幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)是世界卫生组织国际癌症研究机构认定的Ⅰ类致癌因子^[1]。世界上超过一半的人口感染过Hp^[2]。儿童期是Hp感染的关键期，近年来Hp根除率逐渐下降，主要原因就包括CYP2C19基因多态性^[3]。CYP2C19基因处于10号染色体长臂，目前已发现CYP2C19酶的35个等位基因。如果对质子泵抑制剂(PPI)代谢速率相对较高，血药浓度达到较低的水平，就会使疗效受到负面影响，所以对于CYP2C19纯合子快代谢型(HomEM)患者而言，该酶所表现出的活性相对较强，实际治疗则较差；而对于CYP2C19中间代谢型(HetEM)和CYP2C19慢代谢型(PM)患者来讲，这种酶的活性较低，对PPI代谢速率较低，那么血药浓度则较高，最终发挥的疗效就更为显著^[4]，但随着PPI制剂工艺的改进或服用方法的变化，CYP2C19基因多态性对Hp根除的影响可能存在一定的变化。本研究通过检测重庆地区Hp感染儿童CYP2C19基因代谢型分布及其与性别、年龄和其对Hp根除疗效的相关性，为重庆地区Hp感染患儿个体化治疗提供方案。

CYP2C19酶是细胞色素P450第二亚家族中的一员，其具有基因多态性，基因的改变引起相应编码的酶的活性改变，目前已发现CYP2C19酶的35个等位基因，其中CYP2C19*2和CYP2C19*3基因使酶活性降低从而使药物代谢减慢^[8]。可以通过检测CYP2C19*2、*3的表达，将其代谢型分为HomEM、HetEM、PM。CYP2C19酶通过影响PPI的代谢改变胃内pH值从而影响Hp根除率，当胃pH在6~7以上，Hp对抗生素较敏感，且克拉霉素和阿莫西林也能发挥最大功效和持续活性^[9]。不同报道均认为CYP2C19基因有地区和种族的差异^[10,11,12]，HomEM在美洲人中占47.4%，而在大洋洲仅占8.6%，HetEM在东亚人口中占47%，而在非洲黑种人中仅占24.1%，PM在东亚人口中发生率为14.5%，明显高于美洲人的2%。在中国健康汉族人口中，HomEM约占39.9%，HetEM约占45.6%，PM约占13.4%^[13]。而在中国，不同民族间CYP2C19基因型发生率也不同，汉族HomEM发生率明显低于哈萨克族和维吾尔族^[12]。因此，了解和掌握本地区CYP2C19基因型的分布，有利于更好地提高Hp根除率。本研究对重庆地区102例Hp感染儿童进行CYP2C19基因检测，结果显示HomEM占45.1%，HetEM占41.2%，PM占13.7%，HomEM高于中国及重庆健康汉族成人，但差异无统计学意义，因此在重庆地区对Hp感染儿童应用PPI时应考虑到CYP2C19基因代谢型分布特点，HomEM占比较大，应根据患儿的基因代谢型及时增加剂量/频率或更换其影响较小的PPI，以提高Hp根除率。同时，本研究经统计学分析，发现不同性别及年龄患儿CYP2C19基因代谢型比较差异均无统计学意义，与于飞鸿等^[14]的研究一致。

儿童Hp根除率低的原因包括药物或治疗方案选择不合理，抗生素耐药，依从率低，CYP2C19基因多态性等多个方面。既往研究表明，在对主要通过CYP2C19酶代谢的PPI(奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑)进行应用的过程中，各CYP2C19基因型所对应的Hp根除率有明显区别，HetEM型和PM型患者Hp根除率高于HomEM型，Hp根除率个体差异大，疗效受CYP2C19基因多态性的影响^[15,16,17]。在保证抗生素敏感(克拉霉素耐药率≤15%)及患者依从率高的前提下，服用经CYP2C19酶代谢的PPI的HomEM型患者，若治疗时间较短(≤7 d)，则Hp根除失败率明显高于HetEM型及PM型患者^[18]。另外有研究指出，当未规范使用PPI剂量或仅每日顿服PPI时，HomEM型患者Hp根除失败率明显高于HetEM型、PM型^[19]。而在确保克拉霉素敏感性或耐药率≤15%情况下，CYP2C19代谢表型与Hp根除失败无明显关系^[18]。在一项研究中，通过对使用PAC方案标准PPI剂量下根除Hp失败的HomEM型患者加大PPI剂量给药，证实了增加PPI剂量能提高Hp根除率^[20]。根据CYP2C19基因型给药的研究已成为一大热点，根据CYP2C19代谢型调整奥美拉唑剂量或可消除HomEM、超快代谢型与HetEM、PM之间Hp根除疗效的差异^[16]。为消除HomEM型、HetEM型、PM型患儿间Hp根除疗效的差异，临床药物基因组学实施联盟^[21]提出根据CYP2C19基因型给药，对于PM型Hp感染患者，PPI剂量减少60%，对于HetEM型Hp感染患者，PPI剂量可减少50%，而对于HomEM型Hp感染患者，PPI剂量可增加50%~100%，可提高PPI根除率。因此，选择经CYP2C19酶代谢较少的PPI(如雷贝拉唑、埃索美拉唑)、适当延长治疗时间(>7 d)、确保抗生素敏感性(克拉霉素耐药率≤15%)、提高患者依从性、高频率(≥2次)使用经CYP2C19酶代谢的标准剂量PPI、精确依据CYP2C19基因型给药等或可降低不同CYP2C19基因代谢型间Hp根除疗效的差异。

既往在重庆地区很少有关于儿童Hp根除方案疗效的报道，尚不明确PAC方案在重庆地区的根除率，在本研究中，87例患儿使用PAC方案，仅51例根除成功，根除成功率为58.6%，远低于80.0%，因此，在重庆地区对未进行药敏试验的Hp感染儿童首选使用PAC方案并不合适。在本研究中，不同CYP2C19基因代谢型患儿Hp根除疗效差异无统计学意义，与以往研究^[15,16,17]结果不同，原因可能在于本研究中Hp根除方案中均使用克拉霉素，而克拉霉素耐药率高达48.3%，甚至高于以往关于克拉霉素耐药率的报道^[22]。一项关于重庆地区幽门螺杆菌耐药情况的研究显示，克拉霉素耐药率为26.6%^[23]，本研究中克拉霉素耐药率高于此研究，可能与本研究样本量小相关，扩大样本量可更好地研究克拉霉素耐药率。克拉霉素耐药率高，造成Hp感染儿童的低根除率，掩盖了CYP2C19基因多态性对Hp根除治疗的影响，因此在本研究中CYP2C19基因多态性在Hp根除中的作用未充分显示。其次，在本研究中，患儿依从性均高、根除疗程长(14 d)，且均采用标准剂量分2次餐前服用，增强了抑酸效果，更好地发挥了阿莫西林与克拉霉素的效果，一定程度上减少了CYP2C19基因多态性对奥美拉唑的影响，从而弱化了CYP2C19基因多态性在PAC方案中的作用。再次，本研究样本量较小，扩大样本量及精确根据CYP2C19基因型给药或可更深入地研究CYP2C19基因多态性对Hp根除疗效的影响。

为提高Hp根除率，应依据本地区患儿药物敏感性及CYP2C19基因型分布规律选用药物^[24]。本研究中重庆地区克拉霉素耐药率高，传统三联疗法根除率低，可根据药敏试验选择敏感的抗生素，同时可选用受CYP2C19基因多态性影响小的PPI(如埃索美拉唑或雷贝拉唑)或正确使用经CYP2C19酶代谢的PPI，高剂量、高频率(2~4次)PPI给药，适当延长治疗时间^[25]，提高患儿依从性，或者根据CYP2C19基因代谢型测定结果精确给药，以降低CYP2C19基因多态性对Hp根除治疗的影响。

总之，影响Hp根除疗效的因素众多，应首先考虑当地抗生素的耐药性及确保患儿的依从性，对于难治性患者或有条件的患者可正确应用CYP2C19基因检测，进行个体化治疗，而没有条件进行CYP2C19基因检测的患儿也可正确服用PPI以提高患儿Hp根除率，为家庭和社会减少负担。同时基因分型测试应侧重检测已知常见的基因，而非旨在检测新的变异体。因此，临床工作者应了解靶向基因分型测试的局限性，与所有实验室检查一样，CYP2C19基因型只是临床医师在应用PPI时应考虑的一个因素。