探讨6例迟发型鸟氨酸氨甲酰转移酶(OTC)缺乏症患儿的临床特点及医学营养治疗效果。
回顾性分析2020年1月至2022年4月在南京医科大学附属儿童医院临床营养科进行长期医学营养管理的6例迟发型OTC缺乏症患儿的临床表现、实验室检查、基因检测结果以及医学营养治疗情况。
6例患儿均有不同程度的肝功能损害，血氨水平均明显增高(172.1~348.0 μmol/L)。3例患儿血瓜氨酸水平降低(3.95~5.43 μmol/L)。3例患儿尿乳清酸水平明显增高(123.48~342.60 mmol/mol肌酐)；4例患儿尿嘧啶水平明显增高(106.77~1 207.26 mmol/mol肌酐)。6例患儿均检测到OTC基因变异，分别为c.364G>C p．(E122Q)、c.1028C>G p．(T343R)、c.664-2(IVS6)A>C、c.635G>T p．(G212V)、c.929_c.931delAAG p．(E310del)、c.829C>T p．(R277W)。6例患儿均予个体化医学营养方案管理及长期随访，随访期间3例发生低蛋白血症、急性代谢危象和生长迟缓，3例生长发育及实验室指标均正常，1例饮食干预3个月后行肝移植治疗。
OTC缺乏症患儿临床表现缺乏特异性，血氨基酸谱、尿有机酸分析及基因检测对诊断有重要意义。长期合理医学营养管理有助于改善患儿预后和生存质量。
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鸟氨酸氨甲酰转移酶(OTC)是尿素循环中的关键酶之一，可催化鸟氨酸和氨基甲酰磷酸形成瓜氨酸；OTC基因(OMIM 300461)突变可导致OTC缺乏症(OMIM 311250)，发病率为1/77 000 ~1/14 000，约占遗传性尿素循环障碍的一半[1,2]。根据发病年龄，OTC缺乏症可分为早发型(≤28日龄)、迟发型(>28日龄)。迟发型患者的临床表现个体差异较大，主要特征为高氨血症及肝病，常表现为喂养困难、呕吐、肝损害、精神障碍、抽搐，严重者可出现昏迷，甚至死亡[3]。目前OTC缺乏症的治疗原则为限制天然蛋白质饮食，药物促进氨的排泄，严重者需血液净化及肝移植[4]。本研究对2020年1月至2022年4月在南京医科大学附属儿童医院临床营养科进行长期医学营养管理的6例迟发型OTC缺乏症患儿临床资料、医学营养治疗及随访进行分析，讨论营养治疗在OTC缺乏症中的应用。
回顾性分析。收集2020年1月至2022年4月在南京医科大学附属儿童医院临床营养科进行长期医学营养管理的6例迟发型OTC缺乏症患儿资料。纳入标准：(1)发病年龄>28 d；(2)血氨持续或间歇性增高，不同程度的肝损害；(3)血氨基酸谱或尿有机酸分析异常；(4)OTC基因致病变异。排除标准：发病年龄<28 d，基因检测明确的其他类型尿素循环障碍。本研究通过南京医科大学附属儿童医院医学伦理委员会批准(批准文号：202210182-1)，患儿监护人均知情同意，并签署知情同意书。
6例患儿中男3例、女3例。发病年龄为8个月~2岁11个月，营养干预年龄为1岁2个月~2岁11个月。6例患儿均符合迟发型OTC缺乏症，发病诱因包括高蛋白饮食、感染、劳累，2例患儿无明显诱因发病。首发症状包括呕吐、发热、抽搐伴意识障碍。6例患儿均存在中高度营养风险，3例患儿存在轻度营养不良[身高别体重Z值(WHZ)<－1 SD](表1)。
迟发型OTC缺乏症患儿6例基本情况
Characteristics of the 6 children with late-onset OTC deficiency
迟发型OTC缺乏症患儿6例基本情况
Characteristics of the 6 children with late-onset OTC deficiency
| 例序 | 性别 | 类型 | 发病年龄 | 干预年龄 | 首发症状 | 发病诱因 | 体重(kg) | 身高(cm) | WAZ(SD) | HAZ(SD) | WHZ(SD) | 营养风险筛查(分) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 例1 | 男 | 迟发 | 8个月 | 2岁11个月 | 嗜睡，呕吐 | 高蛋白饮食 | 13.5 | 101.0 | －0.48 | 1.17 | －1.67 | 3 |
| 例2 | 女 | 迟发 | 8个月 | 1岁2个月 | 发热 | 感染，劳累 | 10.0 | 75.0 | 0.39 | －0.79 | 0.97 | 3 |
| 例3 | 女 | 迟发 | 1岁5个月 | 1岁5个月 | 呕吐，肝功能异常 | 无 | 9.0 | 79.0 | －1.08 | －0.39 | －1.24 | 3 |
| 例4 | 男 | 迟发 | 2岁11个月 | 2岁11个月 | 发热，抽搐，意识障碍 | 呼吸道感染 | 13.3 | 95.0 | －0.68 | －0.38 | －0.70 | 3 |
| 例5 | 女 | 迟发 | 1岁7个月 | 1岁8个月 | 呕吐 | 无 | 9.0 | 80.0 | －1.29 | －0.70 | －1.31 | 4 |
| 例6 | 男 | 迟发 | 1岁8个月 | 1岁11个月 | 呕吐，嗜睡，抽搐 | 高蛋白饮食 | 13.4 | 90.5 | 0.92 | 1.23 | 0.37 | 3 |
注：OTC：鸟氨酸氨甲酰转移酶；WAZ：年龄别体重Z值；HAZ：年龄别身高Z值；WHZ：身高别体重Z值 OTC：ornithine transcarbamylase；WAZ：weight for age Z-score；HAZ：height for age Z-score；WHZ：weight-for-height Z-score
6例患儿均有不同程度的肝功能损害，血氨明显增高(正常值9~30 μmol/L)，乳酸增高(正常值0.7~2.1 mmol/L)；4例患儿出现凝血障碍；3例患儿血瓜氨酸水平降低(正常值5.45~36.77 μmol/L)；3例患儿尿乳清酸水平明显增高(正常值0~2 mmol/mol肌酐)；4例患儿尿嘧啶水平明显增高(正常值0~8 mmol/moL肌酐)(表2)。
OTC缺乏症患儿6例实验室检查及基因检测结果
Laboratory and genetic results of the 6 children with OTC deficiency
OTC缺乏症患儿6例实验室检查及基因检测结果
Laboratory and genetic results of the 6 children with OTC deficiency
| 例序 | 血氨(μmol/L) | 血乳酸(mmol/L) | 血瓜氨酸(μmol/L) | 尿乳清酸(mmol/mol肌酐) | 尿嘧啶(mmol/mol肌酐) | ALT(U/L) | AST(U/L) | Hb(g/L) | 凝血障碍 | 基因检测结果 | ACMG致病等级 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 238.0 | 6.1 | 3.95 | 123.48 | 106.77 | 197 | 247 | 148 | 有 | c.364G>C p．(E122Q) | 可能致病 |
| 2 | 183.0 | 3.3 | 4.61 | 0 | 0 | 1 094 | 2 801 | 113 | 有 | c.1028C>G p．(T343R) | 致病 |
| 3 | 217.0 | 4.5 | 10.85 | 0 | 0 | 535 | 279 | 105 | 有 | c.664-2(IVS6)A>C | 致病 |
| 4 | 280.0 | 3.5 | 5.43 | 342.60 | 184.77 | 872 | 247 | 90 | 无 | c.635G>T p．(G212V) | 可能致病 |
| 5 | 348.0 | 6.2 | 10.34 | 183.84 | 1 207.26 | 568 | 404 | 115 | 无 | c.929_c.931delAAG p．(E310del) | 可能致病 |
| 6 | 172.1 | 5.2 | 5.49 | 0 | 120.87 | 67 | 45 | 115 | 有 | c.829C>T p．(R277W) | 可能致病 |
注：OTC：鸟氨酸氨甲酰转移酶；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；Hb：血红蛋白；ACMG：美国医学遗传学与基因组学学会 OTC：ornithine transcarbamylase；ALT：alanine transaminase；AST：aspartate aminotransferase；Hb：hemoglobin；ACMG：American College of Medical Genetics and Genomics
6例患儿均检测到OTC基因变异，其中c.1028C>G p．T343R[7]和c.829C>T p．(R277W)[8]为已报道的致病变异。其余几例变异均为新发变异，根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)指南均存在不同程度致病性(表2)。病例2有一哥哥因OTC缺乏症于10月龄时夭折，OTC基因亦存在c.1028C>G p．(T343R)变异，母亲及外祖母为携带者，其舅舅6岁时死亡，病因不明。其余5例均无明显家族史。
6例患儿急性期予精氨酸、苯甲酸钠、门冬氨酸鸟氨酸等降血氨，同时予高碳水化合物、高脂肪的无蛋白质营养治疗，保证液体及能量供给。24~48 h无蛋白营养支持及降氨等治疗后，6例患儿血氨水平均明显下降。缓解期除降血氨药物外，逐渐开始个体化低蛋白饮食方案，蛋白质摄入量从每日0.5 g/kg，逐渐增加至每日安全摄入量，并予左卡尼汀预防继发性肉碱缺乏。出院后均定期门诊随访，监测血生化、血氨基酸谱、尿有机酸、血常规、血氨、血乳酸、体格指标等，调整用药及饮食治疗方案(包括每日总能量摄入、每日蛋白质摄入量等)。
截至2022年4月，6例患儿营养管理随访时间为3~22个月，由于监护人认识和依从性不同，随访期间病情控制情况不同。病例1由于监护人自行降低饮食中蛋白质量，发生暂时性低蛋白血症。病例3随访1年后监护人自行停药并开放饮食，患儿2岁6个月时出现急性高氨血症危象而住院治疗，出院后又因未遵医嘱按年龄体格发育水平逐步增加能量、蛋白质供给，3岁1个月时发现生长迟缓、肝功能损害、血瓜氨酸水平下降、血氨增高，再次入院治疗并严格执行个体化食谱2周，复查血氨正常，肝功能好转，继续随访中。病例4随访期间擅自进食高蛋白食物后出现急性高氨血症危象而再次入院治疗，出院后外院行肝移植手术。其余3例由于随访时间短、监护人依从性较好，目前病情控制尚可，出院后未发生急性高氨血症危象，体格及实验室指标也正常(表3)。
OTC缺乏症患儿6例随访情况
Follow-up of the 6 children with OTC deficiency
OTC缺乏症患儿6例随访情况
Follow-up of the 6 children with OTC deficiency
| 例序 | 性别 | 年龄 | 随访时间(月) | 体重(kg) | 身高(cm) | WAZ(SD) | HAZ(SD) | WHZ(SD) | 血氨(μmol/L) | 白蛋白(g/L) | Hb(g/L) | ALT(U/L) | AST(U/L) | 血尿代谢筛查 | 是否代谢危象 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 例1 | 男 | 4岁9个月 | 22 | 17.50 | 114.00 | －0.13 | 1.28 | －1.51 | 9.0~79.3 | 27.6~48.2 | 105~131 | 8~15 | 69~31 | 瓜氨酸4.05 μmol/L，尿有机酸正常 | 无 |
| 例2 | 女 | 2岁8个月 | 18 | 13.01 | 94.80 | －0.04 | 0.75 | －0.70 | 31.0~48.6 | 44.9~51.4 | 105~116 | 11~16 | 37~46 | 血氨基酸谱正常 | 无 |
| 例3 | 女 | 3岁1个月 | 20 | 12.00 | 87.00 | －1.26 | －2.48 | 0.26 | 65.0~165.0 | 36.7~47.5 | 109~118 | 112~504 | 41~175 | 瓜氨酸4.1 μmol/L | 有(自行停药，开放饮食) |
| 例4 | 男 | 3岁3个月 | 3 | 15.00 | 96.00 | 0.09 | －0.52 | 0.56 | 18.0~181.0 | 38.8~403.4 | 94~122 | 59~415 | 33~255 | 未做 | 有(开放饮食)，肝移植 |
| 例5 | 女 | 2岁4个月 | 8 | 11.50 | 87.00 | －0.51 | －0.75 | －0.21 | 14.0~48.0 | 35.0~46.6 | 114~118 | 19~59 | 44~56 | 未做 | 无 |
| 例6 | 男 | 2岁5个月 | 6 | 15.30 | 94.60 | 1.21 | 0.84 | 1.12 | 16.0~38.4 | 41.6~46.6 | 114~123 | 9~14 | 26~29 | 血氨基酸谱正常，尿嘧啶13.14 mmol/mol肌酐 | 无 |
注：OTC：鸟氨酸氨甲酰转移酶；WAZ：年龄别体重Z值；HAZ：年龄别身高Z值；WHZ：身高别体重Z值；Hb：血红蛋白；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶 OTC：ornithine transcarbamylase；WAZ：weight for age Z-score；HAZ：height for age Z-score；WHZ：weight for height Z-score；Hb：hemoglobin；ALT：alanine transaminase；AST：aspartate aminotransferase
病例1，男，2岁11个月，因"精神萎靡3 d、呕吐1 d"入院，体重13.5 kg[年龄别体重Z值(WAZ)－0.48 SD]，身高101 cm[年龄别身高Z值(HAZ) 1.17 SD]，WHZ－1.67 SD，存在轻度营养不良。入院时血氨238 μmol/L，丙氨酸转氨酶(ALT) 197 U/L，天冬氨酸转氨酶(AST) 247 U/L，凝血酶原时间26.7 s，予禁食、补液、降血氨及无蛋白质肠外营养支持等治疗。48 h后血氨降至9 μmol/L，启动个体化低蛋白饮食，目标热卡1 200 kcal、蛋白质0.5 g/(kg·d)起始，逐渐增加蛋白质摄入量，出院时每日饮食热卡1 200 kcal、蛋白质8 g，同时口服降氨药物精氨酸、苯甲酸钠并补充左卡尼汀。为保证食物多样性及优质蛋白的摄入，用低蛋白米/面替代天然米/面(表4)。由于患儿不接受特殊配方营养粉，个体化食谱中未予添加；每日额外补充钙、铁、锌及维生素，保证每日各营养素摄入量达到中国居民膳食推荐摄入量。出院后如发生发热、疫苗接种、急性胃肠炎等应激事件时蛋白质摄入量减半。
病例1低蛋白食谱举例(热卡1 300 kcal/d，蛋白质12 g/d)
Low protein diet for case 1 (calories：1 300 kcal/d，protein：12 g/d)
病例1低蛋白食谱举例(热卡1 300 kcal/d，蛋白质12 g/d)
Low protein diet for case 1 (calories：1 300 kcal/d，protein：12 g/d)
| 指标 | 食谱1 | 食谱2 | 食谱3 |
|---|---|---|---|
| 早餐 | 红薯粥(红薯50 g，低蛋白米75 g)；蒸蛋羹(鸡蛋25 g) | 南瓜粥(南瓜120 g，低蛋白米75 g)；煮鸡蛋25 g | 红薯粥(红薯50 g，低蛋白米75 g)；煮鸡蛋25 g |
| 午餐 | 低蛋白米饭(低蛋白米75 g)；清蒸鲈鱼(鲈鱼肉15 g)；清炒笋瓜(笋瓜100 g，胡萝卜20 g，植物油15 g) | 低蛋白炒米饭(低蛋白米75 g，胡萝卜20 g，黄瓜50 g，西兰花50 g，植物油15 g) | 低蛋白米饭(低蛋白米75 g)；肉末土豆丁(瘦猪肉10 g，土豆100 g，油15 g) |
| 加餐 | 苹果150 g | 苹果150 g | 苹果150 g |
| 晚餐 | 低蛋白米饭(低蛋白米75 g)；番茄白菜烧豆腐(番茄50 g，白菜75 g，嫩豆腐50 g，植物油15 g) | 低蛋白米饭(低蛋白米75 g)；肉末蒸茄子(瘦猪肉20 g，茄子100 g，植物油15 g) | 低蛋白米饭(低蛋白米75 g)；虾仁炒莴笋(对虾15 g，莴笋100 g，植物油15 g) |
| 蛋白质[g(%)] | 12.1(3.8) | 12.0(3.8) | 11.8(3.6) |
| 脂肪[g(%)] | 34.6(24.2) | 35.2(24.9) | 33.7(23.0) |
| 碳水化合物[g(%)] | 232.2(72.0) | 226.8(71.3) | 242.3(73.4) |
| 钙(mg) | 177.0 | 120.2 | 76.3 |
| 铁(mg) | 4.73 | 4.43 | 4.48 |
| 锌(mg) | 2.15 | 2.39 | 2.32 |
| 能量(kcal) | 1 288.7 | 1 271.9 | 1 319.9 |
注：每日额外补充钙600~700 mg，锌3 mg，铁5 mg；所有食材均为食物生净重，食物重量需严格称量；(%)三大营养素供能比 Add 600－700 mg of calcium, 3 mg of zinc and 5 mg of iron every day; All the ingredients are the net weight of food, the weight of food should be strictly weighed; (%): the energy supply ratio of three nutrients
出院1个月监测患儿血白蛋白水平明显降低(27.6 g/L)，询问病史发现家长在低蛋白食谱基础上再次减少蛋白质供给，膳食分析示每日实际摄入能量约1 200 kcal、蛋白质约4 g。恢复1 200 kcal、蛋白质8 g食谱1个月后复查血白蛋白水平已正常，随后增加每日蛋白质摄入达安全推荐量(12 g/d)。出院后患儿曾呼吸道感染2次，予抗感染、补液及充足能量的营养支持等治疗、蛋白质摄入量减半，监测血氨、生化等指标均正常。随访至2022年6月，患儿4岁9个月，期间未出现急性代谢危象等现象，入园学习正常，目前体重17.5 kg (WAZ－0.13 SD)，身高114 cm(HAZ 1.28 SD)，WHZ－1.51 SD，较干预初期追赶，再次调整饮食方案(热卡1 400 kcal/d，蛋白质15 g/d)，继续随访中。
迟发型OTC缺乏症患儿多在婴幼儿期起病，感染、饥饿、劳累、高蛋白饮食等为急性发病诱因。除血氨增高及肝功能异常外，典型的OTC缺乏症患儿血氨基酸谱和尿有机酸分析有特征性改变，如血瓜氨酸降低及谷氨酸升高、尿乳清酸及尿嘧啶增高；但部分患儿血瓜氨酸水平无明显异常[9]，部分迟发型患儿疾病稳定期尿有机酸分析可能出现假阴性[10]。本研究6例患儿中2例因高蛋白饮食诱发急性起病，1例因感染起病，1例因感染、劳累起病，2例无明显诱因起病。实验室检查均发现不同程度的肝功能受损、血氨水平增高、血氨基酸谱及尿有机酸分析异常。
人类OTC基因位于Xp21.1上，全长73 kb，包含10个外显子和9个内含子[11]，主要在肝脏中表达，目前已经报道的变异超过400多种。本研究6例患儿中OTC基因突变分别为：c.364G>C p．(E122Q)、c.1028C>G p．(T343R)、c.664-2(IVS6)A>C、c.635G>T p．(G212V)、c.929_c.931delAAG p．(E310del)、c.829C>T p．(R277W)；其中已报道变异2例，新发变异4例。基因检测是确诊的关键，且有助于产前遗传咨询，指导优生优育。
OTC缺乏症的治疗目的是减少体内氨生成、促进氨排泄、尽可能减少高氨血症对神经系统和重要器官的损害，同时保证患者生长发育所需营养[12]。急性期除限制天然蛋白质摄入以减少外源性氨产生外，还需给予高碳水化合物高脂肪的营养支持，保证足够的能量和液体供应，同时应用药物促进氨降解和排出。对血氨浓度高于500 μmol/L或经降血氨治疗仍无快速下降趋势的患儿，应及时采取血液透析或血浆置换，防止高氨血症引起脑水肿和脑疝导致死亡。长时间无蛋白摄入会导致内源性蛋白分解，反而促进有机酸及氨的产生，因此禁食蛋白质时间不应超过48 h[4]。本研究6例患儿入院后予24~48 h禁食蛋白质、降血氨、营养支持等治疗后，血氨水平均明显下降。
OTC缺乏症长期治疗除药物外，饮食管理也非常重要。2013年Adam等[13]对欧洲41个遗传代谢中心的研究发现，大多数中心对尿素循环障碍患者的饮食控制经验并不丰富，尿素循环障碍患者的蛋白质限制及必需氨基酸的补充还需要更多的研究来确定最佳方案。本研究参考2019年Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders：First revision[4]和我国《鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症诊治专家共识指南》[5]的建议，为不同年龄段患儿制订个体化食谱，并根据患儿血氨、血氨基酸、血白蛋白水平以及身高、体重等指标调整食谱。首次发病时，常由于家长未充分认识饮食管理在OTC缺乏症治疗中的重要性，食谱的执行力较差，造成血生化指标及血氨水平控制不理想、发生急性代谢危象(病例3、4)。随着近几年临床医师对OTC缺乏症认识的增加，怀疑OTC缺乏症即开始营养管理，并对监护人进行相关健康教育，提高其对疾病及饮食管理的重视，有助于后期食谱执行和病情控制。
肝移植是OTC缺乏症的最终治疗方法。2005年Morioka等[14]报道了51例尿素循环障碍患者在肝移植后完全消除了饮食限制和清除剂的需要，生活质量良好。研究认为肝移植对认知功能的长期影响可能仅能稳定到病前的状态，2020年Lu等[15]对69例OTC缺乏症患儿的随访发现，肝移植后患者的代谢指标控制良好，但认知功能改善不大，这与肝移植前代谢危象、高氨血症造成的不可逆性脑损伤密切相关。所以肝移植前应积极进行合理的营养管理，避免患儿发生代谢危象和脑损伤，为患儿后续治疗及预后提供保障。
提高临床医师对OTC缺乏症的认识，重视医学营养治疗在OTC缺乏症治疗中的作用，通过多学科协作，尽早开展医学营养管理并长期随访，有利于OTC缺乏症患儿的病情控制和改善预后。规范的营养管理能否维持患儿的代谢状态长期稳定、达到降低肝移植率的可能，还需长期大样本量的研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
