GAS是咽/扁桃体炎最常见的细菌病原(20%~30%)^[3,4]，一般由呼吸道飞沫传播，具有240多种M蛋白基因型，其中的某些特异emm型(如emm1、2、6、12等)还可引起急性风湿热或急性肾小球肾炎^[2]。急性GAS咽炎的潜伏期为2~5 d，在冬季及早春多发，低、中收入以及居室拥挤地区发病率高，有时可聚集发病。3岁以下婴幼儿及青春期后期儿童少见，发病高峰年龄为7~8岁。冬季约20%学龄期儿童咽部可定植GAS，但不具传染性。

GAS咽炎临床表现有突发高热、咽部剧痛、前颈部淋巴结大，有触痛。有时可出现头痛、肌痛、腹痛等^[5]。而咳嗽、流鼻涕或声音嘶哑等症状不明显。体格检查时可见扁桃体充血肿大、腭部点状出血、草莓舌、悬雍垂红肿以及猩红热样红疹。

GAS扁桃体炎呈亚急性表现，在3岁以下少见，可有低热、易激惹、食欲减退、鼻腔堵塞以及前颈部淋巴结肿大。发生扁桃体周围脓肿时，除上述咽部表现外，还可出现吞咽困难、流涎和牙关紧闭。肿大的扁桃体可将悬雍垂偏向对侧。年幼儿很少诉咽痛，但颈部肿胀明显并伴触痛^[6]，容易并发中耳炎和鼻窦炎。有先驱扁桃体炎未治疗病史者，还可发生急性风湿热或链球菌感染后肾小球肾炎，但主要发生在5~14岁儿童^[2]。

明确GAS咽炎病因并及时治疗有助于减少并发症的发生，降低疾病传播风险。因大部分咽炎的发生与病毒感染有关，确定病原还可防止抗生素不当使用。仅依据临床症状和体征以及预测指数很难作出GAS咽炎的病因诊断。快速抗原检测(rapid antigen detection test，RADT)与血液琼脂平板培养基相比，敏感性达85%~100%，特异性达95%~100%^[7,8]。部分儿童急性咽炎RADT阴性时，美国传染病学会(The Infectious Diseases Society of America，IDSA)和美国心脏学会推荐应用细菌培养法加以补充。应用核酸扩增技术检测可提高GAS敏感性，与细菌培养法相比需时更短，国外某些机构已将核酸扩增技术取代RADT±细菌培养策略^[8]。但以上3种检测方法均不能区分GAS感染与GAS定植，应结合临床病史及体征。

临床上具有咽炎的症状和体征，并经实验室确认病原为GAS者可使用抗生素。青霉素属窄谱抗生素，对GAS治疗有效、经济，可有效预防急性风湿热，首选青霉素治疗，至今尚无耐药报道。阿莫西林疗效与青霉素疗效相近，按50 mg/(kg·d)，每日1次或2次，连服10 d。依从性差者可单剂肌内注射苄星青霉素G^[9]；也可选择一代头孢菌素如头孢氨苄。对青霉素过敏者(非严重过敏者)可选用头孢呋辛酯、头孢泊肟酯或头孢地尼；对β内酰胺类抗菌药物过敏者(严重过敏反应)，因国内大环内酯类耐药率高，选择大环内酯类有治疗失败的风险，必要时可选万古霉素或利奈唑胺，不推荐使用四环素类、磺胺类或氟喹诺酮类抗菌药物。治疗结束后不久复发者，可重复之前所用药物或换用阿莫西林/克拉维酸钾。部分地区由于存在高耐药性的报道，在考虑选择非β-内酰胺类抗菌药物时应行药物敏试验。病毒或其他非GAS咽炎如反复GAS检测阳性提示慢性GAS携带，因其传染性很小，并发症发生率低，不推荐使用抗生素治疗。咽部GAS携带治疗指征^[10]：(1)封闭或半封闭区域GAS咽炎集群发病；(2)社区聚集发生侵袭性GAS感染或GAS并发症，如急性风湿热；(3)有急性风湿热的家族史或个人史；(4)虽经合理抗菌药物治疗，但在家庭中数周内仍多次发生GAS咽炎。咽部GAS携带治愈后可再发，持续数月或数年。

咽部疼痛严重或高热时可使用对乙酰氨基酚或其他非甾体类抗炎药物，但儿童不推荐使用阿司匹林或糖皮质激素。

临床上一般不常规推荐采用扁桃体切除术来降低GAS咽炎发病的风险。如下情况可考虑采用扁桃体切除术^[11]：(1)近1年咽炎发生至少7次；(2)连续2年每年发生咽炎3~5次；(3)有扁桃体周围脓肿或多种抗生素过敏病史。

侵袭性A族链球菌(invasive GAS，iGAS)感染是从正常无菌部位分离出GAS引起的感染，GAS肺炎是iGAS感染中的一种。全球儿童iGAS感染的年发病率为2.5/10万~101.0/10万^[12,13]，且在不同人群和地理位置上的流行病学差异较大。在美国、英国和澳大利亚等发达国家的发病率低于每年6/10万^[13]，而在发展中国家，发病率高出数倍，甚至高于每年10/10万^[12]。尽管iGAS感染并不常见，但与许多其他病原体感染相比，病死率较高，为5%~20%^[13,14]。儿童iGAS感染的临床表现与成人不同，儿童感染的主要部位是皮肤和肺部。目前的研究表明，肺炎在儿童IGAS感染中的占比为7.8%~25.0%，病死率为5%~23%^[15,16]。

在抗生素前时代，GAS是支气管肺炎的主要病因之一，随着抗生素的广泛使用，GAS感染得到有效控制，关于GAS肺炎的报道明显减少。近年来，GAS感染发病率又开始增高，目前认为可能的原因是编码GAS细胞壁上的主要毒力因子，即M蛋白的基因emm类型的多样性增加^[15]。GAS感染的发生率呈双峰型，2岁及以下儿童及50岁以上的老年人为高峰^[13]。此外，在GAS高发病率期间，同时存在病毒传播。有研究表明，水痘是GAS感染的主要危险因素，且水痘发病后至2~4周其感染GAS的风险升高^[17]。此外，流感病毒感染后继发GAS感染在大多数国家都有出现，且在流感大流行期间，GAS感染也有所增加^[18]。

iGAS感染大多是GAS由浅表组织感染(皮肤或咽部)迁移至血液或深层组织(肺部、骨关节、脑等)引起的^[2]。GAS具有多种细胞表面附着和分泌的毒力因子，其中主要毒力因子是M蛋白，其在定植、逃避吞噬和入侵无菌位点中起核心作用。GAS通过细菌表面蛋白(包括M蛋白、脂磷壁酸和纤维连接蛋白结合蛋白)黏附到上皮细胞上，并分泌组织降解酶，如链激酶、DNA酶和透明质酸酶等入侵组织细胞。同时，M蛋白可以有效地降低补体的活化来抵抗中性粒细胞的吞噬作用，使GAS在宿主中迅速繁殖^[2,19]。所以，GAS可穿透浅表组织的屏障入侵肺组织细胞，直接导致肺组织细胞损伤。此外，GAS能够产生作为超级抗原的外毒素，最具特征的是链球菌热原性外毒素A。这些外毒素不需要经过抗原提呈细胞的处理直接刺激T淋巴细胞，导致T淋巴细胞过度活化并释放大量细胞因子，过度的免疫炎症反应加重肺组织损伤^[2]。

流感病毒感染可增加GAS的易感性，其作用机制包括病毒损伤呼吸道上皮使GAS黏附增强，以及病毒诱导的炎症反应抑制宿主的免疫应答导致GAS增殖^[18]。肺泡巨噬细胞作为先天免疫系统的一部分，可以通过吞噬作用消除入侵肺部的细菌。流感病毒感染肺泡巨噬细胞可通过多种途径抑制吞噬和消化，导致GAS在肺部增殖^[20]。此外，流感病毒还会抑制中性粒细胞、Th17细胞和自然杀伤(NK)细胞介导的细胞免疫，导致细菌清除能力减弱^[20]。

GAS肺炎的临床症状与肺炎链球菌感染引起的肺炎相似，可出现发热、寒战、咳嗽，痰中带血丝、呼吸困难和胸痛等表现。不同的是，GAS肺炎多为突发性的，起病迅速，以高热及呼吸困难为特征，以胸痛为主要症状^[21]。GAS肺炎的实验室检测多无明显特异性。大多数GAS肺炎患者表现为白细胞计数、血清C反应蛋白和降钙素原水平均升高^[12]。抗链球菌溶血素O(ASO)升高对诊断GAS感染有一定的指导意义，然而，从宿主血液、咽拭子、痰、肺泡灌洗液、胸腔积液或肺组织等分离培养出GAS才是诊断GAS感染的关键^[22]。此外，快速积累胸腔积液是GAS肺炎的另一特征。有研究表明，高达80%的GAS肺炎可出现胸腔积液，多为浆液性，且积液量一般较大，其中约80%的患者出现中度至重度胸腔积液，部分还可形成脓肿^[19]。一项包括106例存在胸腔积液或脓胸的肺炎儿童的研究发现，约20%是由GAS感染引起的^[22]。除胸腔积液及脓胸外，GAS肺炎中多肺叶受累的发生率也相对较高^[21]。

GAS肺炎可合并其他并发症，如菌血症/败血症，坏死性肺炎和STSS等。有一项包括46例GAS肺炎儿童的研究表明，37%的GAS肺炎出现菌血症^[16]。少数GAS感染可致坏死性肺炎，其特点是肺实质破坏和空洞化，并经常与胸膜受累有关^[23]。STSS被定义为从无菌或非无菌部位分离链球菌，伴严重临床体征，包括低血压和2种或以上的肾功能损害、凝血功能障碍、肝脏受损伤、急性呼吸窘迫综合征或皮疹^[1]。虽然STSS在儿童中不常见，但死亡率高^[16]。

GAS肺炎的治疗主要包括一般支持治疗、高级生命支持治疗、抗生素、免疫球蛋白及胸腔积液或脓胸的引流等。GAS普遍对青霉素敏感，所以，青霉素是治疗GAS感染的首选药物^[12]。无并发症的GAS肺炎在青霉素和适当的支持治疗中死亡率低。但在大量GAS感染引起严重侵袭性感染中，由于接种效应，青霉素的疗效可能会降低。在这种情况下应考虑联合使用克林霉素。首先，克林霉素的疗效不受接种量的影响，其次，克林霉素可以通过抑制蛋白质合成发挥作用，即减少GAS的主要毒力因子M蛋白的产生，从而阻止毒素的产生^[2]。研究表明，相比于单独使用青霉素，加入克林霉素能有效地阻止iGAS感染的进展，降低死亡风险^[12]。

静脉注射免疫球蛋白可以逆转T淋巴细胞的过度增殖，中和超抗原和下调细胞因子的产生，所以，在iGAS感染的早期给予静脉注射免疫球蛋白可能会有有益的效果。虽然目前缺乏大规模随机对照试验数据，但一些小样本的研究发现，静脉注射免疫球蛋白可以升高iGAS感染的生存率，减低死亡率^[24]。所以，静脉注射免疫球蛋白仍被视为iGAS感染，特别是STSS的辅助治疗。

GAS肺炎易出现胸腔积液及脓胸，胸腔穿刺引流是主要的治疗手段，引流不仅可以减轻压迫症状，可以将GAS排出体外，减少毒素的释放。临床上，临床医师根据胸腔积液含量及性质决定是否给予胸腔穿刺引流。大量的胸腔积液会压迫肺部，使呼吸受限，同时影响回流至心脏的血流，导致缺氧，甚至呼吸、循环衰竭等不良后果。所以，当出现中度或重度胸腔积液，早期进行胸腔穿刺引流十分重要^[22]。此外，如果积液明显化脓，确认为脓胸，应立即引流。当胸腔积液中有革兰染色阳性菌或pH<7.20，也是引流指征^[25]。

有研究表明，相比于其他细菌性肺炎，GAS肺炎重症监护病房(ICU)的入住频率明显增加，需要有创机械通气增多，住院时间也更长^[21]。有研究表明，在GAS肺炎中，41%~45%需入住ICU治疗，且GAS肺炎的ICU入院率是肺炎链球菌肺炎患儿的1.5~2.2倍^[21,22]。由此可见，高级生命支持也是GAS肺炎治疗中不可或缺的一部分。