猩红热是A族链球菌(Group A Streptococcus，GAS)引起的一种急性呼吸道传染病，常侵犯学龄儿童，至今无疫苗可用。在人类历史上，特别是欧洲工业革命、维多利亚时期曾引起较大规模的暴发流行。抗生素问世前，猩红热病死率高达30%~50%，传播力强。二战后随着抗生素的广泛应用，全球猩红热发病率和死亡率迅速下降。20世纪80年代GAS引起的侵袭性感染在欧美复燃。近10年猩红热发病在全球多地呈上升态势。现梳理猩红热流行的历史、现状及最新病原学研究进展，并对近些年各地发病水平上升的发生机制和危险因素进行探讨。
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猩红热是一种古老的传染病，也是一种常见的儿童传染病，传播力强，至今无疫苗可用。随着二战后全球范围内抗生素的广泛应用，猩红热发病率和死亡率迅速下降，但近10年来全球多地发病水平又有所回升，由此引发很多猩红热相关的流行病学和病原学调查研究，试图回答其再度流行的原因。现梳理猩红热流行的历史、现状及最新病原学研究进展，并对近些年各地发病水平上升的发生机制和危险因素进行探讨。
认识猩红热的流行历史对于现代猩红热防控仍具有重要的参考价值和启示意义[1,2,3]。有关猩红热流行的报道至少可追溯到400多年前。1553年，意大利解剖学家Giovanni Filippo Ingrassias首次描述了一种以全身红疹为特征的疾病，称之为"rossalia"，这是公认的最早发现猩红热相关症状并将其皮疹与水痘区分开的报道。1578年，在法国西部城市普瓦捷，Jean Cottyar将猩红热临床表现定义为：全身乏力、头痛、眼睛发红、咽痛、发热，第2或第3天出现紫斑，伴谵妄和咽部疼痛。17世纪初，Daniel Sennert首次报道了脱屑、关节炎以及患猩红热相关水肿、腹水等临床症状。1676年英国医师Thomas Sydenham首次在医学文献中使用"scarlatina"定义该病[4]。17至18世纪，猩红热流行的报道遍及整个欧洲和北美，死亡率较高。1924年，George和Gladys Dick从病原学上首次提出猩红热与一种溶血性链球菌有关，这种菌能分泌一种毒素，即猩红热毒素(或狄克毒素)[5]。直到20世纪40年代抗生素出现之前，猩红热仍是一种严重传染病，患者家门会被贴上一个醒目的隔离标识，以隔离传染源。二战后随着抗生素的广泛应用，全球猩红热发病率和死亡率迅速下降。我国历史上中医所述烂喉痧即为猩红热，清代叶桂被认为是国内最早发现猩红热的人。近代是我国猩红热流行最猖獗的时期。建国后猩红热被纳入国家法定报告传染病，自20世纪50年代开始病例监测，至80年代发病率一直在较高水平波动，1990年至2010年，我国猩红热长期处于较低流行水平。自2011年起全国发病率迅速上升，流行水平接近20世纪80年代中期[6]。2011年至2019年发病呈波动上升态势，全国报告超500 000病例，超过既往30年的发病总数，临床症状无明显变化，极少出现重症死亡病例，2004年至2021年共报告11例死亡病例。2020年因新型冠状病毒肺炎流行，国内采取严格防控措施，发病率较2019年下降79.84%，为2005年以来最低水平(图1)(http：//www.nhc.gov.cn/jkj)。亚洲其他国家，如越南2009年报道病例数超过23 000，韩国发病率由2008年的0.3/10万增至2015年的13.7/10万，新加坡于2006年前后监测到发病水平上升[7,8,9]。欧洲部分国家如英国报道1999年至2013年发病率为3.1/10万~8.2/10万，而2014年发病率升至27.2/10万[10,11]。因猩红热或GAS感染相关其他疾病在世界上很多国家尚未被纳入监测，目前国际上已报道的猩红热流行病学信息不能全面、准确地反映实际流行情况。
猩红热发病与A族链球菌(GAS)所携带的多种毒力因子有关，特别是链球菌致热外毒素A(Streptococcal pyrogenic exotoxins A，SpeA)、链球菌致热外毒素C(Streptococcal pyrogenic exotoxins C，SpeC)和链球菌超抗原(Streptococcal superantigen，SSA)等，不同地区的暴发流行通常由特定基因型或克隆谱系的菌株主导[12,13]。尽管环境等其他因素对猩红热流行有一定影响，但病原体仍是人类了解、防控猩红热最重要的因素。
我国猩红热病原学研究始于20世纪90年代，分别于1993年至1994年和2005年至2006年开展了2次较大规模的GAS分子流行病学分析，发现1993年至1994年(137株)流行血清型主要为M3、M1和M12型，2005年至2006年(222株)以M12和M1型为主[14]。2007年至2008年仍以M12和M1型为主[15]。2011年我国猩红热发病率快速上升，香港和内地均报道为M12型多种克隆引发[6]。一项为期8年(2011年至2018年)的猩红热监测对2 484株GAS的M血清型分布进行分析显示，M12型菌株导致我国2011年猩红热暴发之后其占比开始下降，但在随后7年时间里仍为最主要的血清型，8年内呈现M12和M1为主的交替流行模式[16]。2012年中国内地发布了第1株猩红热暴发分离的GAS基因组[17]，2018年发布了第1株利用第二代测序和第三代纳米孔测序数据混合拼接的高质量猩红热M12型GAS基因组[18]。目前美国国立生物技术信息中心(NCBI)公共数据库中已有中国内地分离自北京、黑龙江、天津、上海、深圳等地近200株M12型和M1型暴发相关菌株基因组序列。对中国内地、中国香港和欧洲部分地区分离的248株M12型GAS菌株的基因组分析，发现中国菌株主要可分成3个谱系，中国和欧洲的流行克隆属于在各自区域内独立进化的分支，推测近期的猩红热再现并非单一优势克隆洲际传播造成。M12型菌株基因组中存在2种与暴发密切相关的可移动遗传元件：ICE-emm12，编码大环内酯类和四环素类耐药基因；前噬菌体φHKU.vir，编码超抗原SSA，SpeC和Spd1。在某些菌株中，超抗原SSA由另一个前噬菌体φHKU.ssa编码。这些移动元件的获得使菌株获得新的毒力和耐药表型，触发了emm12相关谱系的传播[6,19]。研究发现，欧洲主要谱系未发现携带耐药相关整合接合元件(ICE)，其他国际流行菌株2种移动成分都不携带，这也在一定程度上解释了2011年中国猩红热的复燃可能与菌株中转入了这些移动元件成为致病力更强的优势克隆有关；同时发现这些移动元件也存在于2011年之前分离的部分菌株中，提示这种克隆可能已流行一定时间[6]。中国台湾2000年至2019年流行克隆主要为emm12、emm1和emm4型，其中emm12型大环内酯类耐药克隆成为近10年的优势克隆[20]。
世界范围内，日本1956年至1978年监测数据显示主导血清型为M12型，其次为M6、M4、M3和M1型；1979年至1998年主要为M12型[21]。朝鲜和越南在2006年至2009年报道过暴发，但无公开发表的相关病原学数据。韩国2008年至2015年的病原学分析显示流行基因型依次为emm4、emm28、emm1、emm3[8]。英国2014年发病率上升，为多种emm型(emm3、emm12、emm1、emm4)多种克隆引发，其中emm1型新现的M1UK进化支起主要作用，该分支可能最早于2010年出现，与其他emm1型流行株显著不同，其调控与代谢相关基因出现27个突变，这些突变可使猩红热毒素SpeA表达水平显著升高，使M1UK的致病力增强，这些病原学发现为英国猩红热发病率的上升提供了合理解释[22]。世界其他国家，如加拿大、美国、荷兰也相继报道发现M1UK克隆。美国和澳大利亚等国猩红热未纳入监测系统，近几年有报道从咽炎或侵袭性感染病例中筛出少量亚洲emm12克隆携带，但并未播散[23,24,25]。这些研究进一步提示目前各地猩红热的复燃并非单一克隆洲际传播引起，而是在各地独立进化传播的。确切机制尚需进一步监测和基因组流行病学分析。
如前所述，由病原学调查可见，中国2011年以来的猩红热高发可能与特定emm12和emm1克隆播散有关，其基因组获得了携带多重毒素基因(speA、speC、spd1)的前噬菌体及携带大环内酯类和四环素类耐药基因的ICEs元件[6,16]。目前研究推测emm12多克隆分化可能始于20世纪50年代，至90年代新产生的多克隆谱系开始作为独立的分支进一步扩散[16]。对中国和英国emm1基因组的群体比较显示这些克隆谱系均有各自的地域进化史，中国菌株基因组中未发现英国流行的M1UK的相关突变，英国优势克隆中也未见中国优势克隆的扩散[16,22]。这些研究提示，全球范围内不同地区流行株携带毒素、表达水平及其致病机制存在差异，通过不同的作用机制影响当地的流行水平(表1)。人群对新现的毒力、耐药变异克隆缺乏群体免疫可能是近期高发的主要原因，需基因组流行病学研究，密切监测优势克隆的演变趋势。
2011年后世界部分地区报道猩红热相关重要流行克隆及毒素表达变化
Changing epidemic clones and expression level of their toxins associated with scarlet fever after 2011
2011年后世界部分地区报道猩红热相关重要流行克隆及毒素表达变化
Changing epidemic clones and expression level of their toxins associated with scarlet fever after 2011
| 国家和地区 | 流行相关血清型/克隆 | 重要毒素 | 表达水平 | 参考文献 |
|---|---|---|---|---|
| 英国 | M1UK | SpeA | 9倍升高 | [22] |
| 荷兰 | M1UK | SpeA | 同上 | [26] |
| 加拿大 | M1UK | SpeA | 同上 | [27] |
| 中国内地 | M12，M1 | SpeC/SSA/Spd1 | － | [6，16，28] |
| 中国香港 | M12，M1 | SpeC/SSA/Spd1 | － | [19，28] |
| 中国台湾 | M12 | － | － | [20] |
注：SpeA：链球菌致热外毒素A；SpeC：链球菌致热外毒素C；SSA：链球菌超抗原；－：无报道数据 SpeA：Streptococcal pyrogenic exotoxins A；SpeC：Streptococcal pyrogenic exotoxins C；SSA：Streptococcal superantigen；－：no reported data
20世纪90年代我国猩红热长期处于低水平流行，因无疫苗产生群体免疫，人群长期低水平暴露可使群体免疫力降低、易感性上升，这属于传染病周期性流行的自然规律。有报道称中国内地二孩政策与2011年猩红热发病上升有关[29]，但中国猩红热发病急剧上升发生于2011年4月至7月，而"双独二孩"政策于2011年11月发布，因此该政策不可能影响2011年发病水平。从其他地区的数据对比来看，中国香港并无二孩政策，新加坡、韩国等亚洲其他疫情上升国家(2011年发病率上升[8,9])及欧洲国家(2012年至2014年发病率上升[10,11])均无二孩政策。从中国各年度病例监测数据来看，猩红热侵袭的人群主要为3~15岁学龄儿童，其中以3~9岁为高发年龄段，占每年全部病例的85%~90%，这与该年龄段免疫系统发育不完善、接触传染源机会较多有关。3岁以内发病少见，可能与其具有来自母体的残余抗体且接触传染源的机会少有关。据此推断发病水平上升应该发生在人口出生率上升后的3~9年内，而全面放开二胎政策为2015年，所以从时间点上看二者并不匹配。从中国人口实际出生率来看，2011年至2015年中国出生人口数与既往10年相比并无明显波动，2016年至2019年出生人口数量反而持续下降，猩红热发病率却仍呈上升趋势，因此生育曲线与发病水平并无对应关系(图2)[6](https：//data.stats.gov.cn)。2020年出生人口减少了265万，猩红热发病率下降近80%(图2)，但如果将出生人口数量的降低简单地与发病水平进行关联，又会得出"发病率下降是由于出生率降低、易感人群减少所致"的错误结论。毋庸置疑，2020年发病率急剧下降是因新型冠状病毒肺炎疫情采取的严格防控措施对猩红热等呼吸道传染病防控带来的积极效果。1岁以内婴幼儿仅约占猩红热发病数的0.5%，显然当年出生婴儿数量不会影响当年发病水平。因此，综合国内外数据可见近年的猩红热流行趋势与易感人群数量变化无关。
猩红热暴发流行的气候环境影响因素主要包括人口密度高、居住环境拥挤、年降雨量低等。作为一种常见呼吸道传染病，猩红热多发生在冬春季节，特别是北方，冬季气温低、空气中的污染物不易扩散，这些气候特点均为流感、猩红热等呼吸道传染病流行的已熟知的危险因素，目前尚无明确证据证明这些因素与近年猩红热发病率上升直接相关[30]。另有说法称发病水平上升与国内监测能力提升有关，我国已建成全球最大的疾病监测网，近些年监测能力的提升有目共睹，但这是一个循序渐进的过程，而内地2011年的发病数上升是全国多地同时突然发生的，且存在波动性，2013年、2020年发病数明显减少，显然不能解释为监测能力降低。因此二者是否有关联仍值得商榷。
综上所述，由于猩红热流行易受病原、宿主、环境三方面因素的影响，对其流行原因的调查难度也较大。人类与病原体的长期斗争中，病原体是主因，且同样在不断进化，环境仅为诱因或辅助因素。猩红热发病上升是在亚洲、欧洲等全球多国多地共同发生的，很多地区无出生人口数量增加或监测能力短时间迅速提升等情况，但都发现病原体优势克隆存在一定程度的变异。因此对于发病曲线的关联和解读需持更谨慎和科学的态度。对于无疫苗控制的传染病来讲，发病水平在较长时间尺度内出现一定程度的波动是其基本流行规律，反映了GAS流行克隆的消长和易感人群免疫水平的动态变化。虽然此次猩红热复燃发生机制存在复杂性，但不宜过度与外部多项因素进行统计学关联，例如空气污染、生育政策、监测系统敏感性提升等，均缺乏合理解释和有力证据支持。
从世界近百年来对GAS疾病的监测，结合更久远的历史记载来看，GAS在人类社会的发展和进步进程中似乎一直在以一定时间尺度不断进化，通过噬菌体和基因水平转移产生毒力和耐药性发生变异的新克隆，这种变异株的出现及其所导致的新暴发流行往往不易预测，但系统性的、高敏感度的病例监测和病原学监测可以实现；2020年新型冠状病毒肺炎流行期间，得益于防控措施影响，猩红热发病率显著下降，这可能使人群对猩红热的自然免疫水平下降、易感性升高，未来再次流行的风险加大，这在我国2021年监测数据中已有所体现。提升猩红热的病原学诊断率、监测流行克隆基因型、了解其药物敏感性和致病性的变化仍是未来防控工作的重中之重，在此基础上加强我国GAS相关基础与临床研究，为精准制定防控策略、实施医疗救治提供有力支撑。
作者声明不存在利益冲突
