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生命早期逆境与青春期启动关联的研究进展
中华实用儿科临床杂志, 2023,38(7) : 557-560. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20220421-00439
摘要

世界范围内青春期启动呈提前趋势。大量流行病学及动物实验证明早期生命活动影响个体的发育轨迹，引起身体结构和功能的改变，与成人慢性疾病有关。近年来，生命早期不良因素暴露对生殖系统功能的影响受到越来越多的关注。现从营养不良或过剩、内分泌干扰物暴露、性激素暴露、应激事件4个方面概述孕期及儿童期不良因素暴露对青春期启动的影响，特别关注青春期启动的神经内分泌改变，为预防与控制青春期疾病提供新思路。

引用本文: 张贵娇, 吴薇. 生命早期逆境与青春期启动关联的研究进展 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2023, 38(7) : 557-560. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20220421-00439.
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在过去的100年里，随着经济的发展和生活质量的改善，青春期启动时机明显提前[1]。我国城市女童乳房发育的中位年龄为9.20(95%CI：9.06~9.32)岁，超过10%的女童在8岁前乳房开始发育[2]；男童青春发育的中位年龄为10.55(95%CI：10.27~10.79)岁，是国际社会中青春发育较早的人群之一[3]。性早熟的发病率和患病率也呈上升趋势。据统计，2000年至2013年中国台湾男童粗患病率由0.99/10 000人增至7.01/10 000人，女童粗患病率由13.56/10 000人增至110.95/10 000人[4]。同时，研究发现，生物体在生长发育的关键时期易受环境因素的影响[5]，生殖-内分泌轴可根据环境条件动态变化，优化能量在生存与生殖活动中的分配[6]。现通过文献复习，探讨生命早期不良因素暴露对青春期启动的影响，重点关注生殖系统的神经内分泌改变，为预防与控制青春期疾病提供新思路。

1　健康与疾病发育起源(DOHaD)理论在生殖功能中的应用

Barker等[7]在20世纪90年代提出胚胎发育障碍与成人疾病风险增加有关，奠定了DOHaD理论基础。DOHaD理论认为在具有高度可塑性的发育关键时期，不良环境暴露可改变个体发育轨迹，导致永久的结构和功能改变，增加疾病的易感性，对远期健康有不良影响。一些学者随访了出生于二战时期经历了荷兰"饥饿冬天"的儿童，发现曾暴露于宫内饥饿环境的子代发生代谢异常的风险更高；此外，比较经历饥饿与未经历饥饿2组儿童的全血DNA甲基化数据，发现编码生长及代谢相关的基因是生命早期为适应不良环境发生的主要改变[8]。Dominguez-Salas等[9]发现冈比亚地区孕期母体饮食中甲基供体的水平可以改变后代BOLA3、LOC654433、EXD3、ZFYVE28、RBM46、ZNF678等亚稳态表等位基因的甲基化水平。由此可见，生命早期个体可通过表观遗传学改变适应环境变化[10]。而这种适应性改变通常是对未来生活环境的预判，如果预判错误，胎儿时期已发生的代谢适应会增加成年期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病的风险。近年来研究发现，DOHaD理论不仅体现在对成人期代谢健康的影响，亦适用于神经发育和生殖功能[11]。生命早期生长速率、营养状况、出生体重可通过代谢内分泌改变影响青春期的启动；父母围孕期的身体状态及生活环境、宫内不良环境因素暴露可能通过影响配子的产生及受精过程、原肠胚的形成、生殖系统的神经内分泌编程及性腺发育影响子代青春期启动[12]。

2　青春期启动的神经内分泌调控

青春期由下丘脑-垂体-性腺轴全面激活，促性腺激素释放激素(GnRH)脉冲释放而启动，是GnRH神经元抑制性与兴奋性传入冲动平衡改变的结果，受遗传、内分泌、环境等因素共同调节[13]。GnRH神经元在胚胎期自嗅觉基板沿神经通路移行至下丘脑、中隔视叶前和弓状核(ARC)等处，受神经元和神经胶质细胞的精密调控[14,15]。位于下丘脑ARC的kisspeptin/神经激肽B/强啡肽(kisspeptin/neurokinin B/dynorphin，KNDy)神经元参与调控GnRH的脉冲释放[16]。表观遗传学改变是调节青春期过程的重要因素。青春期前KNDy神经元受多梳蛋白抑制复合物(CBX7和EED)、锌指蛋白家族(如GATAD1)的抑制，增加抑制基因表达相关组蛋白修饰(如H3K27me3)，减少激活基因表达相关组蛋白修饰(如H3K9，14ac、H3K4me2/3)，以防青春期过早启动[17,18]。随着青春期的过渡，三胸蛋白复合体抵消多梳蛋白介导的基因沉默，赖氨酸甲基转移酶2A通过改变Kiss1、Tac3启动子区染色质构型诱导H3K4me3激活基因转录，赖氨酸甲基转移酶2C促进Kiss1增强子激活，增加基因表达[19]。此外，makorin环指蛋白3可抑制kisspeptin神经信号，影响GnRH的释放[20]，miR-30通过抑制makorin环指蛋白3影响青春期启动[21]。值得注意的是，下丘脑位于腹侧并暴露于血脑屏障的多孔部分[22]，外周信号可通过影响kisspeptin神经元活动干扰青春期进程。

3　生命早期不良因素暴露与青春期启动的相关性及潜在机制
3.1　营养暴露与青春期启动

生殖活动总是与能量代谢紧密相连，儿童肥胖的流行可部分解释青春发育提前的趋势[23,24]。在大脑分化的关键时期，性成熟关键神经元易受代谢因素的影响。Zhou等[25]系统回顾了12项关于孕前体重指数(BMI)、孕期体重增长与子代女童青春期启动时机的队列研究发现，与孕前BMI正常的子代相比，孕前超重或肥胖的子代青春期发育明显提前(RR＝1.24，95%CI：1.17~1.32)，孕期体重显著增加的子代女童青春发育提前(RR＝1.19，95%CI：1.09~1.30)。一项基于丹麦国家出生队列的研究评估了胎盘功能与青春发育里程碑的关系，发现胎盘Z评分与女童青春发育里程碑呈正相关，与男童青春发育里程碑无明显关系，表明胎盘功能不足可能通过限制胎儿生长影响女童青春发育[26]。此外，许多研究表明，低出生体重或小于胎龄儿与月经早初潮有关[27,28]。然而也有研究认为，小于胎龄儿青春期启动时间、月经初潮时间开始于正常年龄，但早于适于胎龄儿，更易发生性早熟[29]。

动物实验进一步揭示了生命早期营养不良或营养过剩对青春期启动的影响。研究表明，营养物质(如葡萄糖、氨基酸)不仅可直接通过细胞能量传感器——哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路、腺苷酸活化蛋白激酶通路影响Kiss1表达，还可以通过10-11异位的甲基胞嘧啶双加氧酶2、去乙酰酶沉默信息调节因子1诱导kisspeptin神经元DNA及组蛋白甲基化、乙酰化位点改变，调节青春期启动[30,31,32,33]。Let-7a、miR-30在青春期启动的神经内分泌环路中发挥重要作用，而营养状态可影响下丘脑Let-7a、miR-30的表达，因此Navarro[33]推测microRNA可充当机体代谢状态的信号分子调节青春期的启动。此外，阿片促黑素皮质素原和刺鼠基因相关蛋白神经元是中枢神经系统调控食欲与能量平衡的主要调节因子。Lam等[34]发现中枢黑素皮质信号通路通过黑皮质素4受体控制能量的摄入与保存，通过黑皮质素3受体(MC3R)调节能量在儿童体格生长、青春期启动、体成分的分配。携带MC3R功能丧失突变的患者青春期启动延迟、身材矮小、瘦体重减少、循环胰岛素样生长因子1降低；MC3R缺失小鼠青春期启动延迟，性激素活动对营养变化不敏感。Padilla等[35]发现刺激刺鼠基因相关蛋白神经纤维可直接抑制kisspeptin神经元，影响生殖系统功能。最近的一项研究表明，早发性肥胖可促进下丘脑室旁核神经酰胺的合成、兴奋卵巢交感神经，促进性早熟的发生，而阻断神经酰胺合成酶可逆转肥胖诱导的性早熟[36]。

3.2　内分泌干扰物(EDCs)暴露与青春期启动

EDCs是一类通过干扰激素的合成、代谢和/或细胞作用来破坏正常内分泌的外源性物质[37]，广泛存在于空气、水、土壤、家用产品及医疗设备中，可穿过胎盘，与成人肥胖、心血管疾病、糖尿病、癌症及生殖系统疾病的发育起源有关。美国一项前瞻性队列研究发现，妊娠期双酚A(BPA)暴露与男童青春发育提前有关，与正常体重女童月经初潮推迟有关；邻苯二甲酸酯暴露与男童较早进入青春期有关[38]。我国上海的一项病例对照研究发现，学龄期BPA暴露与特发性中枢性性早熟患病增加有关，尿BPA高浓度组女童性早熟风险是低浓度组的9.08(95%CI：2.83~29.15)倍[39]。一项纳入了4 737例女童的Meta分析表明，2，5-二氯苯酚暴露与青春发育提前有关，BPA暴露与青春期启动时机无显著相关关系(ES＝1.09，95%CI：0.88~1.35)[40]。丹麦的一项出生队列研究发现，出生前全氟辛烷磺酸、全氟己烷磺酸盐、全氟庚烷磺酸盐、全氟壬酸及全氟癸酸暴露与女童较早达到青春期里程碑有关，而全氟癸酸、全氟壬酸暴露与男童进入青春期较晚有关[41]。Castiello和Freire[42]系统回顾了生命早期非持久性农药暴露与青春期启动及性成熟的关系，发现产前及儿童期杀虫剂暴露与女童青春期提前、男童青春期延迟有关；宫内阿特拉津暴露与女童初潮年龄提前有关；有机磷农药暴露与儿童性发育延迟有关；儿童期拟除虫菊酯暴露与女童青春期延迟、男童青春期提前有关。EDCs暴露对青春期启动的影响根据EDCs的种类、暴露时间、暴露方式、暴露剂量及暴露人群不同而各异。日常生活中人类经常暴露在多种低剂量EDCs中，从而难以证明单一因果关系。

EDCs既可通过经典的核受体通路、非基因组核受体通路及表观遗传学改变影响细胞功能，也可协同上述通路发挥作用[43]。长期以来，性腺被认为是EDCs影响生殖健康的主要靶器官，但最近研究认为，EDCs也可通过干扰神经内分泌影响生殖系统的发育和成熟[44]。动物研究表明，妊娠期BPA暴露影响雌性仔鼠Kiss1/神经激肽B神经元的成熟和青春期的发育[45]。Franssen等[46]发现，低剂量BPA暴露[25 ng/(kg·d)]增加抑制性γ-氨基丁酸能神经传递延缓青春发育，而高剂量BPA暴露[5 mg/(kg·d)]加速青春发育。Losa-Ward等[47]发现新生儿期BPA暴露诱导的性早熟大鼠中RF酰胺相关肽纤维密度降低，与GnRH神经元的假定接触减少。此外，EDCs暴露可产生多代及跨代效应，影响后代青春期的启动[48]。

3.3　性激素暴露与青春期启动

妊娠期雄激素暴露可在下丘脑、垂体及性腺水平上对生殖系统产生影响。在雌性动物中，孕期睾酮暴露与雌二醇、孕酮的负反馈敏感性降低有关[49]，与雌二醇正反馈敏感性减低有关[50]。产前睾酮暴露与ARC中KNDy神经元强啡肽和神经激肽B表达降低有关[51]。此外，Ahn等[52]发现产前睾酮暴露会减少ARC中KNDy神经元神经激肽3受体的免疫反应性。而且，孕期睾酮暴露与GnRH神经元的突触输入减少有关[53]。Landers等[54]发现产前睾酮治疗，子代促黄体生成素分泌减少，垂体重量减小，促性腺激素分泌相关蛋白表达水平发生改变，但联合氟他胺治疗可阻止这些变化，表明胎儿发育过程中的编程改变可能是通过雄激素的直接作用。一项临床研究纳入了76例多囊卵巢综合征患者的子代女童和80例正常对照者，发现多囊卵巢综合征患者的子代女童与对照组有相似的尿雄激素水平及促性腺激素水平[55]。Loch Batista等[56]对144例46，XY性发育异常的患者进行随访，探究影响性心理发育的因素，发现产前雄激素暴露是影响性心理发育的主要因素。Ernst等[57]发现孕前期服用避孕药加速了男童及女童的青春期里程碑，而妊娠前服用避孕药与青春期启动时间无明显相关性。

3.4　应激与青春期启动

应激是生物体感知到自身稳态受到威胁时产生的一种生理和行为反应。应激源可通过多种中枢和外周通路相互作用，影响生殖系统的功能[58]。一项纳入了753对母女的大型前瞻性队列研究探讨了妊娠早期、晚期及整个妊娠期压力生活事件暴露与子代女童月经初潮的关系，发现暴露于产前压力的女童月经初潮时间更早，母亲孕期压力事件与子代月经初潮时间不具有剂量反应关系，通常首次遭受压力事件对胎儿生殖功能的影响更大[59]。Bräuner等[60]发现母亲孕早期压力生活事件暴露与子代男童生殖系统功能受损有关，而孕晚期压力生活事件暴露与子代男童生殖系统功能改变无明显相关。English等[61]认为产前焦虑与女童早初潮有关，可能与母乳喂养时间短、儿童期BMI高有关。Gaml-Sørensen等[62]发现妊娠期及儿童期父亲的缺席与女童较早的青春发育有关，男童较早的青春发育与儿童晚期父亲的缺席有关。

分娩过程中糖皮质激素的增加有利于新生儿适应环境变化，而分娩压力降低与下丘脑-垂体-肾上腺轴功能减弱有关，可能会对后代产生不良后果[63]。而Huang等[64]发现分娩方式的改变(如剖宫产)与儿童青春发育时间无明显关系。一项纳入了15 819例儿童的青春期队列研究发现，无论男童还是女童，子宫内糖皮质激素暴露与青春期提前无关[65]。而动物实验表明，糖皮质激素可抑制促性腺激素的分泌，影响生殖系统功能，但其作用结果尚不完全一致，可能与其作用机制的不同有关[66]。此外，Xu等[67]发现，胎儿期慢性昼夜节律紊乱可导致子代雌性小鼠青春期延迟。

4　总结与展望

青春期提前是许多慢性疾病的风险因素，对成人健康有不良影响。随着DOHaD理论的提出与发展，人们逐渐注意到生命早期生长发育对生殖健康的影响。孕期及儿童期营养不良或过剩、环境EDCs的接触、性激素的暴露及应激事件等均对青春期的启动产生重要影响。早期识别影响生殖健康的危险因素有利于制定有效的公共卫生策略。然而，虽然目前在临床研究中观察到了大量生命早期不良因素暴露对青春期启动的影响，但其确切机制尚不完全清楚，需进一步结合分子生物学实验及人群研究综合分析，以探究潜在的病理生理机制。此外，既往研究大多关注母系暴露对子代的影响，而实际上父系因素对子代生殖健康也有重要影响，全面考虑生命早期危险因素暴露对青春期的影响有助于更好理解青春期启动的调控机制。

利益冲突
利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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