对2022年6月徐州医科大学附属徐州儿童医院收治的1例FRRS1L基因突变导致的发育性癫痫性脑病(DEE)伴运动发育障碍患儿的临床特征及基因突变特点进行回顾性分析。患儿，男，1岁9个月，自幼发育迟缓，6月龄出现肌张力减低，1岁7月龄出现癫痫发作(局灶阵挛发作)，多种抗癫痫发作药物治疗不能控制，随着癫痫发作开始出现发育倒退和手足异常运动。家系全外显子组测序显示患儿FRRS1L基因存在2个杂合变异(错义突变和缺失突变)，其中错义突变系母源性c.754C>T(p.R252C)，位于第4号外显子；缺失突变系父源性c.438 _c.459del(p.I146fs*4)，位于第2号外显子，构成复合杂合突变。共检索到国外文献6篇(31例患儿)，临床表现与本例患儿相似，但基因型不同，均为纯合突变。FRRS1L基因突变可导致DEE，为常染色体隐性遗传，婴幼儿期起病的难治性癫痫发作，伴随发育倒退和明显的过度运动是其典型特征，远期预后不良。
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发育性癫痫性脑病(developmental and epileptic encephalopathy，DEE)是一组罕见的神经发育障碍性疾病的总称，婴儿期或儿童期起病，癫痫发作常较严重，且为难治性，伴发育迟缓或倒退及神经认知功能缺陷[1]。近年来由于分子遗传学的快速发展，越来越多的基因被证实与DEE有关，其临床表型也不断扩大。本研究回顾性分析1例FRRS1L基因突变致DEE伴运动障碍的患儿资料，总结其临床特征及基因变异特点，并进行文献复习。
患儿，男，1岁9月龄，汉族，因"间断抽搐近2个月"于2022年6月就诊于徐州医科大学附属徐州儿童医院神经内科。患儿自幼发育迟缓，5月龄抬头，6月龄翻身并发现肌张力偏低，8月龄独坐，1岁2月龄扶站，1岁6月龄扶走；1岁1月龄会喊"妈妈"，1岁3月龄发单音词和简单叠音词，可与家人互动。出生史无特殊，父母及一姐姐均体健。(1)癫痫发作(1岁7月龄)：反复、局灶性发作，间断左手、右手或右下肢抖动，醒睡均有，病初3~4 min自行缓解，后发作时间延长，每次持续数分钟至20余分钟，发作频次3~5 d 1次至4~5次/d；(2)智力运动发育：自幼发育迟缓，病后出现发育倒退和手足异常运动；(3)治疗：左乙拉西坦5 mL/d[41.7 mg/(kg·d)]。
体格检查：身长86 cm，头围47 cm，体重12 kg，神志清楚，精神可，能短暂注视，追视差，偶能逗笑，无语言，竖头不稳，不能独坐及扶站，四肢肌张力减低，手足徐动，病理征阴性。
辅助检查：血生化、同型半胱氨酸、血氨、乳酸均未见异常；Gesell发育评估：大运动、精细运动、社会行为、语言功能和适应能力均显著落后，分别相当于2.5月龄、2.5月龄、3.1月龄、3.7月龄和3.1月龄，总发育商(development quotient，DQ)<25分(正常>85分)；头颅磁共振成像(MRI)未见异常；视频脑电图(EEG)：背景活动慢，未见枕区优势，大量多灶性尖波、尖慢波、棘慢波、慢波持续发放，醒睡不易区分，监测到睡眠期2次局灶性发作(图1)。
为明确病因，采集先证者及父母、姐姐全血各2 mL，行拷贝数变异和家系全外显子组基因测序(WES)，并对发现的可能致病突变行Sanger测序验证。结果显示患儿FRRS1L基因存在2个杂合变异(错义突变和缺失突变)，其中错义突变系母源性c.754C>T(p.R252C)，位于第4号外显子；缺失突变系父源性c.438 _c.459del(p.I146fs*4)，位于第2号外显子，构成复合杂合突变。姐姐仅存在父源性c.438 _c.459del(p.I146fs*4)缺失突变(图2)。根据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG)指南[2]：错义突变、缺失突变均为可能致病变异。变异先证者为杂合子，父母各携带一突变位点，符合常染色体隐性遗传(AR)复合杂合遗传疾病发病机制，且符合先证者及其家系成员表型及基因型的共分离。患儿临床特征与DEE37型临床表型吻合度较高，最终诊断为：(1)DEE37型(局灶阵挛发作)；(2)癫痫持续状态。本研究通过医院医学伦理委员会批准(批准文号：2021-05-06-H06)，患儿监护人签署知情同意书。
入院后加用拉考沙胺抗发作治疗，由2 mg/(kg·d)逐渐加量至8 mg/(kg·d)，仍有反复发作(3~5次/d)；出院后1个月加用丙戊酸钠20 mg/(kg·d)，1周后查血药浓度78 μg/L，发作频率未见减少，且持续时间较前延长，最常达1 h 20 min，睡眠不安、易醒，吞咽困难，手足徐动样运动显著，复查EEG同前大致类似，予拉考沙胺逐渐减停，加用托吡酯治疗，由1 mg/(kg·d)逐渐加量至5 mg/(kg·d)，加量时间共约4周，加药前2周发作有减少，但随后发作频次又增加至加药前，每次1~5 min缓解，仍存在睡眠不安、吞咽困难及明显手足徐动样运动。
以"癫痫" "发育性癫痫性脑病" "运动障碍" "epilepsy" "developmental and epileptic encephalopathy" "dyskinesia" "FRRS1L"为关键词检索中国知网、万方数据库及PubMed数据库自建库至2022年9月相关文献，共检索国内文献0篇、国外6篇文献[3,4,5,6,7,8]，报道32例FRRS1L基因突变致DEE患者，剔除1例重复病例，对既往报道31例和本例临床资料、基因检测结果进行分析，其中男17例(53.1%)，女15例(46.9%)；病例来源以波多黎各和沙特阿拉伯为主，分别占15例(46.9%)和13例(40.1%)。
临床表现：所有病例在婴幼儿期出现癫痫发作，多数口服过2种或2种以上抗癫痫发作药物(92.9%，26/28)，发作形式以阵挛发作最常见(37.5%，12/32)，其次为强直-阵挛和肌阵挛(均为21.9%，7/32)；患儿出生史均无异常，随后逐渐出现生长发育迟缓(78.1%，25/32)、运动障碍(71.9%，23/32)和发育倒退(81.3%，26/32)，且运动障碍早期主要为过度运动(舞蹈病)，后期可发展为运动减少，发育倒退通常伴随癫痫发作同时发生。
辅助检查：EEG可见背景活动慢、高峰节律紊乱、睡眠中癫痫性电持续状态(electrical status epilepticus during sleep，ESES)现象及多灶放电等，ESES现象主要见于年长儿；头颅MRI多数早期正常(89.3%，25/28)，有影像追踪数据的可观察到进行性皮质和/或小脑萎缩(出现年龄在1岁11月龄至8岁)。
基因检查：共发现FRRS1L基因8种不同突变位点，除本例为复合杂合突变外，其余6种均为纯合突变，均符合AR。
DEE是一个不断增长的神经发育障碍群体，基因型与表型之间无明确对应关系，个体间差异较大，不同基因突变其临床表现可类似，相同基因不同位点突变其表型也可存在差异[9]。目前发现上百种基因与DEE有关[10]，但因FRRS1L基因发现较晚，国外首次报道是在2016年[4]，至今国内尚未见相关病例报道。
既往研究显示，FRRS1L基因在成年小鼠大脑皮质、海马和中脑的兴奋性神经元、纹状体的中等棘神经元、齿状回的颗粒细胞和小脑的浦肯野细胞中均有表达，表明FRRS1L蛋白在中枢神经系统(CNS)具有重要作用[11]。Schwenk等[11]发现FRRS1L基因敲除对小鼠的发育、运动协调性、活动度、睡眠、认知和EEG具有重大影响。FRRS1L基因纯合突变很大可能引起FRRS1L蛋白密码子提前终止和跨膜结构域的丢失，从而导致功能丧失，这可能是其主要致病机制。
Saadeldin和Al－Tala[4]在2011年报道了存在慢波睡眠期持续棘慢波(continuous spikes and waves during sleep，CSWS)的两兄妹，家系外显子测序发现FRRS1L基因关键位点有1个纯合截短突变[5]，这是第1个将FRRS1L基因突变与人类癫痫综合征联系起来的临床研究。2016年，研究者在4个不同家系的8例患儿中发现4种不同的FRRS1L基因位点纯合突变，这些患儿表现出发育迟缓、肌张力下降、无语言表达、难治性癫痫发作伴认知和运动发育倒退及明显运动障碍，确定了FRRS1L双等位基因变异是DEE37型的病因[3]。随后，FRRS1L基因突变相关DEE病例陆续被报道，今为止最大规模的案例由Abdelmoumen等[6]报道，描述了波多黎各12个不相关家庭中15例纯合子基因变异患者，患者除上述临床表型外，还存在吞咽困难、呼吸费力等表现。
本例患儿表现与文献描述相似的临床特征，如出生史多无异常，随后出现发育迟缓、肌张力下降、婴幼儿期起始的癫痫发作(阵挛发作最常见)、发作常为难治性，伴全面发育倒退及不断进展的运动障碍、吞咽困难等[3,4,5,6,7,8]。早期显著的运动障碍似乎是FRRS1L基因变异致DEE的显著特征，有助于与其他DEE相区分。研究仍存在一些异质性，如本例患儿随病情发展出现严重的睡眠障碍，这在既往临床病例中未被报道，但有研究者在FRRS1L基因敲除的小鼠中观察到睡眠得分及睡眠时长下降，且无明显昼夜节律[12]，与本患儿表型相对应。
CSWS是一种与年龄有关的严重的癫痫性脑病，其特征为难治性癫痫发作、EEG上的ESES现象及严重全面发育退化三联征[13,14,15]。研究显示，SCN2A、NHE6/SLC9A6、DRPLA、SRPX2、OPA3、KCNQ2、KCNA2、GRIN2A、CNKSR2、SLC6A1和KCNB1基因变异为CSWS常见原因[16]。FRRS1L基因是CSWS的新成员，患儿在前期EEG上可观察到背景活动偏慢、多灶性放电、慢棘慢波发放、高峰节律紊乱等现象，随病程延长到年长儿(中位年龄9岁)可演变为ESES[8]。本例患儿在1岁8月龄就出现了ESES现象，与Hadi等[7]报道年龄相仿，提示病情进展较快、预后较差。
文献复习FRRS1L基因突变致DEE共31例患儿，6种不同突变位点，均为纯合突变，波多黎各和沙特阿拉伯人多见。分析其原因：(1)样本量较少，突变模式的结果可能存在偏倚。(2)病例数较多的沙特阿拉伯报道了c.961C>T和c.380dup两种突变位点，患儿均来自近亲结婚家庭[3,5,8]；波多黎各队列中12个家庭虽不相关，但15例患儿突变位点相同，始祖变异效应在波多黎各这种岛屿人种较常见，研究估计0.76%的波多黎各人群携带这种致病性变异[6]。本例患儿FRRS1L基因呈复合杂合突变，与既往报道不同，结合患儿临床表型特点、基因致病等级及遗传模式，该变异可评定为致病性变异，但具体分子机制尚需要进一步的蛋白功能验证。
综上，FRRS1L基因突变致DEE患儿多存在严重发育迟缓、肌张力减退、早期伴有过度运动、难治性癫痫发作及随之出现的全面发育倒退，EEG早期表现多样，随病程延长可出现ESES现象，头颅影像学追踪可观察到脑萎缩。对于临床上具有以上特点的患儿，应尽早行WES以明确诊断，并有助于判断预后、临床管理及遗传咨询。
所有作者均声明不存在利益冲突
