食物过敏是许多国家和地区最常见的慢性非感染性疾病之一，2%~4%的儿童和成人受食物过敏影响，全球范围内其患病率呈上升趋势。全球过敏和哮喘欧洲网络(Global Allergy and Asthma European Network，GA2LEN)在2022年针对不同年龄患者制定了食物过敏管理的相关建议。现围绕GA2LEN(2022)食物过敏管理指南，对食物过敏管理的建议、良好的临床实践、注意事项、证据空白及研究重点进行解读，以期为临床工作提供参考，提高食物过敏的管理水平。
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食物过敏是全球性公共健康问题，患病率呈上升趋势[1]。食物过敏可累及皮肤、呼吸、消化、心血管及神经等不同器官/系统，严重者可出现致死性严重过敏反应，影响患者及其家庭成员的生活质量，增加疾病经济负担[2,3,4]。除目前建议患者规避过敏原的饮食干预外，食物过敏管理的研究中出现了过敏原免疫治疗(allergen immunotherapy，AIT)和生物治疗等较新的治疗方式。2022年全球过敏和哮喘欧洲网络(Global Allergy and Asthma European Network，GA2LEN)组建多学科工作组，针对主要临床问题(表1)制订了食物过敏的管理建议[5]。现就GA2LEN(2022)食物过敏管理指南的内容进行解读，以期为临床工作提供参考。
| 1.哪些饮食干预措施对食物过敏患者有效？ |
| 2.哪些教育干预措施对食物过敏患者有效？ |
| 3.食物过敏患者单一过敏原免疫治疗和过敏原免疫治疗联合生物治疗的有效性、安全性和成本效益如何？ |
| 4.单一生物制剂治疗IgE介导的食物过敏的有效性、安全性以及成本效益如何？ |
| 5.识别有严重过敏反应风险患者的最佳方法是什么？这些风险因素对食物过敏的影响如何？ |
注：GA2LEN：全球过敏和哮喘欧洲网络 GA2LEN：Global Allergy and Asthma European Network
GA2LEN(2022)指南旨在为临床医师对已明确诊断为食物过敏患者的管理提供建议。食物过敏的管理需多学科参与，GA2LEN(2022)工作组包括18个国家的儿童和成人过敏学、皮肤病学、初级保健、营养学、心理学、教育学、食品科学和方法学领域的专家以及患者代表。利用AGREEⅡ工具和GRADE分级体系，对截至2021年4月的161项研究进行分析，在权衡利弊、分析可行性及综合专家经验后，提出推荐建议。对于没有足够证据但较为关注的问题，根据专家意见提出良好的临床实践要点。GA2LEN(2022)指南主要关注免疫球蛋白E(IgE)介导的食物过敏，但饮食干预及良好的临床实践也适用于非IgE介导的食物过敏。
建议1：应避食已明确过敏的食物(有条件的推荐，证据等级低)，仅在医疗专业人员指导下，综合考虑个人状况和危险因素后方可适当进食。
综合分析4项关于避免过敏食物的研究后，发现避免食物过敏原能够减少过敏反应的发生，但对患者的生长发育和营养状态存在潜在不良影响[6,7,8,9]。
在某些情况下，食物过敏患者也可不完全避食。食物过敏阈值随年龄的增长而增加。牛奶、鸡蛋、小麦和大豆过敏通常会在儿童时期缓解(resolution)，而花生、坚果和海鲜过敏在儿童时期缓解率很低或持续存在[10,11]。需定期(6~12个月)评估过敏状态，明确食物过敏是否已随年龄增长而缓解。在食品加工或烹饪过程中过敏原三维结构发生改变，致敏性降低[12]。某些对牛奶或鸡蛋过敏的患者，可耐受烘焙过的牛奶或鸡蛋；花粉食物过敏综合征的患者也可耐受煮熟的水果和蔬菜[13,14,15,16]。任何食物的引入或减少限制均应由专业人员进行个体化评估。
建议2：大多数食物过敏婴儿的哺乳期母亲不需要避食(有条件的推荐，证据等级低)。
母乳中食物过敏原含量极低，IgE介导食物过敏的婴儿很少对其产生反应[17]。哺乳期母亲进行饮食回避，对食物过敏婴儿营养状态的影响大于其过敏反应发生的风险。儿童饮食干预需明确过敏食物种类，定期评估生长发育和营养状态，必要时寻求营养师指导。
建议3：低致敏性深度水解牛奶配方或氨基酸配方可作为牛奶过敏(0~1岁)婴儿的母乳替代品(有条件的推荐，证据等级中)。
牛奶过敏婴儿首选母乳喂养，在母乳不足或无法进行母乳喂养时，医务人员需帮助其选择最佳的母乳替代品。食物过敏患儿深度水解牛奶配方和氨基酸配方的喂养利大于弊。大多数患儿对有记录的低致敏性深度水解牛奶配方耐受良好。对于有明显生长受限、复杂胃肠道食物过敏和嗜酸性粒细胞性食管炎或深度水解牛奶配方喂养时仍有过敏症状的患儿，氨基酸配方喂养是更优的选择。
建议4：不推荐使用部分水解牛奶配方或其他哺乳类动物乳汁；且不推荐≤6个月的婴儿使用大豆配方(有条件的推荐，证据等级中)。
部分水解的牛奶配方和哺乳动物乳汁与牛奶蛋白存在高度交叉反应，会引起过敏反应[18,19]。大豆等植物配方除具有发生过敏反应的风险外，其所含植酸盐、铝和植物雌激素成分对婴儿的影响尚不清楚[20]。待患儿≥1岁后，可根据生长发育和营养状况，考虑添加植物性饮料，补充微量元素。
GA2LEN(2022)指南中将重度食物过敏定义为具有严重过敏反应风险和/或生存质量严重受损的食物过敏。
目前，食物过敏严重程度评分系统具有异质性和多样性，普遍将心血管和下呼吸道症状视为重度表现，皮肤和胃肠道症状视为轻-中度表现[21,22]。生存质量和疾病负担应与症状评估一同纳入食物过敏严重程度的定义。为解决没有能够被广泛接受的严重程度定义和评估方法的难题，世界过敏组织正在制定食物过敏严重程度的国际化定义和评估标准[23]。
建议5：≥4岁IgE介导的重度花生过敏患儿可在专科医师指导下进行口服免疫治疗(oral immunotherapy，OIT)(强推荐，证据等级高)。
建议6：4~11岁IgE介导的重度花生过敏患儿也可选择表皮免疫治疗(epicutaneous immunotherapy，EPIT)(有条件的推荐，证据等级中)。
建议7：≥4岁IgE介导的重度持续性鸡蛋或牛奶过敏患儿可进行OIT(有条件的推荐，证据等级中)。
AIT旨在调节过敏的病理生理机制，可用于IgE介导食物过敏的治疗，能够促进免疫耐受、增加反应阈值以及降低严重过敏反应的发生风险[24]。AIT包括表皮、口服、舌下和皮下4种给药方式。
与其他年龄段相比，在≥4岁食物过敏患儿中进行OIT治疗的研究最多。Meta分析表明，4~17岁儿童进行OIT后花生过敏的阈值增加，极少出现严重过敏反应；此外，少数患者也会出现对鸡蛋和牛奶形成免疫耐受[25]。OIT可能对成人IgE介导的食物过敏患者有效，但目前证据不足，无法提出相关建议。虽然也有关于<4岁花生过敏患儿OIT治疗有效性及安全性的随机安慰剂对照研究，但基于证据有效性、克服过敏的潜力以及潜在危害，指南建议在≥4岁患儿中进行OIT[26]。
使用极少量过敏原的EPIT在提高安全性的同时也能够提高4~11岁花生过敏患儿对花生的反应阈值。虽然EPIT尚未批准用于临床，但GA2LEN(2022)工作组为强调证据的积极性，对EPIT提出推荐建议(证据等级中)。待EPIT获批后，医务人员和患者可根据有效性、安全性和后勤保障能力，选择适合的AIT治疗方式。
AIT治疗过程中需关注剂量递增可能带来的不良反应。AIT需在专业中心进行，要求有具备食物过敏相关专业知识的医疗团队、配备全面的抢救复苏设备以及规范完善的抢救操作流程，能够保障AIT的安全进行并能处理严重过敏反应等紧急情况。食物过敏患者AIT的适应证和禁忌证见表2。临床医师在决策时需考虑AIT是否适合患者，能否坚持治疗，能否处理各种不良反应以及选择已获批的过敏原产品。慎重的选择可以避免不必要的治疗。
食物过敏AIT的适应证和禁忌证
Indications and contraindications for AIT for food allergy
食物过敏AIT的适应证和禁忌证
Indications and contraindications for AIT for food allergy
| 适应证(需满足以下各项) |
| 1.IgE介导的食物过敏病史和/或口服食物激发试验阳性[27] |
| 2.过敏原致敏的证据(SPT和/或sIgE)[27] |
| 3.原发性食物过敏，与交叉反应引起的花粉食物过敏综合征不同 |
| 4.持续性食物过敏，自发缓解的可能性低 |
| 5.患者和监护人对治疗的有效性、不良反应以及终生治疗的可能性有充分的了解[28,29] |
| 6.患者和监护人能够积极主动、坚持不懈接受治疗，在出现不良反应时能够实施紧急治疗(包括肌注肾上腺素)[30] |
| 7.有食物严重过敏反应病史或食物过敏所致生活质量受损[31,32,33] |
| 8.所有利益相关者有将过敏食品纳入日常饮食的意愿[34] |
| 9.生活和家庭状况稳定 |
| 绝对禁忌证[35] |
| 1.对治疗和/或安全的管理建议依从性差 |
| 2.无法控制或严重的哮喘 |
| 3.活动性恶性肿瘤 |
| 4.活动期系统性自身免疫性疾病 |
| 5.正在接受全身免疫抑制治疗 |
| 6.未治疗/未控制的活动性嗜酸性粒细胞食管炎和其他嗜酸性粒细胞胃肠道疾病 |
| 7.妊娠期 |
| 相对禁忌证 |
| 1.心血管疾病等严重全身疾病 |
| 2.系统性自身免疫性疾病缓解期或单个器官特异性疾病(如甲状腺炎) |
| 3.未控制的活动性特应性皮炎/湿疹 |
| 4.未控制的慢性荨麻疹 |
| 5.β受体阻滞剂或血管紧张素转换酶抑制剂治疗 |
| 6.系统性肥大细胞增多症 |
| 7.正在进行其他免疫治疗 |
| 8.具有尚未明确诊断的慢性胃肠道症状 |
| 9.无法使用治疗所需的产品(如使用后呕吐、味觉问题或辅料过敏等) |
| 10.心理问题，怀疑/确诊的进食障碍 |
| AIT所需的人员、环境和方法[36] |
| 1.有过敏原免疫治疗经验或接受过相关培训的专业团队，包括在诊断、识别和治疗中有处理过敏反应(包括严重过敏反应)方面经验的医师和护士 |
| 2.根据过敏反应的严重程度提供适当的干预措施(可能转移到其他科室[30]) |
| 3.有急救设备和急救药物可处理严重过敏反应等紧急情况，必要时能够迅速获得重症监护治疗 |
| 4.制定标准化的循证治疗方案；能够获得有药品许可的产品 |
注：AIT：过敏原免疫治疗；SPT：皮肤点刺试验；sIgE：特异性免疫球蛋白E AIT：allergen immunotherapy；SPT：skin prick test；sIgE：specific immunoglobulin E
GA2LEN(2022)工作组未对艾托奇单抗(Etokimab)和奥马珠单抗(Omalizumab)治疗食物过敏作出支持或反对的建议。
生物治疗主要针对IgE介导食物过敏免疫通路上的靶点，也会对同时存在的过敏性疾病产生治疗作用。Omalizumab和Etokimab治疗能够增加花生过敏成人患者的反应阈值[37,38]。但系统综述结果表明，相关研究数量少、规模小以及异质性强，没有足够的证据对食物过敏患者的单用生物制剂治疗提出建议[39]。
目前，奥马珠单抗已在国内获批用于≥6岁中-重度过敏性哮喘的治疗，有望成为治疗哮喘合并食物过敏的理想生物制剂[40]。此外，度普利尤单抗(Dupilumab)已在国内获批治疗成人中-重度特应性皮炎，目前正处于食物过敏治疗的2~3期临床研究(NCT03793608)。
要点1：进行结构化教育
为食物过敏患者及其家庭成员提供结构化的食物过敏管理教育(证据等级极低)。
根据年龄和个人需求制定个性化教育内容，包括过敏反应识别、严重程度判断等常规管理和紧急管理内容。教育形式包括提供书面信息、利用心理行为改变策略进行教育和指导、基于人群的教育以及具体操作的实践培训等。患者教育能够提高自我管理的知识和信心[41]，但也需关注患者教育可能带来的焦虑、过度自信以及自行获取知识或信息质量无法保证等风险[42]。没有足够证据表明某一种教育形式优于其他，但无论使用何种方式，均应根据患者病史、过敏风险以及所处环境制定个性化的教育内容。
要点2：关注青春期患者
青春期食物过敏患者发生严重过敏反应的风险增加，需对其进行有效的风险管理和过渡管理(证据等级极低)。
食物过敏患者进入青春期后应开始向成人期过渡的管理。在患儿11岁左右可通过提高自我管理的信心开始过渡，有效过渡能够改善疾病控制情况。但过渡具体流程以及有效过渡能否降低严重过敏反应发生风险，尚需进一步证实。
要点3：优化哮喘控制情况
哮喘和食物过敏是致死性严重过敏反应的危险因素[43]。优化合并食物过敏患者的哮喘控制情况能够减少哮喘急性发作和死亡，降低严重过敏反应发生风险(证据等级极低)。
要点4：评估食物过敏风险
可根据既往食物过敏的严重程度和过敏阈值评估严重过敏反应发生风险(证据等级极低)。
既往发作的严重程度和触发剂量与严重过敏反应之间并不是简单的对应关系，还需考虑运动、病毒感染、非甾体抗炎药的使用、睡眠及饮酒等因素影响[44]。特异性IgE不能用于预测严重过敏反应的发生。分子过敏学(molecular allergology)可有助于预测严重过敏反应的发生风险。针对2S白蛋白的IgE与树坚果过敏患者严重过敏反应发生风险的增加有关[45]。脂质转移蛋白敏感增加也可能意味着更高的严重过敏反应的发生风险[46]。花生过敏原Ara h 8的单敏化IgE与较低的过敏风险相关，并提示有花粉食物过敏综合征的可能[47]。
GA2LEN(2022)基于最新且有力的证据提出了较避免饮食更为积极的管理办法。并列出了指南建议在临床实施过程中需考虑和关注的相关事项(表3)。
实施GA2LEN指南建议的注意事项
Considerations for implementing GA2LEN guideline recommendations
实施GA2LEN指南建议的注意事项
Considerations for implementing GA2LEN guideline recommendations
| 建议内容 | 执行障碍 | 促进方式 |
|---|---|---|
| 儿童和成人的过敏食物回避 | ·缺少书面信息 | ·获取符合当地饮食习惯的首选语言信息 |
| ·无法与营养学家获得联系 | ·提供覆盖营养学家的医疗保险和与营养学家取得联系的途径 | |
| ·家庭健康素养 | ||
| ·缺乏足够的标签：标签上没有声明过敏食品的含量，没有基于阈值水平的个性化饮食建议 | ||
| ·对影响阈值或再次过敏的因素了解不足 | ||
| ·缺乏使用预防性过敏原标签的监管政策 | ||
| 食物过敏婴儿哺乳期母亲的饮食回避 | ·缺少书面信息 | ·获取符合当地饮食习惯的首选语言信息 |
| ·无法与营养学家获得联系 | ·提供覆盖营养学家的医疗保险和与营养学家取得联系的途径 | |
| ·哺乳期母亲不被家庭和医务人员支持 | ||
| ·家庭成员和医务人员缺乏相关知识 | ·提供家庭教育以获得支持 | |
| ·缺乏母亲饮食对母乳中过敏原影响的相关研究 | ||
| 牛奶过敏婴儿深度水解牛奶配方或氨基酸配方喂养 | ·费用 | ·保险覆盖配方或配方能够报销 |
| ·缺乏最佳配方喂养的研究 | ·足够训练有素的医务人员 | |
| ·缺少清晰的最佳配方喂养指南 | ||
| 牛奶过敏婴儿避免部分水解的牛奶配方喂养 | ·缺少关于避免这些配方喂养的原因和重要性的知识 | ·足够训练有素的医务人员 |
| ·家庭成员和医务人员的风险知识和更好选择 | ||
| 牛奶过敏的≤6个月婴儿避免大豆配方喂养 | ·缺乏避免大豆配方的知识 | ·足够训练有素的医务人员 |
| ·大豆配方往往比深度水解配方和氨基酸配方更便宜 | ·家庭成员和医务人员的风险知识和更好选择 | |
| ·相关部门报销深度水解配方和氨基酸配方的费用 | ||
| 食物过敏患儿花生、鸡蛋或牛奶过敏的OIT | ·医务人员缺少培训 | ·对医务人员进行AIT培训，包括严重过敏反应的处理 |
| ·缺乏提供AIT治疗的能力 | ||
| ·缺少合适的诊断方法 | ·准备、给药、调整剂量的标准化操作程序 | |
| ·一些国家相关产品临床使用受限 | ·为患者提供的知识和培训材料 | |
| ·获批产品的花费过高 | ·有效性和安全性的标准化评估 | |
| ·缺乏在获批产品之外提供标准化食品剂量的能力 | ||
| 花生过敏的EPIT | ·目前临床无法获得 | ·比较OIT和EPIT治疗有效性的临床研究 |
| ·关于OIT是否比EPIT更有效或更无效尚不清楚，难以向患者提供建议 | ·医务人员培训 |
注：GA2LEN全球过敏和哮喘欧洲网络；OIT：口服免疫治疗；AIT：过敏原免疫治疗；EPIT：表皮免疫治疗 GA2LEN：Global Allergy and Asthma European Network；OIT：oral immunotherapy；AIT：allergen immunotherapy；EPIT：epicutaneous immunotherapy
在指南制定过程中，受现有研究限制无法就部分内容提出明确建议。因此，列出了目前的证据空白和未来的研究重点(表4)，以期获得更有针对性的证据。
食物过敏管理的证据空白和研究重点
Gaps in the evidence and research priorities for managing food allergy
食物过敏管理的证据空白和研究重点
Gaps in the evidence and research priorities for managing food allergy
| 目前证据空白 | 未来研究重点 | 优先级别 |
|---|---|---|
| 饮食干预 | ||
| 长期避食对营养和生活质量的影响 | 高质量、前瞻性、关注营养，生长和生活质量的多位点研究 | 中 |
| 营养咨询对减少意外接触、支持生长和维持营养状况(包括支持母乳喂养)的影响 | 食物过敏是饮食培训课程的核心内容 | 中 |
| 为每个食物过敏专科服务提供饮食支持可能是获得国家/国际认证的必要条件 | ||
| 评估结果的具体审查实践 | ||
| 营养在支持耐受形成过程中的作用 | 对营养师/营养学家进行培训，使其能够提供提高耐受性的信息，如OIT方案、摄入过敏原改变或降低的食物以及调节菌群和免疫系统 | 中 |
| 不同类型婴儿配方的适应证 | 进行牛奶过敏患儿的大型队列研究，比较不同年龄、不同临床症状不同配方喂养的成本效益 | 中 |
| 非IgE介导食物过敏饮食干预的最佳方案 | 非IgE介导食物过敏婴幼儿的高质量前瞻性研究 | 中 |
| 评估是否完全或部分回避饮食的参考指标，允许摄入"可能含有"、少量或过敏原改变的食物(如熟牛奶和鸡蛋) | 重新评估现有研究数据 | 中 |
| 能够指导饮食干预的迟发性食物过敏的新诊断方法 | 开展基础实验探索新的诊断方法 | 中 |
| 补充不同益生菌或益生元对食物过敏管理的影响 | 食物过敏婴幼儿高质量前瞻性的临床研究 | 低 |
| AIT | ||
| AIT的利与弊，包括持续无反应、对生活质量的影响及成本效益 | 大型随机对照试验用于检测与健康相关的生活质量和有效性的差异，包括成本信息 | 高 |
| 长期的随访试验 | ||
| AIT效果的预测因素，包括使用熟牛奶和鸡蛋等改良食物过敏原对诱导IgE和非IgE介导食物过敏的耐受性的影响/OIT中使用生鸡蛋或熟鸡蛋的效果 | 进行不同年龄组治疗反应良好预测因素和生物标志物的研究 | 高 |
| AIT和生物制剂联合治疗食物过敏的有效性和安全性 | 停用生物制剂后的最佳持续时间、剂量和疗效的大型随机对照试验 | 高 |
| 不良事件和疗效结果的标准化定义和测量指标 | 定性研究、调查和成本效益研究，以确定最相关结局指标 | 高 |
| 生物制剂 | ||
| 食物过敏患者最适合的生物制剂 | 分析现有研究数据，进行新的临床对照试验 | 高 |
| 能够预测食物过敏生物治疗反应特异性和敏感性的生物标志物 | 分析现有研究数据，进行新的临床对照试验 | 高 |
| 患者教育 | ||
| 提供教育的最有效方法，包括数字技术 | 需求评估 | 中 |
| 与利益相关者合作 | ||
| 大型多中心研究着眼于学习、技能获得和心理影响，并长期跟踪解决技能下降的问题 | ||
| 患者组织提供的教育项目、支持和工具的有效性 | 与患者组织开展研究合作，以验证有效的干预措施并分享最佳实践 | 中 |
| 对食物过敏患者和护理人员进行再培训的最佳间隔时间 | 纵向研究 | 中 |
| 食物过敏患者最佳的心理支持方法 | 采用随机对照试验评估心理干预的影响，并确定哪些患者最能受益 | 中 |
| 风险预测和管理 | ||
| 能够预测严重程度的因素 | 系统收集并分析与过敏反应相关的前瞻性数据 | 高 |
| 评估危及生命过敏反应的危险因素的病例对照研究 | ||
| 风险管理对预后的影响 | 大型随机对照试验，评估降低过敏风险及其严重程度的干预措施 | 中 |
注：IgE：免疫性球蛋白E；AIT：过敏原免疫治疗；OIT：口服免疫治疗 IgE：immunoglobulin E；AIT：allergen immunotherapy；OIT：oral immunotherapy
GA2LEN(2022)食物过敏指南提出了不同于以往指南的更积极的循证推荐意见和临床实践要点，帮助医疗专业人员、患者及其家庭成员进行食物过敏的管理。免疫疗法和生物治疗有可能彻底改变食物过敏患者的生活方式，是后续研究关注的重点。更有针对性的患者教育能够进一步优化食物过敏管理。可靠的生物标志物、标准化的严重程度定义和评估方法有助于食物过敏个性化管理，提高整体管理水平，进而减轻食物过敏日益严重的疾病负担。
所有作者均声明不存在利益冲突
