Nusinersen是SMN2基因的剪切修饰剂，是含18个碱基的反义寡核苷酸(ASO)，其通过与SMN2基因上反向调控外显子7表达的序列相结合，抑制剪接因子的作用，使外显子7在剪接过程中被保留，能够产生全长mRNA，翻译出更多全长SMN蛋白。2011年就已在动物试验中证实，通过鞘内注射Nusinersen，可以显著增加SMA小鼠脊髓前角运动神经元中SMN蛋白水平，从而改善运动功能和生存率^[16]。随后在多项临床试验中，Nusinersen均显示出较好的安全性及疗效，部分患儿实现了超越其自然发育里程碑的进步，绝大多数患儿显示有意义的运动功能评分改善。在一项2期开放标签研究(NURTURE，NCT02386553)中发现，症状前开始应用Nusinersen治疗的患儿，可能实现正常发育里程碑^[17]。Nusinersen目前已被全球包括中国在内的多个国家批准用于婴儿、儿童和成人SMA治疗，适用于全部类型SMA患者。由于无法通过血脑屏障且有一定半衰期，Nusinersen需要反复通过鞘内注射给药，每次给药剂量为12 mg (5 mL)，分别在第0、14、28和63天予4次负荷剂量，之后每4个月予1次维持剂量。对于接受脊柱侧弯矫形术(如脊柱后路融合术)的患儿，须预留Nusinersen鞘内注射通道，对于合并脊柱侧弯或脊柱后路融合术后患者，可于B超或CT引导下行腰椎穿刺^[18]。不同国家及地区接受Nusinersen治疗的真实世界数据表明，Nusinersen治疗对各型患者均有运动功能改善作用^[6,19,20]。Nusinersen的高剂量临床试验正在进行中，包括一项2/3期临床研究(DEVOTE，NCT04089566)和一项3b期临床研究(ASCEND，NCT05067790)等。Nusinersen的不良反应主要为腰椎穿刺术相关并发症，如头疼、背痛、呕吐等，药物上市后有报道治疗后发生交通性脑积水^[21] 。此外，在其他ASO的临床试验中曾报道过严重血小板减少症，其中1例出现了致死性颅内出血^[22]。在迟发型SMA患者中进行的3期研究中(CHERISH，NCT02292537)，有2例治疗组患儿曾出现显著血小板减少，其中1例患儿出现在Nusinersen治疗的第28、273天^[23]。以上研究中均无关于血小板减少引起出血性事件的报道。在其他ASO中也有关于肾毒性的报道，目前推测可能与反复给药导致的药物累积相关^[24]。在Nusinersen的临床研究中，仅少数患儿在治疗后出现尿蛋白、尿素氮及血清肌酐轻度升高，在真实世界研究中未出现关于Nusinersen肾毒性的报道。ASO引起血小板减少、肾毒性的潜在机制仍在进一步研究中。尽管目前尚未证实Nusinersen临床研究中的血小板减少及肾功能相关指标异常与药物相关，但基于既往ASO异常的实验室数据，仍建议在基线及每次给药前均完善血小板、尿蛋白、肾功能等检测。目前一项旨在观察Nusinersen上市后安全性的研究(NCT04419233)正在中国进行，计划结束时间为2023年。

Risdiplam作为目前唯一口服小分子药物，在被批准前就受到广泛关注。其通过选择性与SMN2基因前mRNA中的2个剪接调控位点结合，增强U1 snRNP的识别能力，同样改变剪切，从而增加全长SMN mRNA和蛋白水平^[25]。Risdiplam可透过血脑屏障，在全身组织中广泛分布。Risdiplam目前已在包括中国在内的多个国家批准用于年龄≥2个月的患者，并于2022年6月获美国食品药品监督管理局(FDA)批准治疗2个月以下的SMA患儿。其可以通过口服或鼻饲给药，每日1次，药物剂量取决于年龄及体重：<2岁的患儿推荐剂量为0.20 mg/kg，≥2岁且体重<20 kg推荐剂量0.25 mg/kg，≥2岁且体重≥20 kg的患儿推荐剂量5.00 mg，在分发给患者前须由医疗卫生专业人员配制成口服溶液。FIREFISH是一项在SMA1型患儿中开展的开放标签、多中心2/3期临床研究，中国有2个中心参与了其第2部分疗效及安全性研究。2年的研究数据显示，61%的患儿可达到无支撑独坐至少5 s，44%的患儿可达到无支撑独坐至少30 s，76%的患者费城儿童医院婴儿神经肌肉疾病测试得分≥40分，83%的患儿可无需永久性通气生存^[26]。在2型或3型SMA患者中同样可以显著改善运动功能，SUNFISH研究第二部分1年的数据发现Risdiplam组与安慰剂组之间的运动功能32项评估量表总评分相较于基线的变化差异有统计学意义^[27]。另一项研究RAINBOWFISH于2022年3月公布的中期数据显示，所有症状前患儿(共6例)在接受至少12个月的Risdiplam治疗后，均实现了无支撑坐、翻滚和爬行，4例患儿实现了独站，3例患儿实现了独走，患儿均可无需永久性通气生存^[28]。在多个Risdiplam临床试验中均未发现严重的不良反应。最常见的不良反应包括发热、皮疹、腹泻、呕吐、便秘等。此外，在Risdiplam的一项临床前研究中发现了与药物剂量相关的视网膜毒性，可能与其在色素视网膜细胞中的累积相关(Risdiplam具有较高的黑色素结合能力)^[25]。因此，在Risdiplam临床研究中也进行了长期的眼科评估，但在所有评估中均未发现治疗相关的视网膜毒性，故在其药品说明中未推荐将眼科检查作为用药常规监测内容。关于Risdiplam长期使用的眼科安全性研究目前仍在进行中。

Zolgensma是SMN1基因替代治疗药物，通过自我互补的腺相关病毒血清型-9载体，将1个或多个SMN1基因拷贝传递到运动神经元的细胞核，导入基因可持续表达，但不整合至宿主基因组^[29]。Zolgensma是全球第2个被FDA批准用于治疗SMA的药物，尚未在国内应用，目前仅适用于<2岁且腺相关病毒抗体滴度<50 mg/mL的患儿。其优点在于单次静脉注射，无需长期给药，推荐剂量为每千克体重1.1×10¹⁴载体基因组。目前该药的多项临床研究尚在进行中，其中SPR1NT研究结果显示，SMN2基因为2拷贝的症状前患者(共14例)在接受Zolgensma治疗后实现了100%生存(未使用呼吸或营养支持)，大部分患者(11/14)实现了正常发育里程碑，并在其扩展研究中依旧保持较好的运动功能^[30]。该药鞘注制剂的部分临床研究(STRONG研究的高剂量组)因鞘注给药后导致动物背根神经节损伤，于2019年10月被叫停，但在已进行的试验(STRONG研究的低、中剂量组)中，SMA3型患者显示出了明显的改善。近期鞘注制剂的一项3期临床研究(STEER研究)已重新获FDA批准启动。另外，国内自主研发的基因治疗研究目前也在进行中。Zolgensma已报道的不良反应包括发热、肝毒性、血小板减少、血栓性微血管病等，其中肝毒性最常见。在Zolgensma多个临床试验中均监测到了转氨酶的升高，通常在治疗1周至1个月出现^[5]，上市后的真实世界研究陆续报道了黄疸、凝血功能异常、急性肝衰竭等肝病表现^[31]。由于泼尼松龙可减轻Zolgensma的肝毒性，目前推荐在治疗开始前1 d给予全身皮质类固醇激素治疗。临床试验数据表明，部分患儿在Zolgensma静脉应用后的2个月内可能出现血小板减少^[5]，但目前机制尚不清楚。上市后的安全性研究也有较多血小板减少的报道，其中19例合并出血性事件，但在临床干预后均能恢复；血栓性微血管病是上市后监测中新发现的不良反应，在已报道的病例中，其发生在给药后的1~2周，临床表现包括呕吐、肾损伤、溶血性贫血等^[31]。此外，在临床前研究中曾观察到小鼠的心脏炎症和心内血栓形成，但在临床研究及上市后研究中未报道过明确的心脏毒性，仅在少数病例中观察到心动过缓、肌钙蛋白升高等^[5]。Zolgensma长期随访分析(START研究)已于2020年6月11日启动，旨在进一步探索基因治疗的长期疗效及安全性。基于以上可能出现的不良反应，用药前评估及用药后密切的安全性监测是必要的，专家建议在治疗前后对肝功能、血小板计数和肌钙蛋白I等监测至少3个月。

最新研究发现，疾病持续时间、治疗开始时的年龄以及基线功能被确定为潜在的生存相关治疗改变因素，因此强调早期DMT至关重要^[32] 。

Reldesemtiv是一种小分子快速骨骼肌肌钙蛋白激活剂，可以通过增加肌钙蛋白C对钙的亲和力，从而增强肌肉的收缩力。可通过口服或鼻饲给药。2期临床试验显示该药对≥12岁的2/3型SMA患者运功和呼吸功能均有改善趋势。

SRK-015是一种单克隆抗体，通过选择性抑制肌生成抑制素，促进肌细胞生长分化，从而改善肌肉力量。可以通过静脉给药。目前进行的TOPAZ 2期临床试验中(NCT03921528)，已在2~21岁SMA2型和3型患者中观察到了运动功能的进步。