非典型溶血尿毒综合征(aHUS)是罕见的急危重疾病，以微血管性溶血性贫血、消耗性血小板减少及急性肾损害为主要临床表现，全球发病率约为每年0.5/100万^[1]。60%~80%的患者以补体旁路途径调节异常为主要致病机制^[2,3]。H因子是重要的补体调控蛋白之一，抗H因子抗体会与H因子结合，降低H因子的调控作用，导致补体旁路的失调及过度活化。抗H因子抗体相关aHUS(以下简称抗体相关aHUS)与其他因素所致aHUS相比，在诊治及预后中具有特殊性^[4]。2022年全球aHUS登记报告显示，抗体相关aHUS患者与其他病因所致aHUS患者相比具有更高的恶性高血压发生率(56%比37%)^[5]。因此，早期识别抗体相关aHUS并开展及时的治疗对于改善预后至关重要。

补体系统是人体免疫的重要组成部分，起到清除病原体、免疫复合物和凋亡细胞的作用。补体旁路途径的异常激活参与了aHUS的发病。在旁路途径中，补体蛋白C3b沉积导致补体级联反应激活，促进膜攻击复合体的形成。补体旁路途径主要由H因子和I因子进行调控。H因子是一种重要的液相和细胞表面调节蛋白，可辅助I因子降解C3b，导致C3b失活。同时H因子还加速了C3bBb(一种酶复合物，在正反馈环中切割C3以产生更多C3b)向C3b和Bb的不可逆衰变。上述过程有效防止了补体旁路途径的过度活化。

H因子由20个短一致重复片段(SCR)组成，其中有2个与C3b的结合位点：N端的SCR1-4有与I因子及C3b的结合位点，可以在液相环境下裂解C3b，控制补体旁路扩增；第2个结合位点位于C端结构域的SCR 19-20，在保护内皮细胞中起关键作用。

Durey等^[4]首次报道了aHUS患者体内存在抗H因子抗体，在疾病发作和复发期间，抗H因子抗体滴度明显升高，而在血浆及免疫抑制治疗缓解后，抗体水平明显下降。大多数情况下，抗体与SCR 19-20区域结合，从而破坏SCR 19-20区域，这种作用影响H因子停靠在C3b覆盖的细胞表面进而抑制对补体系统的调节，导致补体被异常激活，对宿主细胞(如血细胞或内皮细胞)造成损害^[6]。

H因子家族由FHR1-3、FHR4A、FHR4B和FHR5，6个FH相关蛋白组成。这些蛋白分别由CFHR1、CFHR2、CFHR3、CFHR4和CFHR5基因进行编码。基因复制异常(如重复或缺失)会对H因子产生不良影响，从而损害其各种功能。另外，抗体产生的患儿多有CFHR1伴或不伴CFHR3基因的纯合缺失^[2,4]。推测H因子本身存在自身抗原表位，被体H因子相关蛋白1(CFHR1)也存在一个结构类似的自身抗原性表位起到免疫耐受作用。如位于CFHR1的SCR3-5 C端3个结构域的氨基酸序列与CFH的CCP1820序列几乎相同^[7]。病原分子可影响H因子自身抗原暴露，缺乏CFHR1蛋白可导致免疫耐受丢失，导致自身抗体的产生^[4]。但最近的研究表明，并非所有CFHR1纯合缺失的患者体内都存在抗H因子抗体^[6]。其确切机制依然有待进一步研究。

值得注意的是，既往报道的抗H因子抗体均为IgG类自身抗体，但2021年Cugno等^[8]报道在3.8%的aHUS患者中检测到IgM类抗H因子抗体，识别H因子SCR19，抑制H因子与C3b的结合，但未观察到此类抗体与CFHR1纯合缺失之间的关联性。此类抗体多见于骨髓移植后aHUS成年患者，儿童患者暂未见报道，可能解释部分aHUS的病因。

抗体相关aHUS的占比在不同地域人群中存在显著差异。全球aHUS登记处的数据显示，在所有患有aHUS的儿童中，抗H因子抗体的存在率为24%^[5]。在欧洲的队列中，仅有4.6%~13.3%的aHUS患儿阳性^[2]。而印度及韩国这一比例分别为56.0%及29.7%^[9,10]。在北京儿童医院报道的汉族儿童队列中，这一比例高达64.8%，提示抗H因子抗体可能是我国汉族儿童aHUS的主要病因^[11]。鉴于此，《中国儿童非典型溶血尿毒综合征诊治专家共识(2023版)》中提出临床诊断aHUS的患儿均需要完善抗H因子抗体的检查^[12]，以便早期诊断及制定合适的治疗方案。

抗体相关aHUS患儿起病前多有前驱感染史。有学者鉴于此提出"二次打击"理论^[2]，认为抗体相关aHUS在如印度地区的高流行率可能与较高的呼吸道和消化道感染发生率有关。也即感染作为诱导因素作用于携带异常基因的个体上，导致体内产生了异常的抗H因子抗体。相关的感染源可见如流感病毒^[13]、支原体^[2]及新型冠状病毒^[14]等。

抗体相关aHUS虽然在各个年龄段均有报道，但其发病年龄主要集中在5~15岁，也是该年龄段aHUS的首要致病因素^[9,11]，婴儿期抗体阳性极其罕见。提示大年龄aHUS患儿要重点排查抗H因子抗体，年龄与抗体阳性的关系有待进一步研究。

在诊断aHUS的基础上，患儿均应通过酶联免疫吸附试验(ELISA)方法检测抗H因子抗体滴度。因血浆治疗可影响抗体滴度，此项工作应在血浆治疗前完成。检测结果可在数天内得出并指导治疗。抗体滴度单位采用AU/mL，急性期抗体滴度可为1 000~50 000 AU/mL，印度共识提出的该国健康人群范围为100~150 AU/mL^[15]，但受限于试剂、样本取材及操作，不同地区人种等因素影响，正常参考值存在差异。具有各中心可比性的国际统一标准化方法正在研究建立中^[16]。

抗体阳性患儿部分合并CFHR1基因纯合缺失或重复，伴或不伴CFHR3基因缺失或重复^[2,4]。北京儿童医院的队列研究中CFHR1蛋白纯合缺失比例为46.7%^[17]，但CFHR1/3蛋白基因缺失变异也可见于5%~10%的健康人群^[4]。家族性发病的抗体相关aHUS罕见，需同时留意是否存在其他补体调控基因，如C3、H基因突变的可能^[6]。

对于抗体阳性aHUS患儿是否应该常规完善基因检查目前存在争议。有学者报道了13例抗体相关aHUS患者，其中5例存在补体调控基因变异，但未分析功能^[15]。在另一个研究中，26例抗体相关aHUS患者未发现补体调控基因变异。还有研究显示筛查296例抗体阳性aHUS患者中，5%的患者出现了补体调节基因的突变，但经判定为意义不明的多态性变异^[18]。北京儿童医院的研究中12.8%抗体阳性患儿筛查出补体调节基因突变，但致病意义未明^[17]。2016年儿童aHUS国际共识建议即使抗体阳性也应完善基因检查，并根据抗体及基因结果联合确定个体化治疗方案^[16]。而2019年印度共识中则认为抗体阳性患儿不需要常规完善补体基因检查，除非出现发病年龄<4岁、阳性家族史、肾移植前及治疗不反应的情况^[15]。

抗体相关aHUS的治疗核心为：(1)通过依库珠单抗或血浆置换诱导疾病快速缓解。(2)通过免疫抑制治疗抑制抗体滴度再次升高从而降低疾病复发风险，改善预后。

依库珠单抗作为C5单抗可以与C5补体蛋白结合，从而防治其进一步裂解为C5a和C5b，有效阻止C5b-9膜攻击复合物的形成，抑制抗H因子抗体导致的补体异常活化。该药可迅速缓解临床症状，令大多数急性期aHUS患儿肾脏功能改善，特别是对危重患儿效果显著^[19]。自2011年起，多个国家和地区的监管机构批准依库珠单抗治疗aHUS患者。即便在停止使用伊库珠单抗治疗后复发，恢复治疗后也可以迅速缓解^[20]。

随着依库珠单抗在抗体相关aHUS患儿中的成功应用^[5,21,22]，有理由相信预后会得到进一步改善。

然而，依库珠单抗治疗抗体相关aHUS的问题在于其并不影响抗体水平，需要进行额外的免疫抑制治疗。一旦抗体水平下降到1 000 AU/mL以下，在免疫抑制剂的辅助下可成功减停依库珠单抗。如近期Matrat等^[22]报道依库珠单抗联合吗替麦考酚酯(MMF)成功治疗抗体相关aHUS的病例，2例患儿在依库珠单抗减停后通过持续应用MMF成功维持在疾病缓解状态。该方案值得进一步研究验证。

血浆置换是在无法得到依库珠单抗时的替代方案。因其可相对快速地清除自身抗体，补充游离H因子，诱导疾病缓解^[23]。提倡在确诊后的24 h内使用血浆置换，每日置换量60~75 mL/kg，直到血小板计数、乳酸脱氢酶(LDH)恢复正常。美国血浆治疗学会将抗体相关aHUS列为Ⅰ级推荐^[24]。通常情况下5~7次血浆置换可使抗体滴度降低80%。有学者认为疗程需持续至少3~5周。但Khandelwal等^[25]报道显示，在每周交换3次、5次或7次后，滴度下降程度相等，并达到血液学缓解，表明缩短血浆置换疗程是可行的。如果患者的血液学和肾功能在血浆置换治疗后7~10 d无明显改善，或由于技术原因及并发症无法进行血浆置换，需考虑应用依库珠单抗。另外，也有学者认为，如果依库珠单抗治疗后，患儿抗体水平持续超过2 000 AU/mL，也可考虑通过血浆置换降低抗体滴度，如果依库珠单抗联合血浆置换，依库珠单抗应在每次交换后输注，并需要补充剂量^[4]。

目前多数国际共识提倡在条件允许的情况下将依库珠单抗作为一线治疗，在无依库珠单抗的地区选择血浆置换^[15,26]。原因在于一方面依库珠单抗治疗效果显著，特别是对于重症儿童。另一方面可以避免血浆置换所带来的不良反应，如欧美进行的一项研究显示约1/3的患者出现血管通路不良事件和超敏反应，特别是8岁以下儿童^[27]。Wijnsma等^[28]在2019年的报道显示导管感染和导管相关血栓形成在aHUS患儿中发生率较高，分别为50%和19%。

免疫抑制治疗是抗体相关aHUS治疗方案中重要的组成部分，可有效抑制抗体的产生，降低抗体滴度，抑制组织过度炎症反应，改善患儿预后。Durey等^[4]报道在仅应用血浆治疗的方案下平均随访39个月，急性期病死率高达9%，58%复发，39%发生慢性肾脏病、27%发生终末期肾病。随着免疫抑制治疗方案的提出，不良结局从71%降至21%^[9]。北京儿童医院在2018年发表的研究显示，平均随访19.3个月，接受血浆置换联合免疫抑制剂治疗的抗体阳性患儿仅有19.0%复发，85.7%患儿溶血完全控制、肾功能完全恢复并长期保持正常^[11]。Puraswani等^[18]报道了436例抗体阳性患儿，72%的患儿接受了血浆置换后，应用了泼尼松和环磷酰胺或利妥昔单抗，随访6年肾脏生存率良好。北京儿童医院队列研究中，随访中位时间58个月，仅23.1%的患儿复发，肾功能正常且无高血压无蛋白尿患儿高达73.1%^[29]。可供选择的免疫抑制药物包括激素、环磷酰胺、利妥昔单抗、硫唑嘌呤、MMF^[9,11,30]。维持治疗一般持续6~24个月^[4]。文献报道利妥昔单抗与静脉注射环磷酰胺治疗的患者预后相似^[9]。对于哪种方案更优目前暂无定论，需要根据不良反应、药效、费用制定个体化的诊疗方案。

抗体相关aHUS易复发，特别是在感染的情况下。多次复发是抗体相关aHUS预后不良的危险因素。目前多通过检测抗体滴度作为预测复发的手段。推荐每3~6个月监测一次抗体。目前认为缓解期抗体水平升高(6个月时≥1 300 AU/mL)的患儿复发风险明显升高^[18]。所以针对此类患者需要高度警惕，可以考虑通过免疫抑制剂的应用降低复发风险。国外研究中，接受维持治疗的患者1年无复发生存率为92%，而未接受维持治疗的患者分别为69%和46%^[9]。发病后的前2年内复发较常见，患者应在此期间接受维持治疗。

有学者指出部分患者抗体水平在停止治疗后再次升高，且15%的患者滴度可能在应用免疫抑制剂治疗下仍超过正常范围^[4]，此类患儿如同时出现H因子减低，复发风险较H因子正常患者升高6倍^[18]。

接受肾移植的aHUS患儿，移植后复发的风险主要由遗传因素决定，而在抗体相关的aHUS患儿中，抗体滴度为监测复发的重要指标^[31]。鉴于手术应激可能触发抗体产生，因此在移植前后均应监测抗体滴度。在抗体滴度高的患者(>1 000~1 500 AU/mL)中应进行干预抑制抗体的产生^[31]，依库珠单抗已在部分抗体相关aHUS患者的围移植期应用^[32]，并可有效预防抗体滴度高或同时存在相关突变患者的疾病复发。此外还可以考虑应用血浆置换及利妥昔单抗等免疫抑制治疗方案。目前认为那些抗体阴性且没有额外突变的患者被认为复发风险低，在移植时不需要接受任何特定的干预^[33]。

抗体相关aHUS与其他类型补体相关aHUS相比，在临床诊断、治疗及预后中具有特殊性，也可能是我国汉族aHUS患儿的主要致病因素。通过ELISA检测抗体有助于早期明确诊断。依库珠单抗可以作为一线治疗，特别是危重患儿。通过监测抗体滴度并辅以激素及免疫抑制剂治疗有助于诱导及维持缓解，改善远期预后。