万U/d加克林霉素：40 mg/(kg·d)，q6 h或q8 h，静脉滴注，最大剂量2.7 g/d联合使用 | 同急性咽/扁桃体炎 | 当疑诊急性坏死性筋膜炎时，抗菌药物从最后一次外科清创培养结果阳性算起，治疗至少持续14 d | |
| 有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染危险因素的患儿，口服给药可选择单用克林霉素或β-内酰胺抗菌药物+SMZ-TMP/多西环素(SMZ-TMP用于2个月以上、多西环素用于8岁以上)，胃肠外给药可选择克林霉素和万古霉素 | ||||
| 链球菌中毒性休克综合征 | 同急性坏死性筋膜炎 | 头孢曲松：50 mg/(kg·次)，q12 h~q24 h，最大剂量2 g/d； | 万古霉素：45 mg/(kg·d)，q8 h，疗程至少14 d； | 对克林霉素耐药者，选择青霉素联合利奈唑胺：≥12岁0.6 g，q12 h；<12岁10 mg/(kg·次)，q8 h；最大剂量0.6 g/次 |
| 头孢唑林：50~100 mg/(kg·d)，q8 h，最大剂量12 g/d | 达托霉素：<6岁：10 mg/kg，qd; 7~11岁：7 mg/kg，qd；≥12岁：4~6 mg/kg，qd，疗程至少14 d | 克林霉素联合用药者，一旦体温正常、全身症状改善，无中毒性休克综合征表现时，应停用克林霉素 | ||
| 急性风湿热 | 单次肌内注射苄星青霉素：<27 kg：60万U；≥27 kg：120万U； | 同急性咽/扁桃体炎 | / | |
| 肌内注射青霉素40万U，2次/d，疗程10~14 d； | ||||
| 咽部GAS感染后9 d内使用能有效预防风湿热发生： | ||||
| 口服青霉素V钾，儿童250 mg/次，2次/d；青春期500 mg/次，2~3次/d，疗程10 d | ||||
| 急性链球菌感染后肾小球肾炎 | 血常规及炎性指标提示有急性感染时，用青霉素或头孢菌素等常规治疗7~10 d | 同急性咽/扁桃体炎 | / | |
| 链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍 | 同急性咽/扁桃体炎 | |||
注：GAS：A族链球菌；SMZ-TMP：磺胺甲
唑-甲氧苄啶 GAS：Group A Streptococcus；SMZ－TMP：Sulfamethoxazole－Trimethoprim
GAS对14~16元环大环内酯类、林可酰胺类及链霉素B类抗菌药物耐药机制主要包括由mefA编码的主动外排泵和由ermB或ermA亚型ermTR编码的红霉素核糖体甲基化酶靶点修饰两种机制，分别表达M、cMLSB和iMLSB耐药表型[41]。此外，由lsaE-lnuB基因岛介导的GAS菌株表达对林可酰胺耐药、大环内酯敏感的L耐药表型[42]。GAS相关的四环素耐药性是由核糖体保护基因(如tetM或tetO)和外排泵基因(tetK)产生的[43]。且四环素和大环内酯类耐药基因常共存于同一GAS菌株中，tetO常与mefA共存[44]，tetM常与ermB共存[45]。GAS对氯霉素、喹诺酮类抗菌药物、磺胺甲
唑-甲氧苄啶和对万古霉素耐药机制各不相同，耐药问题相对较少见[32,46,47]。GAS对β-内酰胺类抗菌药物始终保持高度敏感性[29,33,48]。但近年来，多位学者先后发现了与青霉素结合蛋白2X基因突变相关的对β-内酰胺类抗菌药物体外敏感性降低的GAS菌株[49,50,51]。GAS对β-内酰胺类抗菌药物敏感性降低问题不容小觑[52]。
良好的手卫生和呼吸卫生可以减少各类GAS感染的传播。手卫生要求用肥皂和流动水洗手至少20 s，也可以使用含酒精成分的免洗洗手液。特别是在咳嗽或打喷嚏后和准备食物或进食前，手卫生尤为重要。呼吸卫生是指当咳嗽或打喷嚏时，用纸巾捂住口鼻，把用过的纸巾放进废纸篓；如果没有纸巾，咳嗽或打喷嚏时要用衣袖或手肘(而不是手)遮掩口鼻[53]。如进入人多密集的场所、封闭或空气流通不好的空间时，注意佩戴口罩，并与其他人尽量保持1 m以上社交距离。
尽量改善居住环境，避免过度拥挤[54]。注意个人卫生也是控制传播的关键。家庭成员之间应避免共用毛巾、床上用品以及可能与唾液有关的物品，如水瓶、玻璃杯、器皿等，以减少GAS感染的传播机会[55]。
对于医疗机构等疾病传播的高风险区域，应注意保持环境卫生，包括表面和公共接触区域的清洁和卫生[56]。GAS对1%次氯酸钠、4%甲醛、2%戊二醛、70%乙醇、70%丙醇、2%过氧乙酸、3%~6%过氧化氢和16%碘均敏感[57]。应对医院的共用设备进行持续消毒和清洁。医疗机构预防GAS感染的关键还包括加强感染控制机构的建设和相关教育，如正确使用个人防护设备、无菌管理伤口和正确处置医疗废物等[58]。在医院或疗养院感染GAS的患者或居民应当及时隔离。必要时可对卫生工作者、社会面无症状者(包括社会面接触者和感染者家庭成员)进行筛查，并对弱势群体采取接触后预防措施[59]。早期准确诊断和治疗、尽早使用抗菌药物对缩短传播窗口、预防感染和感染相关的并发症至关重要。
GAS疫苗的研究已持续近百年，但迄今尚无上市疫苗。GAS疫苗研发主要障碍包括：(1)M蛋白是研发GAS疫苗最主要的候选抗原，但其与人心肌肌球蛋白、原肌球蛋白结构类似，M蛋白源性疫苗有导致自身免疫性疾病的风险；(2)GAS血清型(基因型)众多，不同地区流行的血清型(基因型)各异，而不同型别引起的免疫反应之间缺乏交叉保护。
见本文"4.7"章节部分。
GAS致病谱广，从无症状携带者、浅表部位感染(如急性咽/扁桃体炎、脓疱疮、丹毒、阴道炎、产后感染等)、深部感染[如蜂窝组织炎、急性坏死性筋膜炎(acute necrotizing fasciitis，ANF)、急性肌炎、菌血症、败血症、心包炎、脑膜炎、肺炎、化脓性关节炎、骨髓炎等]，到毒素介导性疾病(如猩红热、STSS、暴发性紫癜等)、感染后免疫性疾病[如风湿热、急性链球菌感染后肾小球肾炎(acute poststreptococcal glomerulonephritis，APSGN)、链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神疾病(pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections，PANDAS)等][60,61,62,63]。
咽部分离的β-溶血性链球菌中，最常见的是GAS，咽部GAS感染易发展为慢性携带状态。GAS无症状携带很常见，特别是在冬春季。不同国家和地区、不同年龄组GAS无症状携带率不同，健康成人携带率较低(<5%)，健康儿童咽部携带率为2%~17%[64,65]，在流行期可高达21.4%[66]。我国上海市一项针对3~15岁儿童2011年至2015年咽部GAS带菌率的调查显示为7.6%[67]；我国新疆一项针对9~12岁儿童咽部GAS带菌率检查显示为8.7%~12.6%[66]。GAS携带者无症状且几乎不产生免疫反应，传播的概率很低。除了侵袭性疾病暴发流行等情况，通常不建议对携带者进行抗菌治疗[68]。
GAS感染中最常见的为急性咽/扁桃体炎，该病是门急诊儿童和青少年咽痛的主要就诊原因之一。美国监测报告显示儿童急性咽炎病例中有15%~30%由GAS引起[13,69]，GAS也是小年龄儿童感染的主要病原之一[70]。冬春季是急性GAS咽/扁桃体炎的发病高峰，此时儿童急性咽/扁桃体炎中35%~40%是由GAS引起。国内对GAS引起的咽炎尚缺乏系统性监测和评估，北京市一项对0~14岁儿童急性咽炎的病原学监测研究显示，2012年至2014年儿童急性GAS咽炎3年发病率为2 685.1/10万人年[71]。
急性GAS咽/扁桃体炎的潜伏期为2~4 d，典型症状为突发高热、咽部剧痛、颈前部淋巴结肿痛[13]，可以有GAS感染接触史[72]。年幼儿童还可出现不典型症状，如低热、易激惹、厌食、恶心、呕吐和腹痛等[73]。重症表现可有中毒症状、高热、乏力、头痛等。多无咳嗽、流涕、声嘶等。临床体征可包括咽部充血、水肿，悬雍垂红肿，腭部出血点，草莓舌，扁桃体充血、肿大、可见斑片状黄白色渗出物[13,74]。
依据上述临床症状及体征，不难作出急性咽/扁桃体炎的诊断，但病因诊断需借助于RADT、核酸检测或细菌培养法等。该病大多无病毒性上呼吸道感染症状，如咳嗽、流涕、声音嘶哑或结膜炎等，另外需注意与病毒感染引起的传染性单核细胞增多症等鉴别。
急性GAS咽/扁桃体炎的治疗目标包括降低症状的严重程度和持续时间、预防ARF的发生、减少化脓性并发症、减少向密切接触者传播的机会[75]。一旦确诊GAS咽/扁桃体炎，建议进行抗感染治疗。若临床和流行病学证据强烈提示感染病原为GAS，也可在病原确认之前即开始抗感染治疗，但如抗原检测或培养结果回报为阴性，则停止抗感染治疗[68]。如治疗有效，临床症状通常会在24~48 h内改善，如症状持续超过5 d，则要注意有无并发症(包括扁桃体周围脓肿、颈部淋巴结炎、肺炎以及可能的侵袭性感染)的发生或其他疾病，如传染性单核细胞增多症等。为预防并发症，应在出现症状9 d内开始治疗。具体剂量和疗程见表1。频繁发生的GAS咽炎(1年内发生咽炎>3次)患者应接受进一步评估，必要时转诊至耳鼻喉科[76]。
GAS是皮肤和软组织感染最重要的细菌原因之一。GAS会导致浅表角蛋白层(脓疱疮)、浅表表皮和淋巴管(丹毒)、皮下组织(蜂窝组织炎)、筋膜(ANF)或肌肉(急性肌炎和肌坏死)感染。研究表明，家庭环境拥挤、有ARF病史、既往诊断过湿疹等是GAS皮肤感染的危险因素[77]。以下重点介绍脓疱疮、丹毒和蜂窝组织炎。
脓疱疮是一种常见的细菌感染性皮肤病，病原菌主要为金黄色葡萄球菌、GAS或二者混合感染[78]。据报道，在欠发达国家15岁以下儿童GAS脓疱疮的病例数估计为1.11亿[9]。历史上GAS曾是脓疱疮的主要病原，后来逐渐被金黄色葡萄球菌所取代。在我国北京地区，脓疱疮患者GAS检出率仅为0.4%~4.8%，平均为1.9%[79]。该病的发病率受多种因素影响，如气候、卫生等，多发于2~5岁儿童。在性别及种族上无差异。
脓疱疮具有高度的传染性，可通过直接接触感染，容易在儿童中流行。GAS主要侵犯表皮，引起化脓性炎症。由GAS引起的脓疱疮主要表现为非大疱型脓疱疮，可发生于任何部位，但以口周、外鼻孔、耳廓和四肢等暴露部位为多。皮损初起为红色斑点或小丘疹，迅速转变成脓疱，周围有明显的红晕，疱壁薄，易破溃、糜烂，脓液干燥后形成蜜黄色厚痂。自觉瘙痒，一般痂皮于6~10 d后脱落，不留瘢痕。深脓疱疮又称臁疮，是一种主要由GAS所致的急性炎症性化脓性疾病，多累及营养不良的儿童或老人，好发于小腿或臀部。皮损初起为脓疱，渐向皮肤深部发展。典型皮损为坏死表皮和分泌物形成的蛎壳状黑色厚痂，周围红肿明显，去除痂后可见边缘陡峭的碟状溃疡，患者自觉疼痛明显，病程2~4周或更长。
丹毒是指由GAS感染引起的皮肤、皮下组织内淋巴管及其周围软组织的急性炎症。好发于小腿及头面部，婴儿常发于腹部。该病在婴儿、幼儿和老年人中更常见，几乎均由GAS引起。本病起病急剧，常有全身不适、畏寒、发热、头痛、恶心、呕吐等前驱症状。患者常有足癣、感染病灶或皮肤外伤史。典型皮损为局部边界清楚的水肿性红斑，表面紧张发亮，并迅速向四周蔓延，有时红斑基础上可发生水疱、大疱或血疱，自觉灼热、疼痛，伴局部淋巴结大。皮损及全身症状多在4~5 d达高峰，消退后局部留有轻度色素沉着及脱屑。下肢丹毒由于诱因未消除，常反复发作，导致皮肤淋巴管受损被阻塞，淋巴液回流不畅，受累组织肥厚，形成象皮肿[80]。
蜂窝组织炎是一种皮肤和皮下疏松结缔组织的弥漫性化脓性炎症，通常由烧伤、伤口或手术切口感染引起，但也可能由轻度创伤引起。该病可由金黄色葡萄球菌或GAS感染引起。临床表现包括局部疼痛、压痛、肿胀和红斑。该过程可能会迅速扩展涉及大面积皮肤。皮损好发于四肢、颜面、足背、指/趾、外阴及肛周等部位。初起为局部弥漫性浸润性红斑，界限不清，迅速扩散至周围组织，表面皮温高，疼痛明显。严重者可发生水疱、深部化脓和组织坏死。常伴高热、寒战和全身不适，可有淋巴结炎、淋巴管炎，甚至败血症。慢性蜂窝组织炎又称硬结性蜂窝织炎，皮肤呈硬化萎缩改变，类似硬皮病，有色素沉着或潮红、灼热，但疼痛不明显。发生于指、趾的蜂窝织炎局部有明显搏动痛及压痛，炎症向深部组织蔓延可累及肌腱及骨。眶周蜂窝织炎可由局部外伤、虫咬感染或副鼻窦炎扩散所致，表现为眼眶周围潮红、肿胀，播散至眼窝内及中枢神经系统时，可出现眼球突出及眼肌麻痹。患者往往伴有发热、畏寒、不适等全身症状，可伴有局部淋巴管炎及淋巴结炎。重者可发生坏疽、转移性脓肿或脓毒症[81]。
ANF是由GAS、金黄色葡萄球菌和厌氧菌等病原入侵皮下组织、筋膜引起的急性坏死性感染。ANF病例罕见，美国报告年发病率约为0.4/10万，欧洲约为1/10万。从患者年龄分布来看，ANF多发生于40~70岁患者，儿童发病率较低，约为0.08/10万，但病死率可高达20%~30%。根据感染病原种类情况，ANF可分为两型，Ⅰ型由GAS等多种需氧和厌氧微生物混合感染引起，是ANF病例的主要类型，占70%~90%；Ⅱ型多由单独的GAS或金黄色葡萄球菌感染引起，占10%左右。ANF病例常存在糖尿病、酗酒、免疫抑制、营养不良/肥胖、新生儿、老年人、静脉药物滥用、外周血管疾病和肝肾衰竭等高危因素[83,84]。
ANF发病前，患者常有皮肤损伤、外科手术、软组织感染等诱因，多发生在四肢，但也可发生在颈部、腹部或隐蔽部位，如会阴或口腔等。首先出现的临床表现常为发热和剧烈疼痛，局部可出现红斑、压痛、皮肤肿胀、皮温升高。随着时间推移，感染局部还可出现水泡、皮肤捻发音、坏死和疼痛麻木等晚期症状。除上述局部表现外，还可出现恶心、呕吐、纳差、乏力、全身肌肉疼痛、电解质紊乱、低蛋白、贫血等全身表现。晚期患者可能会出现中毒性休克、弥散性血管内凝血、多器官功能衰竭、酸中毒等并发症[84]。ANF病程可呈超急性或亚急性进展过程，超急性病程可快速进展、出现脓毒症、多器官衰竭等严重表现[85,86]。
ANF少见，但需保持对此病的警惕性。一旦怀疑ANF，手术探查和活检是诊断的关键。术中可用手指探查坏死组织，由于筋膜和皮下组织坏死，容易通过钝性剥离将筋膜与其他组织分离，局部可能有液化。增强CT检查发现，缺乏筋膜强化对辅助诊断ANF具有一定特异性[87]。确定ANF的病原有时较为困难，需要反复多次或多点采样进行病原学检测，务必同时进行需氧和厌氧条件下的细菌分离培养。该病需与蜂窝组织炎、附睾炎、气性坏疽、睾丸炎、睾丸扭转、中毒性休克综合征等相鉴别。
治疗ANF的主要措施为手术广泛清创(甚至截肢)、使用抗菌药物和增加感染组织供氧的三联疗法。首要任务是进行彻底手术清创或行筋膜切开术，尽早使用抗菌药物。因本病多为GAS等多种病原混合感染所致，应经验性选择覆盖革兰阳性菌、阴性菌和厌氧菌的广谱抗菌药物。抗菌药物具体治疗剂量及疗程见表1[88,89]。高压氧是重要辅助手段，可通过增加感染部位氧自由基的形成，发挥广谱杀菌/抑菌作用[88,89]。高龄、具有2种或以上合并症、手术清创延迟超过24 h者治疗效果欠佳。ANF清创手术并发症也较多，部分患者必须反复进行大范围清创，后期即使皮肤移植，也可能发生明显瘢痕和毁容等不良结局[88,89]。
猩红热是由GAS引起的急性呼吸道传染病，以托幼儿童及学龄儿童为高发年龄段，冬春季为高发季节，男童相对多见。20世纪50年代后，猩红热发病率、重症发生率和致死率已显著降低，但其传播迅速、易引起暴发或流行，在我国被列入法定报告乙类传染病。过去数十年间全球多地报道猩红热有复燃态势。2009年越南报道猩红热发病率上升40%，报告发病率明显上升的国家还有韩国、新加坡、德国等[90,91,92]。2011年香港发病率达到24/10万，较既往升高9倍[93]。我国内地猩红热2011年至2019年呈周期性上升趋势，最高为5.85/10万。对部分地区的监测结果显示，我国猩红热病原学是以GAS M12和M1血清型为主的交替流行模式。2020年至2021年因新型冠状病毒肺炎疫情采取严格防控措施，我国内地猩红热发病率大幅下降[94,95]。英国于2014年报道猩红热发病率上升，达到1960年以来的最高发病率，一些地区达到49/10万[96]，基因组流行病学研究显示，此次复燃与一种新现的M1谱系(M1UK)有关，该谱系菌株SpeA外毒素表达水平显著升高[97]。
临床表现以发热、咽部症状和皮疹为主要临床特征。其中急性咽/扁桃体炎可表现为咽痛、咽部充血、扁桃体大，部分患儿可见到扁桃体表面黄白色的渗出物，患儿可见舌乳头红肿，后期表现为味蕾明显呈颗粒状，似杨梅，称为"杨梅舌"。患儿可有高热，婴幼儿症状可不典型而仅表现为低热，部分患儿可无发热。皮疹是猩红热的特征性改变，主要表现为发病1 d出现充血性(按压时变白)、猩红色的细小的斑丘疹，似鸡皮样，触摸呈砂纸样。皮疹始见于耳后、颈部及上胸部，并迅速蔓延至躯干及四肢。在皮肤皱褶处，尤其是在肘窝和腋下皱襞处常呈现出线状淤点，称为"帕氏线"。颜面部皮疹不明显，有充血，但口鼻周围因无充血而表现为"口周苍白圈"。患儿多于1周左右皮疹消退，并伴有脱屑。部分患儿手足心在后期出现膜状脱皮。
临床上，不典型皮疹的患儿同样占据一定比例，如"口周苍白圈"、"帕氏线"等特征性改变可不明显。不同文献报道，皮疹出现的时间可以在疾病的3~6 d，通过流行病学史、后期出现的脱皮以及病原有助于最终确诊。既往全身大片脱落和手足手套袜套样脱皮等现象临床上已少见，典型的皮疹仅占其中58%。临床症状更倾向于轻症化，但掌握典型皮疹特征性改变仍具有诊断价值。
根据与猩红热或咽峡炎患者接触的流行病学史，临床有发热、咽峡炎及典型皮疹，疹退后有脱屑等表现，结合外周血白细胞及中性粒细胞升高，咽拭子培养出GAS可诊断。主要与以下疾病相鉴别：(1)其他咽峡炎：在出皮疹前咽峡炎与一般咽峡炎较难区别，如疱疹性咽峡炎及其他细菌感染，需行病原学检测进行鉴别。(2)金黄色葡萄球菌感染：有些金黄色葡萄球菌可产生红疹毒素，引起猩红热样皮疹，但此皮疹消退快，无脱屑现象，病原学检测为金黄色葡萄球菌。(3)其他出疹性疾病，如麻疹、风疹、幼儿急疹、传染性单核细胞增多症等，一般少有猩红热样皮疹，且各自有相应的临床特征。(4)川崎病：多见低龄儿童，持续发热1~2周，可出现"杨梅舌"、猩红热样皮疹，手足指趾末端硬性肿胀及膜状脱皮，伴血小板增多。(5)药疹：可呈猩红热样皮疹，出疹前有服药史，无咽峡炎及"杨梅舌"。
同急性咽/扁桃体炎。
STSS是一种与GAS感染相关的严重疾病，病死率高达23%~81%[68]。STSS可发生于任何年龄，有研究显示，其中位年龄为5.8岁(2.2~9.4岁)，大多数(83%)患者年龄<10岁，其中2/3的病例发生于冬春季，这与监测报告中指出的季节性趋势一致[63,98]。
STSS通常发生在病毒感染(如流感)、咽炎和局部软组织创伤后，与较深的感染部位有关(如穿透性损伤后的感染、坏死性筋膜炎)[99]。在严重低血压发生前24~48 h，通常表现为高热、畏寒、头痛、肌痛等流感样症状，在此阶段也可能出现非特异性消化道症状，如恶心、呕吐和腹泻。部分患儿还可出现神志不清、谵妄、昏迷等神经系统症状。器官功能障碍和休克虽然类似于其他脓毒性休克的表现，但皮疹、脱屑、胃肠道症状、肌肉受累、咽和结膜充血以及肾衰竭是STSS常有的具有提示意义的表现。血清肌酐对该病有较好的提示作用，因为常在低血压发生前，肾功能已明显受损[100]。当儿童皮肤和软组织出现红斑、皮温增高和硬肿并伴有持续发热时，应考虑STSS诊断[101]。需要注意的是原发感染部位疼痛是STSS最具提示性的症状，与GAS相关的软组织感染通常非常疼痛(痛觉过敏)，常与临床查体所见不平行[102]。疼痛可局限在肢体，也可局限在腹部、骨盆或胸部，原发感染灶局部的红、肿、热、痛表现突出，常伴有压痛[103]。如果疼痛超过临床所见的预期，尤其是出现紫癜或瘀斑时，则需要怀疑坏死性筋膜炎[104]。坏死性筋膜炎通常与STSS有关。
在获得病原学证据之前，STSS的诊断主要依据临床表现。发热、循环障碍，同时存在结膜充血、皮疹、皮肤软组织感染或损伤征象，原发感染部位疼痛剧烈，提示STSS可能，最终确诊需正常无菌部位的病原学证据。软组织疼痛的部位，CT、磁共振成像(MRI)及超声检查有助于确定感染源，必要时需动态观察。MRI对筋膜炎的诊断具有特异性。
STSS需与葡萄球菌中毒休克综合征鉴别，后者软组织感染、局部疼痛等少见，而皮疹、呕吐、腹泻等较常见[105]。STSS还应与重症川崎病以及其他有皮疹表现的疾病鉴别，如病毒感染、猩红热、斑疹伤寒、风湿热等。
儿童STSS的治疗中，早期识别、及时去除感染灶、尽早应用敏感抗菌药物、维持血流动力学稳定、抗休克和保护重要脏器是治疗成功的关键[106]。
STSS从发病到多器官衰竭进展迅速，需立即采取治疗和液体复苏措施。抗休克的治疗与其他脓毒性休克治疗相似，几乎所有STSS患者都需要气管插管机械通气治疗以及需要肾脏替代方法治疗肾衰竭[12]。积极使用适当的抗菌药物和控制感染源是治疗该病的基础，因克林霉素可抑制超抗原的产生，且比青霉素具有更好的组织渗透性和更长的抗菌药物后作用，联合克林霉素与β-内酰胺类抗菌药物已达成广泛共识[107,108]。应在识别后1 h内尽快静脉注射抗菌药物。在对细菌进行鉴定和敏感性试验之前，建议对出现脓毒症和脓毒性休克的患者使用1种或多种抗菌药物，以覆盖所有可能的病原体。STSS患者的抗菌药物治疗剂量及疗程见表1。需要强调的是抗菌药物对感染组织、软组织和肌肉坏死部位的渗透性低，单用抗菌药物不足以治愈STSS，需对感染和坏死组织进行外科手术干预，如坏死性筋膜炎，早期积极进行手术清创及切开减压至关重要，有助于确诊和改善预后，清创需要反复进行，必要时可能需要截肢[102]。不同类型皮肤、软组织感染的处理见本文"4.3"各治疗部分。静脉注射丙种球蛋白(IVIG)能中和细菌产生的外毒素及单核细胞等活化时产生的细胞因子，可抑制超抗原所引起的T细胞免疫应答反应，改变STSS的疾病过程，但其有效性尚未得到充分验证。鉴于STSS相关的高病死率，本共识支持使用IVIG作为STSS的辅助治疗。
ARF是GAS感染后引起的一种自身免疫性疾病，通常在咽部感染2~3周后发生。在世界范围内，每年大约有50万新发病例，至少1 500万人患有慢性RHD[9]。据报道，在20世纪20年代，ARF是5~20岁人群的主要死因[109]。ARF和RHD在发展中国家，特别是缺乏充足医疗和健康设施的贫穷地区发病率更高。一项系统性综述报告1967年至1996年全球ARF平均发病率为19/10万，最高为印度，最低为欧美、东欧、亚洲、澳洲及中东地区[110]。另一项1996年至2015年的调查报告显示，全球ARF和RHD发病率最高的是新西兰毛利人[111]。我国20世纪90年代调查数据显示，ARF年发病率为20.05/10万，发病率地区差异较大，南方高于北方，农村高于城市[112]。最新研究显示，有ARF家族史者，患ARF的风险高出5倍[113]。
ARF临床表现轻重不一，主要取决于疾病侵犯部位和程度，发病前1~5周常有GAS咽部感染病史[114]。多急性起病，若不进行预防，可反复周期性发作。
风湿热的炎性病变主要累及心脏和关节，其他器官，如皮肤、浆膜、中枢神经系统及肺、肾等亦可受累，但以心脏损害最为严重且多见。临床症状还可有全身不适、精神不振、乏力、面色苍白、腹痛等表现。
有50%~60%的患儿出现关节炎或关节痛，特点为游走性、多发性关节炎，主要累及大关节，可出现红、肿、热、痛等局部表现，活动受限，有时有渗出，但无化脓。关节疼痛通常2周内经治疗后可完全缓解，不遗留关节畸形，但常反复发作[115]。
ARF患儿心脏炎占40%~50%，可累及心肌、心内膜、心包，轻者症状不明显，大约20%的患者患有严重心脏病，可发生充血性心力衰竭，甚至死亡，是ARF的主要死因[116]。要注意以下几点：(1)心肌炎严重程度可不同，从无症状到心悸、呼吸困难、心力衰竭的危重表现。心动过速是心肌炎的早期症状，此外有心界扩大、心音减弱、可闻及奔马律，心尖部偶可闻及吹风样收缩期杂音，心电图显示P-R间期延长以及心律失常[117]。重症可呈弥漫性心肌炎并发心力衰竭。(2)心内膜炎以二尖瓣膜受累最多见，其次是主动脉瓣。心尖部可闻及二尖瓣关闭不全引起的吹风样收缩期杂音以及二尖瓣相对狭窄引起的舒张中期杂音[118]。(3)心包炎时，患儿有心前区疼痛，少量积液时可有心包摩擦音，量多时有听诊心音遥远、颈静脉怒张、肝脾大等心包压塞表现[119]。重症患儿可出现心包炎，多伴心内膜炎及心肌炎。
此外，ARF还可表现为舞蹈病，常在GAS感染后1~6个月出现，多发生于4~7岁女童，主要为单侧表现，表现为无目的、不自主的、无意识的以及非典型的躯干或肢体动作，面部可有挤眉弄眼、歪嘴等表现，还可出现耸肩、书写困难、微细动作不协调、书写能力下降、坐立不安、笨拙、步态不稳及语言障碍等表现，在兴奋及集中注意力时加重，入睡后症状可消失。病程大约3个月[114]。ARF还可出现环形红斑和皮下结节，前者见于2%~5%的ARF患儿，主要位于躯干及四肢近端屈侧，呈环形或半环形淡红色红斑，发热时更明显，环内皮肤正常，时隐时现，可一过性，可持续数周[120]；后者可见于5%~10%的ARF患儿，为圆形、稍硬、无痛性、可活动小结节，与表面皮肤无黏连，无红肿等炎症，主要位于肘、腕、膝、踝等关节伸侧的皮下组织[120]。
RHD是ARF严重或反复发作后引起的一种以瓣膜损伤为主的心脏病[121]，是全世界儿童及青少年获得性心脏病最常见的病因，是发展中国家心血管疾病发病和死亡的重要原因。RHD心电图异常者以窦性心动过速、P-R间期延长最为常见，其次为期前收缩及ST段改变。超声心动图可发现早期、轻症以及亚临床心脏炎。肌钙蛋白、肌酸同工酶、α-羟丁酸脱氢酶水平异常升高对RHD诊断有一定价值，尤其是肌钙蛋白对心肌受损具有较高的灵敏度，是心肌微小损伤的急性期标志物，对提高风湿性心脏炎诊断的准确率有一定意义[122]。
风湿热的诊断至今仍然基于修正的Jones标准。该标准第1版由T.Duckett-jones于1944年制定，随后1992年由美国心脏协会(AHA)进行修订[123]，主要包括3个部分，即主要临床表现、次要临床表现和链球菌感染证据。主要表现分别有心脏炎、游走性多发性关节炎、舞蹈病、环形红斑及皮下结节；次要表现分别有关节痛、发热、风湿热既往史、红细胞沉降率增高、血清C反应蛋白增高、心电图P-R间期延长。感染证据主要包括近期猩红热病史，GAS咽拭子培养阳性、快速链球菌抗原试验阳性及ASO滴度升高。患儿在明确存在链球菌感染的证据下，具备2项主要表现，或具备1项主要表现和2项次要表现，即可诊断ARF。2015年AHA再次修订Jones标准(表2[124])，将亚临床心脏炎纳入ARF的主要临床表现之中，并且AHA提出单一的ARF诊断标准不能满足所有地域、所有人群，所以该标准分别适用于中高/低风险人群。风险分为：学龄期儿童(5~14岁)ARF年发病率≤2/10万或RHD综合患病率≤0.1%为低风险人群；儿童不能明确是否来自低风险人群，则定义为中/高风险人群[125]。
| 前驱链球菌感染相关证据 | 主要表现 | 次要表现 | |||
|---|---|---|---|---|---|
| 初发风湿热 | 复发风湿热 | 低风险人群 | 中/高风险人群 | 低风险人群 | 中/高风险人群 |
| 2项/1项主要表现+2项次要表现 | 2项主要表现，1项主要表现+2项次要表现，3项次要表现 | 心脏炎(临床/亚临床) | 心脏炎(临床/亚临床) | 多关节痛 | 多关节痛 |
| 关节炎(多发) | 关节炎(单关节炎/多关节痛) | 发热(≥38.5 ℃) | 发热(≥38.5 ℃) | ||
| 舞蹈病 | 舞蹈病 | 红细胞沉降率≥60 mm/1 h，或CRP≥3.0 mg/dL | 红细胞沉降率≥60 mm/1 h，或CRP≥3.0 mg/dL | ||
| 环形红斑 | 环形红斑 | ||||
| 皮下结节 | 皮下结节 | P-R间期延长 | P-R间期延长 | ||
注：CRP：C反应蛋白；中/高风险人群列为主要表现的多关节痛应排除其他原因所致；CRP数值应大于实验室上限，红细胞沉降率在病程中不断改变，应取峰值；P-R间期延长均除外年龄的影响，除外心脏炎作为主要标准时 CRP：C reactive protein；polyarthralgia as the main manifestation in intermediate/high－risk groups should be excluded from other causes；the CRP value should be greater than the upper limit of the laboratory，and the erythrocyte sedimentation rate is constantly changing in the course of the disease，and the peak value should be taken；P－R interval prolongation was excluded from the effect of age，except when carditis was the main criterion
治疗原则包括：去除病因，消灭GAS感染灶；抗风湿治疗，迅速控制临床症状；治疗并发症和合并症，改善预后；实施个体化处理原则。
(1)一般治疗：适当休息，避免劳累和受刺激。急性期风湿性心脏炎患者建议卧床休息4~6周，限制活动直至心力衰竭控制。
(2)抗菌药物应用：目的是消除咽部GAS感染，避免ARF反复发作，可单次肌内注射苄星青霉素，也可口服青霉素或阿莫西林(疗程10 d)。
(3)抗风湿治疗：单纯关节受累，首选非甾体类抗炎药，常用阿司匹林，开始剂量成人为3~4 g/d，儿童为80~100 mg/(kg·d)，最大量不能超过3 g/d，分3~4次口服。亦可用其他非甾体类抗炎药。发生心脏炎者，一般采用糖皮质激素治疗，常用泼尼松，开始剂量成人为30~40 mg/d，儿童为1.0~1.5 mg/(kg·d)，分3~4次口服，病情缓解后减量至10~15 mg/d维持治疗。有心包炎、心脏炎并急性心力衰竭者可静脉注射地塞米松5~10 mg/d或静脉滴注氢化可的松200 mg/d，至病情改善后改为口服糖皮质激素治疗。单纯关节炎治疗6~8周，心脏炎最少治疗12周。有心功能不全者，综合考虑选择性使用扩血管药、利尿剂、正性肌力药物改善心脏功能。风湿性心脏炎心脏瓣膜损伤，尤其是狭窄或者严重关闭不全时，可考虑实行心脏瓣膜外科手术。
舞蹈病：首选丙戊酸，该药无效或严重舞蹈病，如瘫痪的患者，可应用卡马西平治疗。其他多巴胺受体拮抗药物，如氟哌啶醇也可能有效。
一级预防包括预防GAS感染及感染后出现的ARF，可以减少基于社区的风险因素，以防止疾病的发生。预防策略是准确识别诊断和及时治疗GAS咽炎和皮肤感染[124]。识别GAS感染并提供适当的抗菌药物治疗以预防ARF[126]。ARF高危人群也需要使用抗菌药物治疗咽喉痛，首选青霉素[114]。使用青霉素可有效降低GAS咽喉部感染后ARF的发病率，在症状出现的9 d内都可受益，疗程为10 d，尽早使用有效抗菌药物可能会降低风险[127]。此外，识别、治疗和预防GAS皮肤感染可能有助于减轻ARF负担[128]。
ARF和RHD的高危人群划分如下[114]：(1)高危：生活在ARF流行的地方；生活在农村或偏远环境中的居民以及生活在拥挤和/或较低社会经济地位影响的城市；有ARF/RHD的个人史且年龄<40岁；(2)可能高危：家庭有ARF/RHD史；家庭过度拥挤(>2人/卧室)或社会经济地位低下，来自中低收入家庭的人群及其子女；(3)增加高危的额外情况：曾在高ARF风险环境中居住；经常或最近前往高ARF风险环境；年龄5~20岁(ARF高峰年龄段)。对于高危人群出现咽喉痛时需要使用抗菌药物进行一级预防治疗；对于可能高危、增加高危的额外情况，尽早完善病原学检测[125]。
一旦ARF或RHD诊断明确，应尽早实施二级预防，防止ARF的再次发作，包括定期使用抗菌药物，以防止未来GAS感染导致的ARF复发和加重RHD。AHA的建议如下：(1)ARF伴心脏炎及心脏后遗症(持久瓣膜病)者，应持续预防10年或直至40岁后(取时间较长者)；(2)ARF伴心脏炎但无心脏后遗症者，应持续预防10年或直至21岁后(取时间较长者)；(3)ARF无心脏炎者，应持续预防5年或直至2l岁后(取时间较长者)[74]。首选苄星青霉素G(≤27 kg：60万U；>27 kg：120万U)，每3~4周肌内注射1次，或青霉素V口服(0.25 g，2次/d)，但口服预防疗效较肌内注射差。已进入青春后期或成年且至少5年内未患ARF者，可由肌内注射改为口服预防[129]。
APSGN是一种多继发于咽部或皮肤GAS感染后，以血尿、蛋白尿、高血压、水肿、少尿和补体降低为临床特点的疾病。不同地域年发病率有显著差异。据报道，发达国家和发展中国家的年发病率分别为0.3/10万~6.0/10万和24.3/10万~28.5/10万[9,130,131]。同一国家内部，不同地区、不同人群发病率亦有不同，中国大陆年发病率为13.2/10万，而中国香港为2.6/10万[130,131]。近年来，WHO数据显示，尽管发达国家APSGN总体发病率呈下降趋势，但全球每年仍有大约47万新发病例，而这些病例97%集中在发展中国家[131]。即使在发达国家，某些特殊地区的特殊人群内APSGN也时有暴发流行[132]。我国人口基数大，各地经济发展和医疗水平差异很大，APSGN目前仍是常见的儿科肾脏疾病，容易由某些特定emm型菌株(所谓"致肾炎株")引起暴发或流行，如emm1、emm4、emm12、emm49、emm55、emm57、emm60、emm63型。拥挤、卫生条件差、贫穷等是暴发的危险因素[68]。APSGN好发于5~12岁的男童，春秋季多见，可以散发，亦可以流行。该病患儿常有前驱GAS感染史，前驱期长短与GAS感染的部位有关，咽部感染后多为1~3周，皮肤感染后多为2~4周，甚至3~6周[133]。
APSGN的临床表现轻重不一，轻者无相关临床症状，称为"亚临床型急性肾小球肾炎"；重者可有高血压脑病、循环充血状态及急性肾衰竭等严重并发症。典型的APSGN以急性出现的水肿、血尿和高血压最为多见。水肿的特点为非可凹性，首先出现晨起时眼睑水肿，随之躯干和肢体水肿，严重时可有胸腔和腹腔积液；水肿持续约1~2周，之后逐渐消退。患儿多出现肉眼血尿，茶色或咖啡色尿，也有仅表现为镜下血尿者。高血压一般为轻到中度，少数严重病例出现头痛、恶心呕吐，甚至抽搐谵妄等高血压脑病表现。APSGN患儿亦可出现不同程度的蛋白尿，通常为轻到中度，很少达到肾病综合征水平，且蛋白尿多为一过性。如果蛋白尿持续存在，要警惕转向慢性病程的可能。多数患儿尿量减少，部分出现少尿、无尿和急性肾功能异常。患儿在急性期还可能伴有乏力、厌食、腰酸、腰痛等非特异症状[134,135]。
(1)诊断要点包括：学龄期患儿，急性起病，具有前驱GAS感染史和GAS感染后的血清学证据，如ASO、抗链球菌激酶、抗DNA酶B和抗透明质酸酶，有1项或多项增高；有血尿和/或蛋白尿、水肿、高血压等临床症状；血清C3浓度一过性下降，病程8周内恢复正常。典型病例诊断多无困难，症状不典型或病情较重的患儿，可考虑肾组织活检，如果病理改变为毛细血管内细胞增生肾小球肾炎有助于诊断[136]。
(2)鉴别诊断：应除外其他病原感染后肾小球肾炎，包括病毒(如水痘病毒、柯萨奇病毒、麻疹病毒、人巨细胞病毒和EB病毒等)感染、其他细菌(金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、伤寒、脑膜炎球菌等)感染、肺炎支原体、真菌和寄生虫感染。还应与C3肾小球病鉴别，后者是补体旁路途径异常活化而导致肾小球免疫荧光C3沉积为主(且免疫荧光强度较其他免疫球蛋白、补体成分强度≥2+)的一组疾病，病程迁延或反复，补体C3降低为持续或反复性。而APSGN和GAS感染后免疫反应相关，肾小球免疫荧光有C3和IgG沉积，病程多为自限性，血补体C3降低为一过性[137,138]。
以支持对症为主，针对急性期出现的合并症，积极予以处理。
(1)休息：肉眼血尿、水肿及高血压症状显著者，应完全卧床休息，一般以2~3周为宜。3周后可适当活动，若稍活动即引起症状反复，则仍以卧床为宜。
(2)饮食：饮食控制在发病初期甚为重要，原则上给予低盐饮食并限制水的摄入；少尿有氮质血症者应按急性肾衰竭处理，蛋白质限量为0.5 g/(kg·d),液量以400 mL/(m2·d) +前一日丢失量为宜。
(3)控制感染：应积极清除尚留存的感染灶。血常规及炎性指标提示有急性感染时，亦主张用青霉素(或头孢菌素、红霉素)等常规治疗7~10 d。
(4)利尿：轻者适当限液量及休息即可，水肿明显、经控制入量仍少尿者需用利尿剂，可选用噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪1~2 mg/(kg·d)，分次口服，无效者可用呋塞米1~2 mg/(kg·d)，口服或静脉滴注。
(5)降压：高血压经休息和限盐利尿无效者需应用降压药。以钙通道阻滞剂首选，通常使用硝苯地平舌下含服。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)急性期可能导致血钾升高，需慎用。对于有发生高血压脑病可能者，应用硝普钠持续静脉滴注，迅速降低血压。若发生高血压脑病，需应用安定静脉注射止抽，并监测神志及呼吸情况[139]。
(6)处理并发症：严重循环充血及肺水肿者，应积极快速利尿，减轻体内水负荷，可静脉注射呋塞米。呼吸困难时给予血管扩张剂，如硝普钠或酚妥拉明静脉滴注，仍无好转时，建议予血液净化措施清除体内多余水分，缓解肺水肿。大量蛋白尿不缓解和急性进展的肾功能不全者，除了上述对症治疗外，是否应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗尚无明确的循证依据，一般认为，加用激素治疗可以明显缩短肾功能异常持续的时间。如果出现难以纠正的高钾血症，可考虑血液净化治疗。
PANDAS是一组GAS引发的独特的儿童神经精神疾病临床特征的症候群，包含以下5个方面：(1)具有强迫障碍(obsessive－compulsive disorders，OCD)和/或抽动障碍(tic disorders，TD)；(2)青春期前发病(首次发作通常发生在3~12岁)；(3)症状突然发作或现有症状在短时间内恶化，具有锯齿模式复发-缓解的病程；(4)症状急性发作、加重与GAS感染之间存在时间关联性；(5)存在特定的神经精神症状，如焦虑、情绪不稳定、学校学习表现或学习能力突然下降、异常运动、运动过多、坐立不安、难以集中注意力、发育退化、感觉运动异常和躯体症状，其中最显著的是注意力缺陷/多动障碍、情感障碍和焦虑[140,141]。
PANDAS治疗通常包括：(1)抗菌药物治疗GAS感染；(2)行为认知疗法联合精神活性药物缓解神经精神症状；(3)非甾体类抗炎药物或类固醇和免疫调节治疗(血浆置换和免疫球蛋白)，以解决免疫系统功能障碍[140]。
PANDAS治疗存在明显的异质性，可单独使用一种手段(如抗菌药物)治疗，也可是多种手段同时进行[140]。针对心理、行为的干预是PANDAS治疗策略的核心[142]。
大多数PANDAS患儿可通过早期抗菌药物治疗后完全恢复。但有些患儿，尽管早期治疗，仍会出现持续的神经精神症状，需要长期治疗，如行为认知疗法联合精神活性药物缓解神经精神症状以及非甾体类抗炎药物或类固醇和免疫调节治疗等。未经治疗或未被认识的PANDAS发展为成人OCD和TD的风险增加[140]。
参与本共识编写的学术组织：国家呼吸系统疾病临床医学研究中心；国家儿童医学中心；中华医学会儿科学分会呼吸学组；中国医师协会呼吸医师分会儿科呼吸工作委员会；中国医药教育协会儿科专业委员会；中国研究型医院学会儿科学专业委员会；中国非公立医疗机构协会儿科专业委员会；中国初级卫生保健基金会儿科专家委员会；全球儿科呼吸联盟；中国医药新闻信息协会儿童安全用药分会；中国中药协会儿童健康与药物研究专业委员会
所有作者均声明不存在利益冲突
| 英文缩写 | 英文全称 | 中文译名 | 英文缩写 | 英文全称 | 中文译名 |
|---|---|---|---|---|---|
| ANF | acute necrotizing fasciitis | 急性坏死性筋膜炎 | MLST | multilocus sequence typing | 多位点序列分型 |
| anti－DNase B | anti－DNase B | 抗DNA酶B | OCD | obsessive－compulsive disorders | 强迫障碍 |
| APSGN | acute poststreptococcal glomeru－lonephritis | 急性链球菌感染后肾小球肾炎 | PANDAS | pediatric autoimmune neuropsy－chiatric disorders associated with streptococcal infections | 链球菌感染相关的儿童自身免疫性神经精神障碍 |
| ARF | acute rheumatic fever | 急性风湿热 | |||
| ASO | anti－streptolysin O | 抗链球菌溶血素O | RADT | rapid antigen detection test | 快速抗原检测 |
| cgST | core genome sequence typing | 核心基因组分型 | RHD | rheumatic heart disease | 风湿性心脏病 |
| GAS | Group A Streptococcus | A族链球菌 | SLO | streptolysin O | 链球菌溶血素O |
| GBS | Group B Streptococcus | B族链球菌 | SMZ－TMP | Sulfamethoxazole－Trimethoprim | 磺胺甲 唑－甲氧苄啶 |
| GCS | Group C Streptococcus | C族链球菌 | STSS | streptococcal toxic－shock syndrome | 链球菌中毒性休克综合征 |
| GGS | Group G Streptococcus | G族链球菌 | |||
| IVIG | intravenous immune globulin | 静脉注射丙种球蛋白 | TD | Tic disorders | 抽动障碍 |
| MALDI－TOF MS | matrix－assisted laser desorption ionization－time of flight mass spectrometry | 基质辅助激光解析电离飞行时间质谱 | WHO | World Health Organization | 世界卫生组织 |
