新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)流行期间执行的非药物干预(non-pharmaceutical interventions，NPIs)能够有效阻断疫情扩散。在减少SARS-CoV-2传播的同时，NPIs也减少了儿童与其他病原体的接触，使许多病毒和细菌感染发病率下降。病毒和细菌接触的减少以及SARS-CoV-2流行期间常规免疫接种的延迟或中断使人群免疫刺激不足，易感人群增加，导致群体免疫下降，形成了SARS-CoV-2流行期间的免疫债。在减少或取消实施NPIs后，部分病毒和细菌感染的发生率明显高于SARS-CoV-2流行前。现就SARS-CoV-2流行期间免疫债的定义、来源、影响及应对策略进行阐述，以提高临床医师对免疫债的关注和认识，优化儿童感染性疾病的预防。
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新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的2019新型冠状病毒病(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)仍是目前主要的全球公共卫生问题。截至2022年12月23日，全球共有超过6.5亿COVID-19确诊病例，665万死亡病例[1]。目前主要流行的Omicron变异株传染性、免疫逃逸及重复感染能力更强，儿童病毒暴露的可能性更大[2]。
病毒感染大流行期间的非药物干预(non-pharmaceutical interventions, NPIs)指通过个人防护措施、环境措施、社会措施及旅行措施等减少病毒传播，降低病毒感染率，延迟感染高峰，缩小感染范围及控制疾病流行[3]。大流行缓解后儿童日常生活中能够持续实施的NPIs主要包括戴口罩、执行手卫生、物体表面消毒、保持社交距离以及增加通风等[4]。NPIs减缓了SARS-CoV-2的传播，是疫情防控的重要手段。以欧洲2020年8月至2021年10月的COVID-19数据进行建模，发现NPIs使SARS-CoV-2的传播下降了35%[5]。基于我国上海2022年Omicron流行数据的模型研究发现，接种疫苗后严格执行NPIs能够将Omicron感染所致的住院人数、重症监护病房(ICU)入院人数和死亡人数分别减少23.8%、13.1%和22.4%[6]。
前所未有的NPIs也对儿童其他感染性疾病产生影响，减少了儿童与其他病原体的接触，使部分病毒和细菌感染发病率下降。感染减少使病原体对人体的免疫刺激不足，易感人群增加，群体免疫下降。许多国家和地区在减少NPIs的执行强度和规模后，呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)等病原体感染发生率明显高于COVID-19前[7,8,9,10]。在此背景下，Cohen等[11,12]提出了COVID-19期间免疫债(immune debt)的概念，表示对减少或取消NPIs后部分病原体感染发病率高于疫情前的关注。
实施NPIs后人群病原体免疫刺激缺乏，易感人群增加导致群体免疫水平较疫情前下降，疫情期间与疫情前群体免疫水平间的差异即为COVID-19期间的免疫债，也被称为免疫差距(immunity gap)[11,13,14]。减少NPIs实施后，部分病毒或细菌感染性疾病的发病率与COVID-19疫情前相比明显上升，病毒或细菌低暴露时间越长，未来发生感染流行的可能性越大[11,15]。全球儿童SARS-CoV-2血清学阳性率从疫情初期的7%大幅上升至第六波疫情的56%[16]。但在2021年Omicron流行前，仍有50%~70%的儿童对SARS-CoV-2易感[17]。2022年美国波士顿地区取消学校戴口罩要求后，SARS-CoV-2感染的师生人数增加近1.2万[18]。2021年法国儿科感染学组发布关于儿童COVID-19时期免疫债和如何填补免疫差距的立场文件[11]。2022年欧洲儿科学会呼吁实施常规疫苗接种计划应对COVID-19期间的免疫债[14]。越来越多的研究者开始关注免疫债所带来的影响以及如何应对COVID-19期间的免疫债。
群体免疫(herd immunity)指一定比例人群通过自然感染或疫苗接种获得针对某一病原体的免疫能力；能够保护易感人群，防止疾病流行，是感染性疾病预防工作中的重要概念[19,20]。群体免疫并不是一种永久的状态，只能在一段时间内实现，会因新出生人群的涌入、人口流动和个体死亡不可避免地出现下降。此外，COVID-19期间微生物暴露减少、免疫系统刺激不足、疫苗接种延迟或中断，可导致易感人群增加、群体免疫下降，形成COVID-19期间的免疫债。
NPIs在预防SARS-CoV-2传播的同时也减少了儿童其他微生物的暴露。水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus, VZV)、RSV和轮状病毒等感染的发生率在执行NPIs以来明显下降[7,21]。在没有疫苗接种的情况下，所有人都会感染VZV，最常见的感染发生在儿童时期[22]。2020年法国估计有23万例水痘患者，与2019年相比减少约40%[12]。RSV是儿童呼吸道感染最常见的病原体，0~2岁儿童都至少被感染1次[23]。2020年3月以来全球范围内RSV的感染率显著降低。2020年冬季，澳大利亚RSV检出率下降了98%[7]。0~5岁儿童不可避免都会感染轮状病毒[24]。COVID-19期间，急性腹泻病的发病率也出现相同的下降趋势。2021年急性腹泻的发病率为98/10万，与疫情前相比下降了67%[25]。全球范围内25个国家报道了COVID-19期间侵袭性脑膜炎奈瑟菌感染的减少[26]。肺炎链球菌所致的急性中耳炎或肺炎就诊次数较疫情前减少50%[27]。病毒和细菌感染的减少使病原体对人群的免疫刺激不足，导致易感人群增加，群体免疫下降。
抵御有害微生物感染的固有免疫和适应性免疫在效应细胞和特异性方面有所不同。固有免疫能够对所有外来微生物产生反应，而适应性免疫具有高度的特异性和记忆性。训练免疫(trained immunity)指外源性或内源性刺激能够增加固有免疫对微生物再次入侵的反应强度[28]。训练免疫涉及骨髓细胞、自然杀伤细胞、先天淋巴细胞、模式识别受体和细胞因子等，通过影响转录因子和表观遗传，改变固有免疫细胞的功能状态，其特点是非特异性的免疫增强[29]。在生命早期暴露于病毒后获得的训练免疫比成人更有效[28]。有研究称，经过其他常见冠状病毒的训练免疫可能是儿童SARS-CoV-2感染率和严重程度低于成人的原因[30,31]。儿童是呼吸道病毒感染的高发人群，感染后在短期内更容易形成训练免疫和记忆免疫。病毒或细菌的入侵能够刺激特异性免疫产生针对所入侵微生物的免疫反应，并获得T淋巴细胞和B淋巴细胞介导的特异性记忆免疫，提高机体对病原入侵的防御能力。所产生的特异性记忆免疫持续时间或作用强度不同，会随时间推移而逐渐减弱[32]。固有免疫和特异性免疫的刺激不足，使儿童免疫系统防御能力减弱，更容易受到病原体感染。
COVID-19疫情影响了儿童所有疫苗的免疫接种[33]。每个国家都有类似但各有特色的儿童免疫计划，确保儿童免受疫苗可预防疾病的侵害。COVID-19疫情期间，疫苗供应也大幅减少。马来西亚2019年儿童疫苗接种覆盖率超过90%，自2021年3月以来，麻疹、腮腺炎和风疹疫苗接种率为60%~70%[33]。水痘疫苗接种也出现了类似下降[34]。法国6岁和11~13岁儿童白喉、破伤风、脊髓灰质炎和百日咳疫苗接种率也明显下降[35]。与2019年相比，英国白喉、破伤风、脊髓灰质炎、百日咳、流感嗜血杆菌、乙型肝炎六价疫苗和麻疹、腮腺炎、风疹疫苗的接种分别下降了6.7%和19.8%[36]。儿童常规免疫接种的延迟或中断，可造成疫苗可预防疾病易感人群增加，群体免疫水平下降，发病率上升。
受病原体生物学特性及传播方式不同的影响，COVID-19期间的免疫债对儿童其他病原体感染的影响不同。RSV、流感病毒、轮状病毒和A族链球菌(group A streptococcus，GAS)等病原体具有典型的季节性流行特征。上一个感染高峰过后，自然感染人群和/或疫苗接种人群对病原体感染的记忆免疫减弱、抗体水平下降、已获免疫个体的死亡、新出生易感人群的涌入等导致群体免疫水平下降。季节变化、抗原漂移等有利于病原体传播环境的出现，使易感人群增加，群体免疫水平低于免疫阈值，产生新一轮感染的流行。感染高峰过后，人群再次获得足够的免疫力，群体免疫逐渐恢复至免疫阈值水平或以上，病原体季节性流行结束。随时间、群体免疫以及环境因素等变化，病原体季节性流行如此循环往复[41]。
COVID-19期间的免疫债使RSV感染人数增加、感染高峰提前以及流行时间延长。RSV感染在秋季上升、冬季达高峰、春夏下降的高度季节性流行规律在COVID-19期间被严重扰乱[42,43]。随着NPIs执行程度的降低，多个国家报道季节性RSV感染增加[44]。2020年9－12月南半球RSV感染人数和入院率均高于6－8月的峰值[45]。与疫情前相比，2021年法国RSV流行时间提前，流行高峰持续到秋季[46]。2021年澳大利亚RSV感染高峰比疫情前晚20周，且峰值更高[7,47]。2021年美国RSV流行时间延长至9个月，从初夏开始，在10月份达高峰；2022年，RSV感染从5月开始，感染人数明显增加，并在11月份达到历史最高[43]。新西兰于2021年4月取消边境检疫政策后，RSV病例迅速增加，7月份达峰值，是2015年至2019年平均峰值的5倍[45]。
与疫情前相比，婴幼儿和其他年龄组RSV感染严重程度的变化尚需进一步研究。RSV流行峰值越高，短时间感染人数越多，越容易出现医疗挤兑，影响重症患者的救治。现有研究表明，RSV感染的严重程度与COVID-19疫情前相比并未加重。澳大利亚0~4岁儿童毛细支气管炎出院率在2021年7月达高峰(284/10万人)，是2015年至2019年平均峰值的3倍，ICU的出院率是2015年至2019年平均峰值的2.8倍[45]。日本回顾性研究也发现了类似结果，与疫情前相比，2~5岁儿童RSV感染增加2.6倍，住院病例增加1.2倍[48]。COVID-19期间RSV患儿胸片实变影更少(26.1%比29.6%)，呼吸支持需求更低(42.2%比48.7%)及住院时间更短(5.7 d比6.0 d)[48]。COVID-19期间的免疫债将会为正在进行的和即将到来的RSV流行带来严重的和具有极大不确定性的公共卫生负担。
COVID-19期间的免疫债使流感易感人群增加、群体免疫水平下降以及季节性流行规律改变[49]。季节性流感主要由甲型和乙型流感病毒引起[47]。流感病毒抗原漂移和转移意味着人群易感性可随时间发生变化，导致季节性感染出现[15,50,51]。北半球流感病例通常在10月份开始增加，1－2月份达到高峰。南半球流感季节从5月份开始，6－8月份达到高峰。位于北半球的意大利在2022年8月出现了流感病毒的反季节性传播[52]。COVID-19期间流感病毒流行减少，缺乏流感病毒监测数据，会降低预测下一个流感季节流行毒株的准确性，导致疫苗和流行毒株不匹配。英国医学科学院称，目前尚不清楚正在流行的流感毒株，冬天流感疫苗不匹配的可能性增大[53]。时间序列易感-感染-恢复模型对美国2016年至2020年流感监测数据的分析显示：在高传播背景下，NPIs控制0.5年对流感的传播影响相对较小；在低传播背景下，NPIs控制1年后有暴发流感疫情的可能[15]。我国2022年第51周流感周报(截至2022年12月25日)报道我国南、北方省份流感样病例百分比均呈快速上升趋势[54]。全球范围内，流感活动正处于上升阶段，需加强综合监测和流感疫苗接种，预防与流感相关严重疾病的发生。
随着NPIs的逐渐放开，RSV和流感病毒存在发生大规模流行的风险，需警惕已经出现或即将出现的RSV、流感和SARS-CoV-2病毒共同传播[15]。2022年2月尼加拉瓜的前瞻性社区家庭研究已观察到流感病毒和SARS-CoV-2在同一时间达到峰值[55]。2022年冬季，美国流感病毒、RSV以及SARS-CoV-2三重病毒流行的出现给儿科医疗系统带来了巨大压力[56]。
受COVID-19期间免疫债影响，需关注VZV、轮状病毒和诺如病毒非季节流行的出现。水痘一年四季都可以发病，冬春季为高发季节[57]。由于VZV感染的不可避免性，COVID-19以来未感染儿童是VZV易感人群的重要组成部分，在随后几年内会出现发病率升高。青春期后感染VZV严重程度往往较重。随着易感儿童年龄逐渐增加，感染后可能会出现更重或更为复杂的病例。
轮状病毒和诺如病毒是儿童急性腹泻的主要病原体，遵循季节性流行规律，在寒冷季节病毒活动明显增加。轮状病毒疫苗能够减少感染人数，减轻感染严重程度。受疫苗可及性影响，全球仍有约65%的儿童未接种轮状病毒疫苗[58]。目前暂无临床应用的诺如病毒疫苗，只能通过感染达到群体免疫水平。诺如病毒流行毒株每3~4年发生1次更换[59]。2012年发现悉尼毒株至今暂未发现新的变种[60]。德国、英国及澳大利亚等国家报道2020年至2021年诺如病毒流行高峰下降[61]。随着NPIs实施的减少或取消，促进诺如病毒传播的行为增加，潜在新型流行毒株的出现，使易感人群增加，诺如病毒感染存在迅速增加的风险。
COVID-19期间的免疫债使GAS感染发病率增加，季节性流行时间改变。GAS是儿童细菌感染性疾病中常见的病原体，具有很强的季节性流行特征。GAS感染通常在冬季开始增加，春季达高峰[62]。NPIs的实施不仅使儿童猩红热和GAS侵袭性感染急剧下降，也减少了GAS在无症状人群气道和皮肤中的定植[63]。定植和感染的减少使儿童易感人群增加，群体免疫水平下降。此外，RSV、流感及VZV等呼吸道病毒的流行也会增加GAS感染风险[64]。2022年9月法国、瑞典和荷兰等欧洲国家发现，≤10岁儿童GAS侵袭性感染增加，与疫情前每年2－4月初开始流行的时间不同[65]。2022年10－12月英国儿童GAS感染所致的猩红热、脓胸和其他侵袭性感染发病率持续上升，高于疫情前同一时期的发病率[66]。在2022年第37－48周期间，英国共有60例GAS病例在确诊后7 d内死亡，其中13例≤15岁，10例≤10岁[66]。世界卫生组织指出所有欧洲国家都应提高对儿童GAS感染的关注[65]。
除季节性流行病原体外，COVID-19期间的免疫债也导致脑膜炎奈瑟菌和肺炎链球菌侵袭性感染以及百日咳发病率的增加。NPIs对脑膜炎奈瑟菌的传播有明显抑制作用。无症状携带脑膜炎奈瑟菌的减少，疫苗接种延迟，导致易感染人群增加，群体免疫水平下降。英国青少年中B型脑膜炎奈瑟菌侵袭性感染较疫情前急剧增加[67]。
生命早期各种血清型的肺炎链球菌会在鼻部和口咽中定植，通过免疫刺激，逐渐形成保护作用[27]。NPIs导致的肺炎链球菌感染和定植减少，使易感儿童比例增加。接种疫苗能够显著降低疫苗相关血清型肺炎链球菌侵袭性感染的风险，但无法降低非疫苗血清型肺炎链球菌的侵袭性感染风险[68]。
百日咳的发病率也受到COVID-19的强烈影响。NPIs减少了百日咳杆菌的传播，感染病例数下降约90%[8]。百日咳是一种疫苗可预防的儿童感染性疾病[69]。随着血清学研究的不断发展及加强疫苗的引进，COVID-19前百日咳感染率大幅下降。COVID-19期间多个国家出现了≤3月龄、6岁、11~13岁和25岁人群百日咳疫苗接种延迟的现象[70]。疫苗接种覆盖率下降，导致易感人群增加，预测未来会出现百日咳发病率较疫情前明显上升[12]。
过敏性疾病的发生发展存在很多学说，其中卫生假说(Hygiene Hypothesis)和微生物群假说在研究中得到了逐步完善和推广。1989年提出的卫生假说主要内容是儿童早期感染发生的越少，随年龄增长过敏性疾病发生的可能性越大，阐述了微生物在免疫系统成熟过程中的重要作用[27]。微生物群假说指常见微生物接触减少，会引起儿童肠道定植菌群改变，破坏免疫系统发展，导致过敏性疾病的发生[71]。COVID-19期间NPIs减少了常见微生物暴露，会对肠道定植菌群产生影响，甚至出现肠道菌群失衡，导致随后过敏性疾病的发生增加[72]。
COVID-19期间群体免疫水平较疫情前下降导致了免疫债的形成。在减少或取消NPIs后部分病毒或细菌感染的发病率较疫情前明显升高。为减少免疫债对未来儿童感染性疾病发生发展的影响，应采取一系列应对免疫债的措施。
提高各年龄组人群对呼吸道病毒及细菌等传播途径的认识。
重视戴口罩、执行手卫生及增加通风等措施的重要性，减少常见病原体的呼吸道传播和接触传播[73]。尽管免疫债的产生与COVID-19流行期间的NPIs有关，但仍然要采取NPIs来预防由免疫债导致的儿童感染性疾病发生风险的增加。
有助于尽早发现季节性流行的开始，通过病原监测能够明确本次流行病原的类别并预测下一次季节性流行的病原类别，有助于提高疫苗接种的有效性[53]。
重视医务人员的心理及身体健康，对医务人员提供心理及社会支持，使其具备继续提供临床诊疗工作的能力，减轻卫生系统的工作压力[76]。
COVID-19期间的NPIs减少了儿童与微生物接触，免疫刺激不足，导致易感人群增加，群体免疫水平较疫情前下降，形成了COVID-19期间的免疫债。在减少或取消NPIs后，免疫债不仅改变了RSV、流感病毒等具有明确季节性流行特征病原体的流行规律，也增加了儿童部分细菌侵袭性感染和过敏性疾病的发生风险。应继续采取健康教育、常见呼吸道病原体感染的NPIs、病原监测和免疫接种等措施，在减少病原体传播的同时提高群体免疫水平，缩小已形成的免疫差距，尽可能降低免疫债带来的影响。
所有作者均声明不存在利益冲突
