探讨度普利尤单抗治疗支气管哮喘(哮喘)合并特应性皮炎(AD)等2型炎症共病患儿的临床疗效及安全性。
采用回顾性分析的方法，对2021年4月1日至2022年9月1日在天津医科大学第二医院儿科哮喘及过敏专病门诊接受度普利尤单抗治疗≥16周的哮喘合并AD、过敏性鼻炎(AR)2型炎症共病患儿病历资料进行分析。通过比较治疗16周前后临床症状的改善，吸入性糖皮质激素(ICS)用量、肺功能、呼出气一氧化氮(FeNO)、血清总免疫球蛋白E(T-IgE)、外周血嗜酸性粒细胞(EOS)计数等的变化及治疗期间不良反应的发生情况来评估度普利尤单抗治疗哮喘合并AD、AR的疗效及安全性；并分析AD、AR与哮喘疗效之间的相关性。定量指标符合正态分布的采用配对t检验比较，非正态分布的则采用秩和检验比较，不同指标间的相关关系采用Spearman秩相关检验。
1.纳入10例哮喘合并AD、AR患儿病历资料分析，其中男8例，女2例，年龄4~14岁，中位年龄为9岁；3例患儿在接受度普利尤单抗治疗前已进行皮下注射免疫治疗(SCIT)，1例患儿应用奥马珠单抗疗效不佳转换为度普利尤单抗治疗。2.哮喘的改善：10例患儿治疗16周后，哮喘症状控制良好，均未出现哮喘急性发作，儿童哮喘控制测试、哮喘控制问卷均较基线显著改善(均P<0.05)；第1秒用力呼气容积占预计值百分比较基线显著提升(P<0.05)；ICS剂量(均换算为二丙酸倍氯米松)及FeNO水平均较基线显著下降，ICS剂量由基线400.00(200.00，400.00) μg/d下降至0(0，125.00) μg/d，FeNO由基线38.00(18.25，56.75)×10－9降至11.00(9.00，19.25)×10－9(均P<0.05)；3例患儿治疗前后均完成血清T-IgE检测，基线水平分别为>5 000 kU/L、3 546 kU/L、1 000 kU/L，治疗16周后降至2 759 kU/L、1 432 kU/L、655 kU/L，余治疗16周后未检测血清T-IgE。3.哮喘共患病的改善：度普利尤单抗治疗16周期间，AD评分、源自患者的湿疹评价评分在各随访时间点均较基线显著下降(均P<0.001)；治疗期间患儿外周血EOS计数总体由基线1.01(0.54，1.90)×109/L升高至1.18(0.62，1.51)×109/L，但差异无统计学意义(P＝0.444)；鼻炎视觉模拟评分及鼻炎药物积分均较基线显著下降(均P<0.05)。4.基线AD严重程度与哮喘疗效之间呈正相关(r＝0.697，P＝0.025)。5.安全性：治疗期间，1例出现双眼结膜炎，1例出现双眼球结膜血丝，经对症治疗后均好转。
度普利尤单抗治疗可以显著改善哮喘合并AD、AR 2型炎症共病儿童哮喘、AD及AR的临床症状，减少ICS用量、FeNO水平及鼻炎用药，并可能改善肺功能、降低血清T-IgE水平，安全性良好；在奥马珠单抗疗效欠佳的2型炎症疾病患儿及联合SCIT进行病因治疗方面具有一定应用前景。
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支气管哮喘(哮喘)、特应性皮炎(AD)和过敏性鼻炎(AR)等过敏性疾病在儿童人群中的发病率呈逐年上升趋势，严重影响患儿身心健康。2型炎症反应是上述疾病的共同特征，也是儿童哮喘的主要驱动因素[1]，其特征是2型T辅助细胞(Th2细胞)分泌细胞因子，如白细胞介素(IL)-4、IL-5和IL-13，导致下游嗜酸性粒细胞(EOS)的激活，免疫球蛋白E(IgE)的产生，增加呼出气一氧化氮(FeNO)和气道黏液的产生。度普利尤单抗(Dupilumab)是一种全人源化IL-4受体α亚基(IL-4Rα)单克隆抗体[2]，通过与IL-4和IL-13受体的共同亚单位IL-4Rα结合来抑制IL-4和IL-13信号传导，从而导致2型炎症的广泛抑制。我国国家药监局目前已批准度普利尤单抗用于系统性治疗不佳的6岁及6岁以上中重度AD人群，但目前尚无哮喘适应证。2022版全球哮喘防治创议(GINA 2022)已建议度普利尤单抗用于治疗6岁及6岁以上儿童人群的哮喘[3]。本研究回顾性分析10例哮喘合并AD等2型炎症共病患儿使用度普利尤单抗治疗16周期间临床指标及症状的改善与安全性，探讨度普利尤单抗在治疗多种2型炎症疾病共病患儿中的疗效。
收集2021年4月1日至2022年9月1日就诊于天津医科大学第二医院儿科哮喘及过敏专病门诊并接受度普利尤单抗治疗的哮喘合并AD、AR 2型炎症共病患儿临床病历资料，进行回顾性分析。纳入标准：(1)年龄≥4岁且≤14岁，具有外周血EOS计数、血清总IgE(T-IgE)和/或FeNO显著增高等2型炎症疾病特征，同时符合儿童中重度AD[4]、支气管哮喘[5]及AR[6]诊断标准，并由儿童哮喘及过敏专病门诊具有儿童过敏性疾病丰富诊治经验的医师完成诊断。(2)按照指南给予规范吸入性糖皮质激素(ICS)、长效β受体激动剂、白三烯受体拮抗剂、鼻用激素及抗组胺药治疗后哮喘及AR症状控制欠佳或AD症状按照指南[7]给予规范治疗后症状未控制。(3)接受度普利尤单抗治疗≥16周。排除标准：对度普利尤单抗所含任何成分有过敏反应的患儿。患儿监护人均签署知情同意书，且本研究通过天津医科大学第二医院医学伦理委员会批准(批准文号：KY2021K084)。
患儿均在原有哮喘及其AD等2型炎症共病的规范用药基础上接受度普利尤单抗[商品名：达必妥，300 mg(2.0 mL)/支(预充式注射器)，法国赛诺菲(中国)投资有限公司生产，国药准字S20200017]治疗1次及1次以上，给药方式为上臂皮下注射。根据体重及年龄段按照度普利尤单抗商品说明书确定首次给药剂量及以后每次给药剂量与给药间隔时间。
收集所有患儿人口学、病史等资料及接受度普利尤单抗治疗前4周(作为基线数据)和治疗16周期间的病例资料以及不良反应、不良事件报告。病史包括哮喘及其2型炎症共病(AD、AR)的病程及严重程度，近1年内哮喘急性发作次数(指需要急救药物、使用全身激素、急诊就诊或住院的哮喘急性发作)等，病例资料包括特应性皮炎评分(SCORAD)、源自患者的湿疹评价(POEM)、儿童哮喘控制测试/哮喘控制测试(C-ACT/ACT)、哮喘控制问卷(ACQ)、鼻炎视觉模拟评分(VAS)、鼻炎药物积分(TRMS)等疗效评估量表以及ICS用量、外周血EOS计数、T-IgE检测(ImmunoCAP法)、肺功能、FeNO(无锡尚沃生物有限公司生产的纳库仑一氧化氮分析仪)等。哮喘及AR严重程度根据指南[5]进行评估(轻度持续哮喘：第1级或第2级阶梯治疗方案治疗能达到良好控制的哮喘；中度持续哮喘：使用第3级阶梯治疗方案治疗能达到良好控制的哮喘；重度持续哮喘：需要第4级或第5级阶梯治疗方案治疗的哮喘。轻度AR：症状较轻，对学习、文体活动和睡眠无明显影响；中重度AR：症状明显，对学习、文体活动和睡眠造成影响)；AD严重程度根据SCORAD进行评估[8](0~24分为轻度，25~50分为中度，51~103分为重度；总分为103分)。
主要疗效指标：度普利尤单抗治疗16周后ICS用量与基线的比较。次要疗效指标：度普利尤单抗治疗16周后C-ACT/ACT(4~11岁患儿采用C-ACT进行评分，≥12岁儿童采用ACT评分)、ACQ量表，肺功能、FeNO及血清T-IgE与基线的比较。
主要疗效指标：度普利尤单抗治疗16周期间SCORAD、POEM量表的变化及度普利尤单抗治疗16周后鼻炎VAS的变化。次要疗效指标：度普利尤单抗治疗16周期间外周血EOS计数的变化，度普利尤单抗治疗16周后TRMS与基线的比较，TRMS评估采用计分法[9]：鼻用糖皮质激素为2分；口服白三烯受体拮抗剂为1分；口服或鼻用抗组胺药为1分，累计总分即为鼻炎药物积分。
对患儿度普利尤单抗治疗16周后SCORAD、POEM、鼻炎VAS、TRMS下降百分比，基线AD严重程度，基线AR严重程度与哮喘疗效(表示为治疗后ICS剂量下降百分比)之间进行相关性分析。
应用SPSS 23.0软件进行统计学分析，Graph Pad Prism Version 8作图，计量资料符合正态分布以
±s表示，若呈非正态分布则以M (Q1，Q3)表示，计数资料以频数(例)表示。定量指标符合正态分布的采用配对t检验，非正态分布的则采用秩和检验。不同指标间的相关关系采用Spearman秩相关检验。P<0.05为差异有统计学意义。
本研究共纳入10例患儿资料进行分析，患儿均合并AD及AR，基线特征见表1、表2。10例患儿中，男8例，女2例；年龄4~14岁，中位年龄9岁；体重指数(BMI)为15.72(14.68，18.85) kg/m2；病程：哮喘为(5.23±3.98)年，AD为(7.10±2.23)年，AR为(4.80±2.94)年；T-IgE水平：除1例>5 000 kU/L外，余9例患儿为144~5 000(1 744.56±1 298.97) kU/L；外周血EOS计数为1.01(0.54，1.90)×109/L。
哮喘患儿10例基线资料
Baseline information of 10 children with asthma
哮喘患儿10例基线资料
Baseline information of 10 children with asthma
| 指标 | 病例1 | 病例2 | 病例3 | 病例4 | 病例5 | 病例6 | 病例7 | 病例8 | 病例9 | 病例10 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 年龄(岁) | 4 | 7 | 7 | 9 | 7 | 14 | 9 | 12 | 9 | 14 |
| 性别 | 男 | 男 | 女 | 男 | 男 | 男 | 男 | 男 | 女 | 男 |
| 哮喘严重程度 | 重度持续 | 中度持续 | 重度持续 | 重度持续 | 中度持续 | 中度持续 | 中度持续 | 中度持续 | 中度持续 | 中度持续 |
| 哮喘控制水平 | 部分控制 | 未控制 | 部分控制 | 未控制 | 良好控制 | 未控制 | 部分控制 | 部分控制 | 部分控制 | 部分控制 |
| 哮喘治疗级别 | 第4级 | 第3级 | 第5级 | 第5级 | 第3级 | 第3级 | 第3级 | 第3级 | 第3级 | 第3级 |
| 近1年内哮喘急性发作次数 | 2 | 3 | 3 | 1 | 1 | 2 | 3 | 3 | 3 | 1 |
| 特应性皮炎严重程度 | 重度 | 重度 | 重度 | 重度 | 重度 | 重度 | 重度 | 重度 | 中度 | 中度 |
| 过敏性鼻炎严重程度 | 中重度 | 轻度 | 中重度 | 中重度 | 中重度 | 中重度 | 中重度 | 轻度 | 中重度 | 中重度 |
| 基线临床评分(分) | ||||||||||
| SCORAD | 71.5 | 83.2 | 61.9 | 68.2 | 71.9 | 86.2 | 58.5 | 57.5 | 26.2 | 39.7 |
| POEM | 28 | 17 | 15 | 17 | 20 | 18 | 23 | 12 | 16 | 17 |
| ACT/C-ACT | 27 | 23 | 26 | 23 | 27 | 22 | 24 | 23 | 24 | 22 |
| ACQ | 0 | 0.34 | 0 | 0.33 | 0 | 0.67 | 0 | 0.17 | 0.17 | 0 |
| VAS | 4 | 2 | 2 | 5 | 3 | 3 | 3 | 2 | 3 | 3 |
| TRMS | 4 | 2 | 4 | 4 | 2 | 2 | 2 | 1 | 3 | 4 |
注：SCORAD：特应性皮炎评分；POEM：源自患者的湿疹评价；ACT：哮喘控制测试；C-ACT：儿童哮喘控制测试；ACQ：哮喘控制问卷；VAS：视觉模拟评分；TRMS：鼻炎药物积分 SCORAD：scoring atopic dermatitis；POEM：patient-oriented eczema measure；ACT：asthma control test；C-ACT：asthma control test for children；ACQ：asthma control questionnaire；VAS：visual analog scale；TRMS：total rhinitis medication score
度普利尤单抗治疗16周前后哮喘患儿肺功能、FeNO及哮喘症状评分变化情况
Changes in pulmonary function，FeNO and asthma symptom scores in children with asthma before and after 16 weeks of Dupilumab treatment
度普利尤单抗治疗16周前后哮喘患儿肺功能、FeNO及哮喘症状评分变化情况
Changes in pulmonary function，FeNO and asthma symptom scores in children with asthma before and after 16 weeks of Dupilumab treatment
| 项目 | 例数 | 基线 | 治疗后 | t/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
FEV1%pred(%， ±s) | 10 | 96.11±12.23 | 106.00±8.82 | －2.741 | 0.025 |
FEV1/FVC(%， ±s) | 10 | 85.20±12.90 | 87.57±9.77 | －1.050 | 0.324 |
| PEF%pred[%，M(Q1，Q3)] | 10 | 93.00(73.00，143.50) | 104.00(97.50，140.50) | －1.362 | 0.173 |
| FeNO[×10－9，M(Q1，Q3)] | 10 | 38.00(18.25，56.75) | 11.00(9.00，19.25) | －2.703 | 0.007 |
| C-ACT[M(Q1，Q3)] | 7 | 24.00(23.00，27.00) | 27.00(27.00，27.00) | －2.041 | 0.041 |
| ACT[M(Q1，Q3)] | 3 | 22.00(22.00，23.00) | 25.00(25.00，25.00) | －1.633 | 0.102 |
| ACQ[M(Q1，Q3)] | 10 | 0.09(0，0.33) | 0(0，0) | 2.032 | 0.042 |
注：FeNO：呼出气一氧化氮；FEV1%pred：第1秒用力呼气量占预计值的百分比；FEV1/FVC：1秒率，即第1秒用力呼气容积与用力肺活量的比值；PEF%pred：最大呼气流量占预计值的百分比；C-ACT：儿童哮喘控制测试；ACT：哮喘控制测试；ACQ：哮喘控制问卷；基线时患儿均未处于哮喘急性发作期，部分患儿肺功能正常 FeNO：fractional exhaled nitric oxide；FEV1%pred：forced expiratory volume in the first second to the predicted value；FEV1/FVC：1 second rate is the ratio of forced expiratory volume to forced vital capacity in the first second；PEF% pred：large expiratory flow as a percentage of expected value；C-ACT：asthma control test for children；ACT：asthma control test；ACQ：asthma control questionnaire；at baseline，none of the children were in the acute attack stage of asthma，and some children had normal lung function
10例患儿中，3例在接受度普利尤单抗治疗前已进行皮下注射免疫治疗(SCIT)；1例由奥马珠单抗转换为度普利尤单抗治疗，该患儿间断接受奥马珠单抗治疗2年，期间分别停药2个月及6个月，共治疗17次(每次接受奥马珠单抗300 mg皮下注射)，治疗期间AD症状仍有，SCORAD波动于50分，给予布地奈德福莫特罗粉吸入剂(80.0∶4.5 μg/吸，即含布地奈德80.0 μg/吸、福莫特罗4.5 μg/吸)3吸/d及孟鲁司特钠4 mg/d治疗哮喘症状控制不佳，奥马珠单抗停药期间哮喘急性发作2次，后转换为度普利尤单抗治疗。接受度普利尤单抗治疗期间，上述患儿哮喘控制用药逐渐减量，度普利尤单抗治疗12周后布地奈德福莫特罗粉吸入剂用量由3吸/d减至2吸/d，治疗16周后减至1吸/d，后续随访期间均未出现哮喘急性发作。
度普利尤单抗治疗情况：由于当时只有300 mg剂型，10例患儿均接受度普利尤单抗300 mg剂型注射治疗，首次给药剂量为300 mg(1例患儿体重为93 kg，按照药品说明书规定：>60 kg，首次给药剂量为600 mg)，之后8例患儿每2周300 mg皮下注射维持治疗16周，2例患儿(1例4岁、1例9岁)每3周300 mg皮下注射维持治疗16周。
10例患儿中1例使用丙酸氟替卡松气雾剂、3例使用沙美特罗替卡松吸入粉雾剂、6例使用布地奈德福莫特罗粉吸入剂作为长期控制药物。度普利尤单抗治疗16周后，所有患儿ICS剂量(换算为二丙酸倍氯米松)均较基线显著下降，由基线时的400.00(200.00，400.00) μg/d下降至0(0，125.00) μg/d，差异有统计学意义(Z＝－2.823，P＝0.005)，各患儿具体减量情况见图1。ICS减量后，均未出现哮喘控制水平的下降或哮喘急性发作，其中6例已停用ICS治疗，停药后平均随访时间为3.83个月，期间未出现哮喘急性发作。
注：ICS：吸入性糖皮质激素；C-ACT：儿童哮喘控制测试；ACT：哮喘控制测试；ACQ：哮喘控制问卷；VAS：视觉模拟评分；TRMS：鼻炎药物积分 ICS：inhaled corticosteroids；C-ACT：asthma control test for children；ACT：asthma control test；ACQ：asthma control questionnaire；VAS：visual analog scale；TRMS：total rhinitis medication score
度普利尤单抗治疗16周期间，患儿SCORAD、POEM评分变化情况见图2。其中8例患儿每2周300 mg度普利尤单抗治疗，SCORAD评分逐渐降低，各随访时间点(2、4、8、12、16周)均较基线显著下降，差异均有统计学意义(t＝5.885、10.063、7.758、8.679、12.382，均P<0.001)，POEM评分由基线至12周逐渐下降，第16周略有上升(与12周比较差异无统计学意义，t＝－0.461，P＝0.659)，各随访时间点均较基线显著下降，差异均有统计学意义(t＝4.073、4.311、5.869、7.178、5.459，均P<0.05)；度普利尤单抗治疗后2周，SCORAD、POEM即较基线出现显著下降，度普利尤单抗治疗16周后，患儿SCORAD评分由基线(65.89±15.03)分降至(17.31±13.19)分、POEM评分由基线17.00(15.50，19.50)分降至2.00(1.00，10.80)分，差异均有统计学意义(t＝12.382，Z＝－3.165，均P<0.01)。2例患儿每3周300 mg度普利尤单抗治疗，SCORAD、POEM评分也呈逐渐降低趋势(图2)，因样本量小未进行统计学分析。治疗16周后，患儿鼻炎症状较前显著改善，VAS评分由基线3.00(2.00，3.25)分降至0.70(0，1.25)分，差异有统计学意义(Z＝－2.829，P＝0.005)，各患儿变化情况见图1。
注：SCORAD：特应性皮炎评分；POEM：源自患者的湿疹评价 SCORAD：scoring atopic dermatitis；POEM：patient-oriented eczema measure
度普利尤单抗治疗16周期间外周血EOS计数的变化趋势见图3，治疗16周后，总体由基线1.01(0.54，1.90)×109/L升高至1.18(0.62，1.51)×109/L，但差异无统计学意义(Z＝－0.765，P＝0.444)。度普利尤单抗治疗16周后，患儿鼻炎用药较前显著减少，TRMS由基线2.50(2.00，4.00)分降至0(0，1.00)分，差异有统计学意义(Z＝2.827，P＝0.005)，各患儿变化情况见图1。
注：EOS：嗜酸性粒细胞 EOS：eosinophils
对患儿度普利尤单抗治疗16周后AD、AR相关指标与哮喘疗效(表示为治疗后ICS剂量下降百分比)之间进行Spearman相关性分析，结果见表3。
哮喘疗效的Spearman相关性分析
Spearman correlation analysis of asthma efficacy
哮喘疗效的Spearman相关性分析
Spearman correlation analysis of asthma efficacy
| 项目 | r值 | P值 |
|---|---|---|
| SCORAD下降百分比 | －0.035 | 0.924 |
| POEM下降百分比 | －0.348 | 0.325 |
| 鼻炎VAS下降百分比 | 0.409 | 0.240 |
| TRMS下降百分比 | －0.274 | 0.443 |
| 基线AD严重程度 | 0.697 | 0.025a |
| 基线AR严重程度 | －0.398 | 0.254 |
注：SCORAD：特应性皮炎评分；POEM：源自患者的湿疹评价；VAS：视觉模拟评分；TRMS：鼻炎药物积分；AD：特应性皮炎；AR：过敏性鼻炎；aP<0.05 SCORAD：scoring atopic dermatitis；POEM：patient-oriented eczema measure；VAS：visual analog scale；TRMS：total rhinitis medication score；AD：atopic dermatitis；AR：allergic rhinitis；aP<0.05
治疗期间，2例患儿出现结膜炎，1例表现为双眼球结膜充血，无脓性分泌物，无明显眼痒，视力正常，就诊于眼科，予以地塞米松、左氧氟沙星及盐水双眼局部雾化3次，外用氟米龙滴眼液、妥布霉素地塞米松眼膏、莫西沙星滴眼液、重组牛碱性成纤维细胞生长因子眼用凝胶治疗3 d后缓解。另1例表现为双眼球结膜血丝，无明显不适，未予治疗后自行缓解。余患儿未出现明显不良反应。
度普利尤单抗在中重度AD患儿中的应用疗效确切，可以显著缓解AD相关症状，减轻皮损严重程度及面积，改善患儿生活质量。一项研究回顾性分析471例接受度普利尤单抗治疗16周的中重度AD患儿[10]，通过评估SCORAD及其各组成部分(皮损累及的体表面积、病变的严重程度以及患儿报告的瘙痒和睡眠障碍程度)，结果显示度普利尤单抗治疗16周期间，SCORAD及其各组成部分均有快速且持续的显著下降，且首次治疗后第1周或第2周，瘙痒和睡觉障碍程度就有显著改善，治疗3周后，SCORAD出现显著改善。本研究回顾性分析10例哮喘合并AD、AR 2型炎症共病患儿应用度普利尤单抗治疗16周的病历资料，结果显示度普利尤单抗治疗2周，SCORAD及POEM即出现显著下降，治疗16周患儿AD症状得到持续改善，SCORAD呈连续下降趋势，POEM由基线至12周连续下降，至16周略有上升，各随访时间点均较基线显著下降。同时，本研究还发现度普利尤单抗对患儿哮喘及AR等2型炎症疾病也有显著改善。
一项关于12岁以上中重度哮喘人群的随机对照临床试验表明，度普利尤单抗治疗52周后，治疗组哮喘急性发作率显著低于安慰剂组，第1秒用力呼气量占预计值的百分比及ACQ评分较基线改善均显著优于安慰剂组[11]。本研究结果也显示，在哮喘合并AD、AR 2型炎症共病的儿童人群中应用度普利尤单抗治疗16周后，患儿哮喘症状控制良好，C-ACT、ACQ评分较基线均有显著改善(均P<0.05)；肺功能较基线也有所改善，但部分指标差异无统计学意义，可能与基线时患儿均未处于哮喘急性发作期，部分患儿肺功能正常有关。另一项关于中重度哮喘儿童的52周随机对照临床试验表明，度普利尤单抗治疗组FeNO、T-IgE、胸腺和活化调节趋化因子(TARC)等2型炎症标志物的水平下降显著优于安慰剂组[12]。本研究中，所有患儿FeNO水平较基线下降(P<0.05)，3例患儿治疗前后完成血清T-IgE检测，结果示明显下降，研究表明与2型炎症通路中B细胞类别转换受抑制导致的IgE生成减少相关[2]。度普利尤单抗治疗还可以减少哮喘患者的激素用量，临床试验[13]及真实世界研究[14]表明，对于口服糖皮质激素依赖的重症哮喘患者，度普利尤单抗治疗可以显著减少糖皮质激素的使用，同时降低患者哮喘急性发作率及改善肺功能。本研究中，度普利尤单抗治疗16周后，患儿ICS剂量均较基线下降，差异均有统计学意义(均P<0.05)，其中6例已停用ICS治疗，停药后平均随访时间为3.83个月，ICS减量或停药后，均未出现哮喘控制水平的下降或哮喘急性发作。度普利尤单抗治疗16周后，患儿AR症状也有改善，鼻炎VAS评分较基线明显下降，同时，本研究还发现患儿AR用药也较基线显著减少，TRMS评分均较基线显著下降。本研究中，AD、AR与哮喘疗效(ICS剂量下降百分比)的相关性分析结果仅表明基线AD严重程度与哮喘疗效之间呈正相关，可能与样本量较小相关。
治疗2型炎症性过敏性疾病的生物制剂转换已有研究报道。奥马珠单抗治疗中重度哮喘儿童的疗效和安全性已经得到临床试验和真实世界研究证据的支持[15]。然而，一项纳入872名6岁以上儿童及成人重度过敏性哮喘患者的回顾性真实世界研究表明，在接受奥马珠单抗治疗的哮喘人群中，仍有一小部分人的症状控制不佳，表现为基线EOS计数明显高于正常[16]。这部分哮喘患者被定义为严重的嗜酸性哮喘[17]，表现为血清IgE、血清或诱导痰EOS计数及FeNO水平显著增高。对于这部分患者，研究表明转换为美泊利珠单抗(抗IL-5单抗)治疗后，哮喘症状控制良好，并且基线血清EOS计数较高的患者疗效更好，这与其抑制IL-5信号传导，阻断EOS的存活和增殖相关[18]。度普利尤单抗对IL-4Rα的抑制也表现出这种益处，在本研究中，1例患儿基线血清EOS计数较高，按照指南接受规范治疗后哮喘症状控制不佳，加用奥马珠单抗治疗后症状改善不明显，后转换为度普利尤单抗治疗。接受度普利尤单抗治疗期间，该患儿哮喘控制用药逐渐减量，期间未出现哮喘急性发作，但目前减量时间尚短，长期疗效还需要进一步观察。其具体机制尚不明确，可能与IL-4、IL-13介导的EOS趋化因子和血管细胞黏附分子的产生受抑制从而阻止EOS向组织迁移相关[19]，但其并不能抑制EOS的产生或从骨髓中排出(受IL-5调节)[2]。本研究中，度普利尤单抗治疗16周后患儿外周血EOS水平较基线总体上升，但差异无统计学意义。1项纳入64例44~61岁重症哮喘患者，随访1年的真实世界研究也证实，在度普利尤单抗治疗3个月后，大部分患者外周血EOS水平增加，随后降至基线水平，部分患者持续至6个月以后呈下降趋势，少数患者持续至随访结束，但其并不影响临床疗效，无明显相关不良反应[14]。此外，另1项三期临床试验纳入194例12岁及12岁以上中重度哮喘患者，度普利尤单抗300 mg每2周1次皮下注射随访2年，结果表明，度普利尤单抗治疗2年期间，外周血EOS计数水平总体呈逐渐下降趋势[20]。今后还需要进一步研究以了解度普利尤单抗诱导的外周血EOS计数水平升高的意义与预后。
本研究中有联合SCIT患儿3例。多数哮喘患儿表现为特应性哮喘和气传过敏原阳性。针对这一人群，变应原免疫治疗(AIT)是唯一的病因治疗，能够改变过敏性疾病自然进程，诱导免疫耐受的产生。然而，由于发生不良反应及全身过敏反应的风险高[21]，部分患者出现剂量递增失败，不能耐受AIT。联合生物制剂治疗可以扩大SCIT的适应证，改善这一现状。一项关于度普利尤单抗联合SCIT治疗成人季节性AR伴或不伴哮喘的2期临床试验表明，相较于单独应用SCIT，16周的联合治疗显著降低了剂量递增阶段不良反应及严重过敏反应的发生率，增加了达到剂量维持阶段的患者比例；治疗16周后，单独应用SCIT与联合治疗在症状改善方面无显著差异[22]。因此，对于部分不能耐受AIT的哮喘患儿及上述症状控制不良的重症哮喘患儿，可以考虑联合应用度普利尤单抗治疗减少不良反应及治疗中断的发生率，达到剂量维持阶段，实现病因治疗。本研究中，3例患儿在接受度普利尤单抗治疗前已开展SCIT，治疗期间未发生严重不良反应，安全性良好。关于度普利尤单抗联合SCIT还需要进行更长疗程的临床试验，以进一步评估添加度普利尤单抗是否能提高治疗的疗效以及安全性。
在本研究中，1例患儿治疗过程中出现结膜炎表现，对症治疗后好转。关于度普利尤单抗治疗青少年AD或哮喘等2型炎症的临床试验表明，结膜炎是度普利尤单抗治疗过程中常见的不良反应，在AD患儿中最多见，多为轻度或中度，预后良好[23]。这种现象可能与IL-13受抑制相关，其与眼部黏液的产生和结膜相关淋巴组织的免疫功能有关[24]，但目前还不清楚为何抑制这一细胞因子会导致AD患儿的结膜炎发生率更高。
综上所述，度普利尤单抗应用于哮喘合并AD、AR的2型炎症共病儿童的整体疗效确切，安全性良好。但本研究存在样本量小，研究对象的用药时间不长等局限性，还需要更多研究阐述度普利尤单抗在哮喘及其2型炎症共病儿童中应用的长期疗效及安全性。
所有作者均声明不存在利益冲突
