2017年国际抗癫痫联盟分类新增了"发育性癫痫性脑病(DEE)"的概念——指频繁的癫痫活动和潜在的遗传病因均与发育障碍或倒退有关^[1]。30%的DEE由遗传性因素引起，其中编码神经元离子通道或参与突触传递的基因占主要部分，如CACNA1E、SCN1A、KCNT1等^[2]。CACNA1E突变相关DEE病例首次报道于2018年，至今共9篇文献报道50例，包含25个新发错义突变(46例)、2个无义突变、1个移码突变及1个插入缺失突变，但突变位点与表型关系尚不明确，现对此进行归纳总结，为DEE的诊断及精准治疗提供帮助。

CACNA1E基因位于1号染色体，1q25q31，包含47个外显子，突变为常染色体显性遗传，编码长度为2 270个氨基酸的Cav2.3的关键亚基α1亚单位。电压门控钙离子通道在可兴奋细胞膜电位调节中发挥重要作用，影响神经信号的产生和传导，并参与神经递质的分泌等重要的生理过程。电压门控钙离子通道生物学功能关键结构为具有电压敏感性成孔α1亚基。α1亚单位在细胞膜上形成4个跨膜区域(图1)，每个跨膜区域由6个螺旋肽段及其间的连接肽链组成，其中S4内含规则排列的正电荷残基，为通道的电荷感应部分，而S5和S6间含孔道区是通道的核心部分。Cav2.3是一种高电压激活、快速失活的R型钙通道，广泛表达于整个中枢神经系统，参与突触前、后神经递质释放^[3]。此外，Cav2.3通道参与信号蛋白介导的轴突向树突的转化和神经系统发育过程中神经元转化方向的控制，同时Cav2.3通道被证明参与控制疼痛行为、恐惧生理学及髓鞘形成^[4]。

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图1

Cav2.3二级结构图及CACNA1E基因错义突变分布

Figure 1

Secondary structure of Cav2.3 and distribution of missense mutations in CACNA1E gene

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图1

Cav2.3二级结构图及CACNA1E基因错义突变分布

Figure 1

Secondary structure of Cav2.3 and distribution of missense mutations in CACNA1E gene

以"CACNA1E""R-type calcium channel""Cav2.3""epilepsy""seizure""癫痫性脑病""癫痫""R型钙通道"为关键词在PubMed、Web of Science、Ovid、维普、万方、CNKI检索，排除单纯实验类、综述类型、表型不是癫痫或发育的文章，纳入CACNA1E相关DEE病例报道或包含CACNA1E相关DEE病例的文献，共9篇文献报道50例CACNA1E基因突变导致的DEE^{[5,6,7,8,9,10,11,12,13]}，其中包含25个新发错义突变(46例)、2个无义突变、1个移码突变及1个插入缺失突变；常见突变位点为c.1054G>A[p.(Gly352Arg)](11例，22%)，c.2104G>A[p.(Ala702Thr)](7例，14%)。

80.0%(40/50)的DEE患者有癫痫发作，首次癫痫发作中位年龄为6月龄；其中72.5%(29/40)的患者有2种或2种以上发作形式，55.0%(22/40)为癫痫性痉挛发作多见，局灶性运动发作、全面强直发作、强直发作分别为32.5%(13/40)、30.0%(12/40)、27.5%(11/40)，肌阵挛发作、局灶性意识障碍发作分别为25.0%、20.0%。49例患者均有严重的精神运动发育落后(余1例不详)。40例癫痫发作患者中仅4例有少许语言或运动发育，7例无癫痫发作患者在语言或运动上有不同程度的发育。70.0%(28/40)的患者癫痫发作前出现发育落后，27.5%(11/40)癫痫发作后出现发育倒退。伴随症状方面，部分患者合并肌张力障碍、关节挛缩、大头畸形等表型，发生率分别为31.9%、45.9%、31.0%。

癫痫发作患者中，62.5%(25/40)脑电图为多发局灶放电，25.0%(10/40)脑电图为高度失律，11例患者符合West综合征，个别患者脑电图结果提示颞区棘波、暴发抑制。影像学方面，大部分患者磁共振成像正常，少数有脑萎缩、基底核高信号、髓鞘化延迟。明确报道的实验室检查方面，5例患者血氨、乳酸、血糖、肝肾功能及血尿代谢筛查、染色体核型分析、脑脊液、血糖等均正常。

抗癫痫治疗中，除3例资料不详患者外，共37例DEE患者服用2种或2种以上抗惊厥药物，仅18.9%(7/37)服用药物后癫痫发作完全缓解，16.2%(6/37)癫痫发作部分缓解，余癫痫发作均未控制。联用丙戊酸患者的癫痫发作缓解率(包括部分或完全缓解)为40.0%(6/15)，其中3例完全控制；联用托吡酯的癫痫发作缓解率为40.0%(8/20)，其中5例完全控制；联用左乙拉西坦的癫痫发作缓解率为17.39%(4/23)。

综上，CACNA1E相关DEE患者绝大部分有癫痫发作及严重的精神运动发育落后，超过半数于癫痫发作前有发育落后，部分发作后出现发育倒退，部分无癫痫发作的患者可在语言或运动方面有不同程度发育，但仍然落后。部分患者有肌张力障碍、关节挛缩、大头畸形等表现，10例患者无癫痫发作依然有严重发育落后并伴肌张力障碍等。

为进一步明确突变位点与临床表型的关联性，将收集病例按突变位点位置分为2组，突变位于S4、S5、S6的归为S4-S6区组，亦称孔道组，余为非S4-S6区组，亦称绝缘组。80%的突变发生在孔道区(40/50)，20%的突变发生在绝缘区(10/50)。发生在孔道区域的突变聚集于S6区域(表1)。

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表1

孔道组与绝缘组CACNA1E相关发育性癫痫性脑病患者临床特点比较

Table 1

Comparison of clinical characteristics of patients with CACNA1E-related developmental epilepsy encephalopathy in the tunnel group and the insulation group

表1

孔道组与绝缘组CACNA1E相关发育性癫痫性脑病患者临床特点比较

Table 1

Comparison of clinical characteristics of patients with CACNA1E-related developmental epilepsy encephalopathy in the tunnel group and the insulation group

项目	孔道组(40例)	绝缘组(10例)
癫痫
癫痫首发年龄中位数(月龄)	5.25	6.50
性别[例(%)]	25/40(62.50)	4/9(44.44)
癫痫发作[例(%)]	33/40(82.50)	7/10(70.00)
癫痫控制效果[例(%)]
无缓解	22/31(70.97)	2/6(33.33)
缓解(完全+部分)	9/31(29.03)	4/6(66.67)
发育程度
有部分运动或语言发育	5/37(13.51)	4/9(44.44)
其他症状[例(%)]
肌张力低	34/37(91.89)	5/8(62.50)
运动障碍-肌张力障碍	15/33(45.45)	0/8
关节挛缩	16/31(51.61)	1/6(16.67)
大头畸形	13/32(40.63)	0/7
辅助检查[例(%)]
脑电-多灶性放电	22/34(64.71)	5/7(71.43)
脑电-高度失律	10/34(29.41)	0/7
头颅磁共振成像异常	12/32(37.50)	0/6

注：部分患者该项症状或者辅助检查在文献中未描述，因而同组数据分母不同　The symptoms or auxiliary examinations of some patients are not described in the literature，so the denominator of the same group of data is di－fferent

2组癫痫发生率比较差异无统计学意义，孔道组癫痫发作类型以痉挛发作(57.6%)为主，绝缘组以全面强直阵挛发作及婴儿痉挛为主。肌阵挛发作仅在孔道组患者中出现。抗癫痫治疗效果方面，孔道组癫痫发作药物缓解率(包括完全缓解及部分缓解)为29.03%，低于缓解率为66.67%(4/6)的绝缘组。错义突变发生于孔道区的癫痫患者13.51%(5/37)有部分语言或运动的发育，而错义突变发生于绝缘区的有44.44%(4/9)的患者为可发单声词或在搀扶下行走；孔道组及绝缘组患者皆有超半数肌张力减低；孔道组患者40.63%合并大头畸形，51.61%有关节挛缩表现，绝缘组患者仅1例发生关节挛缩，无大头畸形发生。辅助检查方面，2组患者脑电图多提示多灶性放电，其中29.41%孔道组患者脑电图有高度失律表现。

突变类型方面，共25个新发错义突变(46例)、2个无义突变、1个移码突变及1个插入缺失突变。错义突变的癫痫患者中仅9例有轻度语言发育及运动发育，其中7例为无癫痫发作者，余皆有严重的运动及语言发育落后。4例非错义突变患者中，3例有癫痫发作，但皆有一定程度的语言发育，1例可在帮助下行走。

综上，发生于孔道区的突变表型较发生于绝缘区的表型重，表现为更严重的发育落后，伴随症状"运动障碍、大头畸形、关节挛缩"的发生率更高，以及较低的癫痫缓解率。错义突变者发育落后程度重于非错义突变者。

Cav2.3主要分布于中枢神经系统海马和苍白球苔藓纤维的突触前部位^[14]。Zhang等^[15]研究证实Cav2.3参与了平台电位的形成过程及树突兴奋性调节。Gutzmann等^[16]发现，Cav2.3参与动作电位形成，而此动作电位的改变可影响海马1区和下丘间的突触传递和短期可塑性。另外有实验提示，CACNA1E错义突变为功能获得性突变，其中孔道区突变p.(Gly348Arg)、p.(Gly352Arg)等可促进Cav2.3通道电压依赖性激活、减缓失活速率和增加电流密度，绝缘区突变位点p.(Ile603Leu)可使Cav2.3通道功能激活的阈电位下降^[6,7,8]，从而导致神经元异常放电。而神经元异常同步化放电使大脑神经元兴奋性与抑制性失衡导致癫痫发作及突触传递障碍。基因敲除实验中，Cav2.3(－/－)组小鼠癫痫发作评分较Cav2.3(+/+)组小鼠低28.6%(P＝0.02)^[17]。Wormuth等^[14]发现，在癫痫的早期阶段，癫痫模型组的动物海马CACNA1E mRNA水平较对照组显著增加。这提示Cav2.3参与了癫痫发作的过程。

Cav2.3通道对大多数钙通道阻滞剂具有耐药性。1998年，Newcomb等^[18]证明蜘蛛肽毒素SNX-482在低浓度下可选择性抑制Cav2.3通道。多个实验证明，拉莫三嗪、西帕曲近、乙氧基唑胺(碳酸酐酶抑制剂)、托吡酯可抑制Cav2.3通道；其中治疗浓度下的乙氧基唑胺、托吡酯可抑制60%~70%的Cav2.3通道电流^[19,20,21]。本研究统计发现，CACNA1E相关DEE患者中，托吡酯有效率为42%，有5例患者癫痫完全控制。Hainsworth等^[20]证实，拉莫三嗪可抑制Cav2.3通道30%的电流；但临床仅1例患者使用拉莫三嗪后轻微改善癫痫发作^[7]。本研究统计的联用左乙拉西坦的患者中，50%癫痫发作缓解。目前尚未有实验证明左乙拉西坦对Cav2.3通道有抑制作用，左乙拉西坦可通过中枢神经突触囊泡蛋白结合、抑制γ氨基丁酸受体下调，减少α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸诱导的电流等机制间接对抗突变Cav2.3通道的致痫作用^[22]。丙戊酸可促进γ氨基丁酸的合成和释放、减少β-羟基丁酸释放、弱化N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受体激活对神经元的激发作用，从而减少或控制癫痫发作^[23]。联用丙戊酸患者的癫痫缓解率(包括部分或完全缓解)为40%，丙戊酸亦可抑制低阈电位的T型钙通道电流^[24]及M电流——由KCNQ基因家编码的钾通道产生的电流^[25]，而丙戊酸是否对突变后阈电位下降的Cav2.3通达电流有抑制作用有待进一步研究。

已报道的CACNA1E相关DEE，基因突变多发生于孔道区域，功能分析证明其错义突变为功能获得性突变，不同突变类型及突变位点患者临床表现及预后不同。大多数患者有发育落后，大部分患者有癫痫发作且为药物难治性癫痫，部分无癫痫发作者发育落后较轻。癫痫部分或完全缓解的患者多联用托吡酯、丙戊酸、左乙拉西坦。突变发生于绝缘区的患者癫痫缓解率高于孔道组患者。由此可见，在DEE的诊疗及预后判断中，基因检测至关重要。