共患病增加了RTD诊治的复杂性和困难性。一项超过1 000例TS患者的横断面研究显示，85.7%的难治性TS患者至少伴1种共患病，57.7%有2种或更多，其中最常见的为OCD和ADHD，占所有共患病的72.1%，而共患OCD和/或ADHD会增加其他共患病，如情绪障碍、对立违抗障碍等发生的风险^[8]。这与2017年Pringsheim^[9]研究结论一致，即具有强迫行为的TS患者YGTSS评分更高。此外，有报道显示，TS人群中25%~70%存在破坏性行为，如暴发行为、愤怒、攻击和冲动控制障碍等，尤其当患者抽动症状复杂且存在2种或2种以上的共患病，特别是强迫症双极或OCD时，可能会导致与抽动相关的伤害和自残行为^[10]，这些高危症状会给患儿学习及生活带来严重影响，甚至威胁生命。

有研究报道90%以上的TS患者存在先兆冲动^[11]，如局部不适感、瘙痒和压力感等，也被称为感觉抽动，这些先兆冲动症状先于患者的抽动症状，与抽动严重程度呈正相关。Kyriazi等^[12]纳入52例RTD患儿，分别评估其抽动症状严重程度及先兆冲动，结果发现先兆冲动可预测近30%严重程度的变化，且与患儿年龄无关。国内亦有一项关于抽动症状严重程度与先兆冲动关联研究，提示先兆冲动是抽动严重程度的正向预测因子^[13]。这在一定程度上解释了习惯逆转训练，如先兆冲动的意识训练和竞争性反应训练治疗抽动障碍有效的原因，为RTD患者的诊疗提供了新思路。

RTD发病机制尚未明确，可能是生物、免疫、遗传、环境等多种因素相互作用的结果^[7]。有关生物学方面，公认的理论为皮质-纹状体-丘脑-皮质环路涉及的多巴胺能、谷氨酸能、5-羟色胺、γ-氨基丁酸、内源性大麻素等多种神经递质失衡^[3]。免疫研究方面，如A组链球菌感染后免疫异常可能使抽动或共患病，如OCD触发或恶化^[14]。Liu等^[15]在一项病例对照研究中发现，细胞免疫失衡增加了抽动症状的严重程度，可能造成疾病难治或迁延不愈。现有的TS候选基因研究、全基因组关联研究和拷贝数变异研究大多围绕TS及其共患病进行筛选和确定，相关的易感基因有ASH1L、RIMS1、NRXN1、NLGN4X、SHANK3、LRRTMs、DISC1、SLC6A3、GRIN2b、SLITRK1、HDC、CNTNAP2等^[16]。Pagliaroli等^[17]在148个家系及290例TS及对照组中对18个TS候选基因的3′非转录区的32种突变体进行检测，发现LHX6、IMMP2L、AADAC基因及微小RNA(miRNA)介导基因表达调控的表观遗传学机制在TS病因中也存在一定的关联性。有关基因-环境相互作用对抽动影响程度的研究中，Abdulkadir等^[18]发现rs6539267(TS全基因组单核苷酸多态性)和孕期、围生期不良事件之间的相互作用与抽动严重程度之间有一定关联性，但不能排除其他环境因素，如压力和感染的影响。然而，这些研究并没有发现TS的明确致病基因，未来有望开展多中心、大样本的临床研究寻找RTD的遗传学标志物，实现从基因研究到临床转化的标准路径。

目前抗癫痫发作药物中托吡酯治疗TS患者循证医学依据相对充足，指南推荐其作为抽动障碍的二线治疗用药^[3]，在RTD患者中可尝试与经典抗抽动障碍药物联合治疗。其他抗癫痫发作药物证据等级相对较低，对一些难治性特殊病例可考虑使用，如有研究认为左乙拉西坦、丙戊酸、氯硝西泮可能对RTD患儿有效^[2]，但目前尚缺乏多中心、大样本的随机对照研究，且氯硝西泮仅在少数病例中对RTD患者有效，其耐受性、依赖性和成瘾性限制了其临床应用。

VMAT2抑制剂可下调突触前囊泡内多巴胺向神经元突触的释放，被认为是治疗RTD的潜在有效药物。目前开发的新型VMAT2抑制剂缬苯那嗪(Valbenazine)已完成临床Ⅰb期T-Force研究，评估了在RTD儿童/青少年患者中使用不同剂量的缬苯那嗪的疗效与安全性，尽管缬苯那嗪总体来说安全性较好，但接受缬苯那嗪治疗的受试者在主要疗效终点YGTSS评分上与安慰剂相比，差异无统计学意义^[19]。氘丁苯那嗪(Deutetrabenazine)具有较长的半衰期，目前已完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，其中在小样本的Ⅰ期开放标签试验中，受试者较安慰剂组YGTSS评分减少，差异有统计学意义^[20]，但Ⅱ期、Ⅲ期临床试验中患者在治疗12周后相对安慰剂并没有达到主要疗效终点^[21,22]。对于RTD尚需进一步探索其他新型VMAT2抑制剂。

目前经典多巴胺受体阻滞剂，如氟哌啶醇等因其耐受性问题等作为抽动障碍的临床二线用药，其他新型靶向多巴胺能系统的药物也在不断探索中。2018年Gilbert等^[23]进行一项纳入40例7~17岁RTD儿童为期4周的随机双盲安慰剂对照研究，结果显示新型D1/D5受体拮抗剂依考匹泮(Ecopipam)相对安慰剂可有效改善抽动症状，且耐受性良好。

研究发现，内源性大麻系统与抽动障碍有一定联系，如内源性大麻素参与脑脊液水平的改变^[24]、内源性大麻素样物质调节纹状体功能等^[25]。Müller－Vahl等^[26]通过6周的随机双盲安慰剂对照试验证实，使用单酰甘油酯酶抑制剂Lu AG06466 (以前称ABX1431)调节内源性大麻素系统可减少成人TS患者的抽动症状及先兆症状次数，且安全性较高。最近一项对两项小规模随机对照试验(41例)的荟萃分析表明，与安慰剂比较，四氢大麻酚治疗TS无显著疗效^[27]。考虑到大麻素类药物对RTD患儿可能产生疗效不确定及影响发育等不良反应，大麻素类药物治疗RTD患者的临床应用目前仅限于成人，但未来以大麻素为基础的针对RTD患者的药物可能成为新的治疗途径。

最新欧洲临床指南提出，所有TS患者不论疾病严重程度应将心理教育作为初始干预措施，当其无法满足病情需求时，建议将行为治疗(习惯逆转训练/综合行为干预/暴露与反应预防)作为TS患者的一线干预措施，且不同的行为治疗方式可来回切换，同时应用药物治疗加以辅助^[28]。但现实应用中仍存在以下问题：行为治疗用于TS患者可获得性有限，其作用机制目前尚未明确，有关其治疗共患病的研究亦缺乏。鉴于以上分析，对于难治性病例，首先让患者及家属正确认识并面对疾病，分享关于症状、病因、常见共患病、潜在治疗、预后等疾病最新知识；其次针对患者个人情况，制定个体化治疗方案，行为治疗与药物治疗并重。当其所在地区无法获得行为治疗时，利用互联网及各种形式的视频会议提供的行为干预治疗显得更为重要。

DBS对于RTD具有潜在疗效，一些学者对DBS治疗RTD进行了长期随访观察。Kimura等^[29]对25例应用丘脑-中央束旁核DBS治疗的RTD患者的疗效与安全性分别进行术后1年、3年随访，研究发现随访1年YGTSS评分平均降低42.5%，至末次随访YGTSS评分平均降低56.6%，且运动抽动、发声抽动、功能损害各方面均有显著改善。尽管如此，Smeets等^[30]对2001年至2008年70例接受DBS的患者进行长期随访(随访时间12~78个月)，发现DBS疗效与不良反应二者之间很难平衡，尽管长期疗效肯定，但经常由于不良反应关闭刺激器或使用不同的神经解剖靶点进行新的手术，因此对于RTD患者，在相应适应证下谨慎使用DBS，并长期随访其结局与不良反应是十分必要的。此外，尽管DBS对于RTD治疗十分有前景，但未来仍存在手术治疗靶点确定、应用于儿童群体涉及的伦理学、疗效与安全性的权衡、DBS治疗RTD患者的选择等问题亟待解决。

与DBS相比，神经调控技术具有侵袭性小和出现严重不良反应风险低的优势，目前可用于RTD治疗的神经调控技术主要包括电惊厥治疗(electroconvulsive therapy，ECT)、重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)和经颅微电流刺激(transcranial electric stimulation，TES)。

ECT长期以来有效应用于抑郁症、躁狂症、紧张症等神经精神疾病中。目前国内外有关电惊厥疗法治疗RTD的研究较少，大部分为个案报道，且主要应用于共患严重精神心理疾病的RTD患者。Guo等^[31]报道了1例18岁RTD共患抑郁障碍患者的治疗情况，患者入院时YGTSS评分高达90分，经过氯丙咪嗪、氟奋乃静联合13次ETC治疗后，抽动症状及抑郁症状得到显著改善，5周后再次评估YGTSS评分为15分。因此，对于伴严重自伤行为、强迫障碍、抑郁障碍等共患病的RTD患者可考虑应用ECT治疗。

rTMS是另一种非侵入性神经调节技术，其安全性和耐受性良好，目前已广泛应用于帕金森病、抑郁症、脑卒中等多种神经精神疾病及慢性疼痛患者的治疗^[32]。应用低频的rTMS对辅助运动区(supplementary motor area，SMA)进行刺激是辅助治疗RTD的有效方法。Bloch等^[33]在开放标签研究中将rTMS作为RTD患者添加治疗，共纳入12例成人RTD患者，发现单纯TS组抽动严重程度未得到显著改善，但TS共患强迫障碍组中抽动症状明显减轻，这表明共患病症状可能会影响rTMS治疗RTD患者的效果。然而上述研究病例数均较少，未来应通过更大样本、多中心、随机对照试验进一步证实rTMS对于RTD患者及TS共患OCD患者的疗效。

TES也是一种神经调控治疗方法，其直接将电流通过颅骨传递到皮质^[34]，其中研究最多的方法为经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)。最新一项研究中，Dyke等^[35]对10例16~33岁的TS患者采用1 mA阴极刺激辅助运动区，并与假刺激的效果进行比较，观察tDCS对TS患者抽动症状和运动皮质兴奋性的影响，作者发现阴极刺激后患者抽动症状相比假刺激明显改善，差异有统计学意义。目前，tDCS治疗TS的电极位置、电流强度和刺激频率等治疗方式还需进行系统探讨，其在减少抽动症状方面的治疗潜力仍需通过个体化治疗方案、增加样本量和更长时间的随访研究加以探索。