婴儿痉挛症(IS)是婴幼儿时期最常见的癫痫性脑病之一，主要临床特征表现为痉挛发作，脑电图可表现为高度失律，绝大部分患儿预后不良，存在发作难以控制或类型转化、智力及运动发育迟缓。随着神经外科学、遗传学、神经影像学的进步，对IS的病因、发病机制进行了多方面的研究，使该病的预后有了显著改善。现介绍目前对IS预后及影响预后因素的认识。
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婴儿痉挛症(infantile spasms，IS)是最常见的癫痫性脑病之一，最初于1841年由William James West描述，其发病率为(2~4)/10 000存活婴儿[1,2]，至10岁龄时，总体患病率约为1/10 000例儿童[3,4]。痉挛发作通常出现于婴儿时期，90%的痉挛发生在出生后第1年内，起病的高峰年龄为3~7月龄。典型的IS发作表现为点头、拥抱、屈曲痉挛，部分患儿可混合出现局限性发作。值得注意的是起病初期或治疗后痉挛发作的形式可细微或不典型，可表现为眼球偏转、面部怪相、痉挛不对称或局限于一侧肢体等。IS患儿常出现发育迟缓或倒退，发作间期脑电图大多显示高度失律。研究表明，IS的预后大多不良，除5%~25%发育正常外，可遗留不同程度智力障碍[5,6]。
IS患者不论是否经过治疗，随着年龄的增长痉挛发作逐渐减少或减轻，到5岁时仅少数患儿存在痉挛发作，但常伴随严重的全面发育迟缓。促皮质素(Adrenocorticotropic hormone，ACTH)、氨己烯酸(Vigabatrin，VGB)及糖皮质激素是治疗IS的一线用药，目前仍有33%~56%的IS患者经规范用药后无法控制痉挛发作。研究表明，使用ACTH或VGB初始治疗3~4个月后，痉挛完全控制的概率相似，约为44%[7]。ACTH的治疗反应存在"全或无"模式，治疗后7~12 d，约42%~93%痉挛停止，97%脑电图恢复正常[7]。VGB是治疗结节性硬化症(tuberous sclerosis complex，TSC)IS患者的首选用药，治疗后痉挛停止的概率可达85%[8]。VGB治疗后12~35 d痉挛停止，7~35 d脑电图好转，约11%~83%高度失律缓解。口服泼尼松的疗效与剂量有关，按照2 mg/kg、3 mg/kg剂量用药，分别有29%~33%、59%的痉挛发作缓解，28%~42%、50%的脑电图恢复正常[7]。痉挛停止期间如果脑电监测提示仍有异常尖波发放，提示可能出现痉挛复发或其他类型的癫痫发作[9]。
即使经过一线药物治疗，部分IS患者仍存在复发[10]。ACTH治疗后复发率约为15%~36%，可在痉挛停止后数天至18个月(平均间隔时间约为4.6个月)出现复发，复发风险与ACTH用药剂量无显著相关性[7,11]。VGB治疗TSC的患者复发率相对低于经VGB治疗非TSC的IS患者[7]。口服糖皮质激素治疗的IS患者是否较ACTH或VGB治疗者更易出现复发尚无定论[12,13]。目前认为，除对适宜的IS患者通过手术切除病灶外，尚无药物可以预防IS复发[10]。
临床资料显示，50%~70%的IS患者在痉挛发作停止后又出现其他类型的癫痫发作，94%的IS患者在10岁时仍存在癫痫发作[14,15]。随着时间的推移，IS可逐渐向Lennox-Gastaut综合征(Lennox-Gastaut syndrome，LGS)转化，表现为长时间的痉挛发作、强直痉挛发作，后逐渐演变为强直发作。一项对105例IS患者的前瞻性研究表明，23%的IS转化为LGS[16]；有学者对117例West综合征患者进行长期随访发现，33.3%转化为LGS，平均转化年龄6.6岁，约50%的IS患者在11岁龄之前转化为LGS，而转化为LGS的概率与发病年龄及病因无明显相关性[17]。
目前认为仅有15%~25%的IS患者发育正常[3,4]。多数患者在IS起病前即存在程度不等的发育迟缓，仅少数与IS起病同时出现或起病后出现发育停滞或倒退。有学者采用韦氏智力测试长期随访IS患者的智商，在147例患者中，25例智商>80，智商在60~80者11例，智商在40~60者36例，其余75例智商<40[18]。有报道，对ACTH治疗有效的隐源性和症状性IS患者分别占70%和30%，其认知功能改善较好，其中，使用低剂量(20~40 IU/d)方案的患者远期认知功能优于使用高剂量(80~120 IU/d)治疗方案的患者[19]。起病前发育正常且为未知病因的IS患者，约80%可实现痉挛停止且发育可达正常或基本正常水平[11,20,21,22]。
有研究提示，初始痉挛发作到第1次治疗间隔时间的长短与是否出现神经发育异常具有相关性。在37例隐源性IS患者中，起病后1个月内接受ACTH治疗的22例患者认知功能均正常，其余15例仅40 %认知功能正常[21]。有学者对22例在痉挛发作1个月内开始治疗且有效的隐源性IS患者进行为期6~21年的随访，所有患者认知功能正常[23]。病因未知的IS患者中，治疗潜伏期越长，在4岁时智力障碍越严重[24]。此外，1岁时仍存在痉挛发作可能预示长期智力障碍[25,26]。
IS相关精神行为障碍包括孤独症谱系障碍(autism spectrum disorders，ASD)、多动、易怒、攻击行为、破坏行为、异食癖等，年龄越大，表现越突出。其中，ASD的发病率可达18%~35%[3,4]。研究表明，病因为TSC的IS患者共患ASD的风险更高，在TSC的IS患者中，约57%观察到ASD，而其他病因的IS患者中，仅13%观察到ASD[27,28]。
IS的平均年死亡率约为15.3/1 000，其中，隐源性IS的死亡率约为每年3.7/1 000，而症状性IS约为每年17.6/1 000例死亡；与未知原因的IS患者比较，病因明确的患者死亡风险高5倍[29]。一项对207例IS患者的长期随访研究显示，49%(102例)在50岁前死亡，平均死亡年龄19岁；25%在17.2岁前死亡，50%在48.6岁前死亡。102例死亡患者中，74例(73%)行尸体解剖提示肺炎是绝大多数患者(46%)的直接死亡原因，且所有死于肺炎的IS患者均为症状性IS；10%死因为癫痫不明原因猝死；7%死因为癫痫发作[29]。有学者对214例IS患者进行长期随访，共有67例死亡，其中23例死于3岁以前，感染是最常见的直接死亡原因；有8例在使用ACTH治疗期间死亡，病理检查显示肾上腺增大、肥厚型心肌病[19,30,31]；38例在死亡后行神经系统病理检查提示广泛病变，其中26例表现为脑发育畸形[19,32]。
60%的IS患者存在潜在的神经系统病变[16,18]，可为结构性、感染性、代谢性、免疫性或遗传性病因，也可能为几个病因共同导致IS。存在明确病因的IS患者仅约50%可实现痉挛停止，20%发育可达到基本正常水平[19,33]。
最近的研究表明，遗传性病因的IS患者多在疾病发生过程中出现严重发育迟缓，出现中重度发育迟缓的可能性较其他病因所致IS患者高7倍。有学者在133例IS患者中确定15例为遗传性病因，包括STXNP1、KCNQ2、SCN2A、SCN8A、ALG13、GABRA1、DNM1、GNAO1、GRIN1、PTEN、TUBB2A及KCNT1等基因变异，其中14例有严重发育迟缓表现，仅1例PTEN变异的患者发育正常[34]。
在本中心诊治、随访的IS患者中，基因致病性变异所致的IS患者共33例，其中TSC2变异16例，STXBP1变异3例，TSC1、CDKL5、SCN2A、NF1变异各2例，另有DEPDC5、COL4A1、AVPR2、FOXG1、ATP1A2、ATP7A变异各1例。痉挛发作的中位年龄为(4.00±4.97)月龄，经ACTH、甲泼尼龙冲击治疗、激素联合VBG治疗后，3例患者死亡，分别为TSC2、TSC1及CDKL5变异患者。27例规律随访的患者中，有22例痉挛发作停止，痉挛是否停止与所发现的基因型无明确相关性。全部27例均存在不同程度发育迟缓。在复杂综合征相关的IS中，唐氏综合征的IS患者预后相对良好[12,19,35,36,37]。
围生期脑损伤、脑卒中或脑梗死、脑水肿及脑发育畸形，如无脑回畸形、局灶皮质发育不良、多小脑回畸形及半侧巨脑回畸形等是IS的常见症状性病因。有研究发现，新生儿低血糖脑损伤、脑卒中或脑梗死、侧脑室旁白质软化及神经纤维瘤病所致的IS预后相对良好[12,19,35,36,37]，脑发育畸形、颅内感染及TSC所致的IS大多预后不良[12,38,39]。
有学者在219例IS患者中进行糖皮质激素疗效评价的研究，17例脑卒中或脑梗死相关的IS患者中，14例治疗有效，有效率82.4%；而其余202例患者的有效率为56.4%[36]。
IS可以是先天性代谢性疾病的首发临床表现，如Leigh样综合征、乙基丙二酸尿症、非酮症性高血糖症、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、原发性肉碱缺乏症、甲基丙二酸尿症、枫糖尿症、丙酸血症和葡萄糖转运体1缺陷综合征等，也可为吡哆醇依赖性癫痫的临床表现之一，尽早明确相关代谢性病因，针对性治疗后，如生酮治疗葡萄糖转运1缺乏症、大剂量维生素B6治疗吡哆醇依赖性癫痫，患儿的预后将有显著改善[40,41]。
目前仍有约35%的IS未能明确病因，与病因明确的IS患者比较，未知病因者总体预后相对更好。据报道，133例未知病因的IS患者中，15%发育发正常，而病因明确的IS患者中，85%存在发育迟缓[34]。在2009年的一项回顾性研究中[33]，研究者根据是否存在潜在病因将80例IS患者分为未知病因(30例)和病因明确(50例)2组；病因明确组包括皮质发育不良、颅内感染后、脑卒中及低血糖脑损伤等导致的结构性病因，唐氏综合征、威廉姆斯综合征等遗传性病因，及同时存在结构性及遗传性因素的病因TSC，在最后1次随访时，病因未知的患者中16例智力发育正常，而病因明确的患者中仅1例诊断为脑萎缩的患者智力发育正常。
高度失律是IS患儿脑电图的典型变化，部分患儿可呈不典型的高度失律。随着痉挛停止或年龄的增长，IS患者脑电图的异常程度逐渐减轻并节律化，高度失律通常可在5岁龄前自发消失，可转变为正常范围脑电图或其他异常类型脑电图。IS患儿的脑电图的变化与预后有关。
痉挛发作的好转常伴随脑电图的改善，尽管尚无证据表明脑电图表现与远期预后之间具有相关性，但不同的研究发现典型高度失律的IS患者较不典型高度失律者预后更好[42,43,44]；脑电图持续3周以上呈高度失律的IS患儿发生智力障碍的危险性增加[45]；持续的多灶性棘波往往与持续出现痉挛发作有关[26]；使用ACTH治疗后脑电图仍显示异常痫性放电与复发具有相关性[46]。不对称性的脑电图常提示大脑结构异常，与IS预后不良存在相关性。有学者在对初始治疗后痉挛停止的71例West综合征的观察中发现，痉挛停止时脑电图正常、存在痫性放电、仍呈高度失律组的痉挛复发率分别为17%、75%、83%[9]。
作为IS的一线治疗用药，ACTH、VGB和糖皮质激素的疗效及对预后的影响不同。治疗后2~3周观察显示，ACTH、泼尼松龙、VGB对IS的短期有效率(痉挛停止)分别为36.7%~87.0%(平均61%)、11%~70% (平均46%)和11%~58% (平均36%)；且低剂量与高剂量ACTH的疗效并无显著差异[47]。但作为TSC相关IS患者的首选治疗，VGB的疗效与药物剂量相关，高剂量治疗[100~148 mg/(kg·d)]较低剂量治疗[18~36 mg/(kg·d)]更易控制痉挛发作、脑电图恢复正常[48]，但也易致不可逆视网膜病变、视野缺损及无症状丘脑、基底核、脑干和小脑可逆性信号改变[49]。
有学者在230例IS患者中评估药物治疗3个月的疗效，发现ACTH、泼尼松龙、VGB治疗组，痉挛发作控制率分别为55%、39%、36%[24]。对于未知病因的IS患者、非TSC的IS患者，激素类药物对控制痉挛发作更有效，并可达到促进智力运动发育的目的[50]。然而，症状性病因患儿对不同治疗的疗效不同。在脑发育畸形的IS患者中，VGB、糖皮质激素治疗的有效性分别为54%、62%；而其他病因的IS患者中，有效性分别为86%、63%[33]。
仅少数IS患者适合行外科手术切除病灶治疗，包括局灶皮质发育不良、与TSC相关的皮质结节及各种获得性脑结构性损伤，如单一病灶的脑梗死或脑出血[51]。68例存在结构性病灶的IS患者行手术治疗后，74.6%术后达到完全无发作[52]。生酮饮食对于IS患者减少或停止痉挛发作、脑电图恢复正常方面均有效。除病因为葡萄糖转运1缺陷综合征的IS应首选生酮饮食治疗外，可作为ACTH或VGB的辅助治疗手段，对药物难治性IS具有潜在的益处。研究表明，生酮饮食1个月、3个月，35%、65%的IS患者痉挛停止[53]，远期随访(12~24个月)提示痉挛停止的概率为8.69%~32.69%(中位数概率9.54%)，且病因未知的IS患者实现痉挛停止的概率可能更高[54]。其他针对IS的病因治疗，如TSC患者使用mTOR途径抑制剂有效[55]，GRIN2A致病性变异使用美金刚可能有效[56]，电压门控钾离子通道功能障碍使用瑞替加滨治疗可能有效[57]。
所有作者均声明不存在利益冲突
